补体C5a在百草枯诱导急性肺损伤中的作用和机制

王仁喜，黎 燕

（军事医学科学院基础医学研究所分子免疫学研究室，北京 100850）

补体C5a在百草枯诱导急性肺损伤中的作用和机制

王仁喜，黎 燕

（军事医学科学院基础医学研究所分子免疫学研究室，北京 100850）

黎 燕，研究员，博士生导师，军事医学科学院基础医学研究所分子免疫学研究室。主要从事疾病的免疫应答和免疫耐受调控靶点和机制研究，以及治疗性基因工程抗体的研制。1993年获国家政府津贴、1999年国家杰出青年基金、2003年解放军总后勤部科技银星。曾承担并参加国家“863”和国家“973”等项目。

百草枯急性中毒受损最严重的是肺组织，而急性肺损伤是百草枯中毒致死的主要原因。补体活化产物C5a通过诱导炎症细胞如中性粒细胞和巨噬细胞等在肺部聚集、活化，进而产生过量的氧自由基和细胞因子等介导百草枯中毒后所导致的急性肺损伤。本文对补体C5a在百草枯诱导急性肺损伤中的作用和机制予以详细的综述。

补体；C5a；百草枯；急性肺损伤

百草枯，化学名称是1-1-二甲基-4-4-联吡啶阳离子盐，是一种快速灭生性除草剂，是人类急性中毒死亡率最高的除草剂。口服中毒死亡率可达90%，且无特效解毒药。国内己有多例急性中毒病例报告，经口误服20%水剂30 mL以上者均死亡。百草枯中毒早期为急性肺损伤或急性呼吸窘迫综合征，死亡率为50%～70%；中毒后期出现肺纤维化、呼吸衰竭和多器官衰竭。百草枯中毒目前尚无特效解毒药，中毒后临床救治多以对症和支持治疗为主，如洗胃、导泻、血液灌流、抗自由基药物和免疫抑制剂等［1］，因无特异性治疗药物使得中毒死亡率居高不下［2］。对百草枯损伤机制的研究发现，百草枯中毒后所诱导产生的自由基对机体组织有巨大损伤效应，维生素C、维生素E、超氧化物歧化酶、谷胱甘肽和乙酰半胱氨酸等抗自由基药物可减轻自由基对机体组织的损伤；百草枯中毒可激活粒细胞和巨噬细胞合成并释放大量炎症细胞因子如肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和白细胞介素6（interleukin-6，IL-6）等，参与并加重机体组织损伤。目前，临床尝试使用重组人Ⅱ型TNF-α受体-Fc融合蛋白（combination fusion protein of humanⅡtype TNF-α and Fc fragment of anti⁃body，TNF-TNF-αR-Fc）（国产商品名：益赛普）救治百草枯中毒患者，通过TNFαR-Fc与血浆TNF-α特异性结合，降低TNF-α介导的组织损伤［2-3］。机体组织的损伤程度与炎症因子的过量表达释放有密切的相关性，提示在诱发炎症因子的上游可能存在着更关键的靶点。近期的研究结果证实，百草枯中毒使得体内补体系统迅速活化，作为过敏毒素的补体C5a活化产物可诱导中性粒细胞和单核细胞产生各种炎症细胞因子TNF-α，IL-6和IL-1等，阻断C5a的过度活化可减少炎症因子的产生［4］。因此，探讨补体C5a在百草枯诱导急性肺损伤中的作用机制有可能为研制此类毒物中毒的救治药物提供有意义的靶点和依据。

1 百草枯诱导急性肺损伤和肺纤维化

百草枯中毒可引起多系统损伤，其中尤以肺损伤最为严重。中毒后百草枯首先选择性聚集在肺内，其肺组织中的百草枯浓度高于血浆10～90倍。肺泡Ⅱ型细胞是摄取内源性聚胺（腐胺、亚精胺和精胺）的转运系统，由于百草枯的结构与聚胺有着特殊的相似性，中毒后与聚氨竞争性被肺泡Ⅱ型细胞所摄取，进一步导致大量氧自由基的产生，最终肺组织发生不可逆性损伤。百草枯中毒可引起肺充血、出血、水肿、透明膜形成和变性、增生和纤维化等病理改变。在1周内死亡者，主要为肺纹理增多，肺间质炎性变，可见点、片状阴影，肺部透亮度减低或呈毛玻璃状，肺充血，水肿，肺重量增加。生存期超过1周者，肺泡渗出物（含脱落的肺泡上皮碎屑、巨噬细胞、红细胞及透明膜）增多，单核细胞浸润，出现肺实变或大片实变，同时出现部分肺纤维化。后期（2周后）发生出血和间质成纤维细胞增生，肺泡间质增厚，结果导致广泛的纤维化和肺不张。急性肺损伤或急性呼吸窘迫综合征是百草枯中毒致死的主要原因［5］。

2 百草枯诱导补体活化

补体作为机体天然免疫中的重要成分，在机体自我保护中发挥第一道防线的作用，因此成为炎症反应的最主要调节开关。补体过度激活可引起病理性损伤。补体在百草枯中毒所导致急性肺损伤的早期即被激活，并在百草枯所致的急性肺损伤或急性呼吸窘迫综合征中发挥着重要的促进作用。百草枯中毒后，C1q在肺间质、细支气管上皮基底膜及肺血管内皮特异性着色逐渐增强。Mooly等［6］研究表明，脂多糖诱发急性肺损伤时，C1q在发病4 h升高，到48 h开始下降。C1是补体系统经典激活途径的起始成分，C1q为具有识别作用的亚单位，在肺组织高表达，说明百草枯中毒导致急性肺损伤可能有补体经典途径激活；补体活化通过经典、旁路替代和凝集素3条主要途径，都以C3活化作为枢纽。百草枯处理的大鼠模型，应用蛋白质组学技术筛选百草枯中毒的生物学诊断与治疗标志物，发现C3被显著上调［7］。急性肺损伤发病早期，首先是补体系统被激活。百草枯处理的小鼠模型，百草枯处理24 h后，能有效地诱导急性肺损伤，肺部补体蛋白C1q和C3和补体受体C3aR和C5aR的表达显著升高［4］。百草枯1.596和3.192 mg·L-1处理的斑马鱼模型，诱导后7 d能诱导C3活化，及肝、肾和脾组织损伤［8］。百草枯20 mg·kg-1染毒小鼠，发现染毒后4 h血清C3c水平与正常相近；到12 h升高明显，24 h达高峰，一直持续到48 h， C3c增多表明有补体的活化［9］。此结果与相关研究一致，发现在多发性创伤和脓毒血症患者，发生急性肺损伤早期表现为C3下降，C3被裂解并消耗，故裂解产物升高［10-11］。与野生型小鼠相比，C3缺失的小鼠生存时间较长，肺部炎症细胞浸润减少，病理变化较轻。应用C3抑制剂也能有效地延长生存时间，降低肺部炎症细胞浸润，减轻肺组织病理变化［4］。小鼠在没有补体参与下染毒，肺组织中性粒细胞浸润减少，肺血管通透性减轻，损伤减轻，存活时间延长，表明补体在百草枯中毒导致急性肺损伤中可能具有促进作用，抑制补体活性可以减轻肺组织损伤。

3 补体成分C5a介导百草枯导致急性肺损伤的机制

补体激活产物C5a具有广泛的生物活性，在急性肺损伤的发病中起着非常重要的作用。

3.1 C5a介导肺部炎症细胞浸润

炎症细胞浸润在百草枯诱导急性肺损伤中扮演着重要的角色。过敏毒素C5a作为炎症反应的重要趋化因子，是引起中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和单核巨噬细胞在肺内聚集的关键分子［12］。肺部单核细胞浸润通过释放多种炎症因子参与组织损伤。肺部细胞如巨噬细胞、上皮细胞、内皮细胞、平滑肌细胞及中性粒细胞等也能产生C5a［13］。研究显示，在急性肺损伤患者中过敏毒素C5a能有效地诱导中性粒细胞趋化、聚集和活化，并介导肺上皮细胞损伤［14-17］。相反，急性肺损伤恢复的患者依赖C5a诱导的中性粒细胞趋化、聚集和活化活性显著降低［18］。除了过敏毒素C5a外，另一种重要的趋化因子——IL-8也能被肺部细胞如巨噬细胞、上皮细胞、内皮细胞、平滑肌细胞及中性粒细胞等分泌。研究显示，IL-8的水平与中性粒细胞和肺损伤程度呈正相关［19］。关键的是，C5a能有效地放大脂多糖等所刺激的IL-8的表达。这些研究显示，过敏毒素C5a作为炎症反应的重要趋化因子，通过介导中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和单核巨噬细胞等炎症细胞在肺内聚集和活化，参与急性肺损伤的发生发展。

3.2 C5a介导肺部氧自由基释放

研究表明，百草枯能有效诱导氧自由基包括过氧化氢（H2O2）的产生［20-21］。多数学者认为，在细胞内活化为氧自由基是百草枯中毒的物质基础，所形成的过量超氧化阴离子自由基（O·_）及H2O2等可引起肺及其他许多组织器官细胞膜脂质过氧化，从而造成多系统组织器官的损伤。过敏毒素C5a不仅能有效地趋化中性粒细胞和单核细胞在肺部聚集，也能有效地活化这些细胞产生氧（呼吸）爆发，而释放大量的氧自由基如和。研究显示，中性粒细胞表达很高的C5aR，在C5a的趋化作用下，多形核中性粒细胞在肺血管内聚集，释放氧自由基和蛋白溶解酶，导致肺毛细血管内皮细胞、肺间质及肺泡上皮细胞损伤，从而引起通透性肺水肿［23］。另外，中性粒细胞产生的氧自由基、蛋白水解酶、弹性蛋白酶、丝氨酸蛋白酶以及某些细胞因子（如IL-6）等可使C5转化为C5a，引起组织损伤。非髓系细胞如细支气管、肺上皮细胞、血管内皮细胞和平滑肌细胞均表达C5aR，并与C5a发生反应［24］。C5a也能有效地活化丝裂原蛋白激酶如P42/P44，而这些蛋白激酶对NADPH氧化酶体的组装及其后氧自由基如O·-和H2O2的产生至关重要［22］。

研究显示，肺部所浸润的炎症细胞产生氧自由基的多少能决定肺损伤的程度［25］。在肺纤维化过程中，能产生更多的氧自由基。相反，当使用抗氧化处理，能有效地减少肺损伤［26］。这些研究显示，C5a和C5aR相互作用在氧自由基产生中起着重要的作用［27］。使用C5aR拮抗剂来阻断C5a/ C5aR信号通路能有效地抑制大肠杆菌所诱导中性粒细胞产生的氧（呼吸）爆发。相似地，使用抗C5a抗体能有阻断奈瑟球菌所诱导的全血产生的氧呼吸爆发。这些研究提示，C5a通过介导肺部氧自由基的释放等参与急性肺损伤的发生发展。

3.3 C5a介导肺部细胞因子风暴

致病因子所致的细胞因子在体内大量产生的事件被称为细胞因子风暴［28］。近年研究发现，百草枯中毒可引起细胞因子风暴。C5a可有效地诱导固有免疫细胞如肥大细胞、中性粒细胞、单核/巨噬细胞释放大量的前炎症细胞因子如IL-12，TNF-α和巨噬细胞炎性蛋白1α［29］。除了固有免疫细胞外，C5a也可有效地诱导获得性免疫细胞如T和B细胞释放TNF-α，IL-1β，IL-6和IL-8等前炎症细胞因子［30-31］。许多细胞因子参与急性肺损伤的发生发展过程，细胞因子通过介导炎症反应促进氧自由基的损伤，或影响凝血和纤溶系统，或引发肺纤维化。TNF-α就是主要的细胞因子之一。重组人Ⅱ型TNF-αR-Fc可阻止肺成纤维细胞增殖及过度分泌胶原，在理论上可干预肺纤维化的形成和发展。在临床实践中给予重组人Ⅱ型TNF-αR-Fc配合甲泼尼龙和环磷酰胺治疗急性百草枯中毒，可明显降低肺纤维化发生［3］。另外，肺纤维化发生过程中的关键性细胞因子转化生长因子β1拮抗剂的治疗作用已经引起了人们的高度重视［32］。这些研究显示，C5a介导肺部细胞因子风暴的产生等参与急性肺损伤和肺纤维化的发生发展。

3.4 补体C5a诱导肺部微血管内皮细胞黏附分子脱落

C5a通过对微血管内皮细胞上黏附分子的上调作用，启动炎症反应及中性粒细胞在肺间质的募集和浸润，增加血管漏出，引起急性肺损伤。百草枯诱导成年新西兰大白兔肺损伤模型中，急性中毒致肺损伤后兔肺组织内血小板内皮细胞黏附分子1表达明显下降，呈剂量依赖性，其与肺损伤程度和肺纤维化程度密切相关［33］。而百草枯中毒致纤维化患者血清中可溶性细胞间黏附因子明显升高，其升高与百草枯中毒致肺纤维化有关［34］。这些研究显示，补体C5a诱导肺部微血管内皮细胞黏附分子脱落而造成血清或肺部中可溶性黏附分子上调。黏附分子能有效地诱导肺部巨噬细胞等释放前炎症细胞因子如TNF-α，进一步促进炎症反应［35］。而阻断可溶性黏附分子CDllb，CD18和P-选择素等可有效地减少肺部中性粒细胞数目，进而减轻急性肺损伤［36］。相似地，抗C5a抗体能通过有效地抑制黏附分子表达，进而限制中性粒细胞浸润而减轻急性肺损伤［22］。这些研究显示，补体C5a诱导肺部微血管内皮细胞黏附分子脱落也是百草枯诱导急性肺损伤的一个重要机制。

3.5 其他

补体C5a介导百草枯诱导急性肺损伤的其他机制包括C5a介导肺部血管内凝血、诱导组胺释放及介导获得性免疫应答等。C5a对血管内皮的作用包括产生炎症因子（如IL-8家族和趋化因子等）和损伤产物（如组织因子有显著的凝血酶原活性），可造成血管内凝血［37］。C5a也能有效地诱导组胺的产生，如在百草枯诱导大鼠急性肺损伤模型中，可诱导组胺显著性升高；相反，可有效抑制急性肺损伤的环加氧酶抑制剂布洛芬，有效地降低组胺水平［22］。进一步研究显示，使用组胺受体拮抗剂可有效地降低急性肺损伤，表明C5a诱导的组胺是百草枯诱导急性肺损伤一个主要炎症介质［38］。C5a也能有效地介导获得性免疫应答反应［22］。研究显示，百草枯可抑制丝裂原体外诱导的T和B细胞增殖，也能减少分泌IgM的浆细胞数量，然而却显著上调IL-17家族的细胞因子如IL-17B，C，E和F，以及促进Th17分化的细胞因子IL-9和IL-21［39］。上述研究显示，C5a诱导了免疫偏离，即导致炎症细胞Th17过度产生也是介导百草枯导致急性肺损伤的机制之一。

4 靶向C5a治疗百草枯所致急性肺损伤

补体C5a可通过多种机制介导百草枯中毒所致急性肺损伤，提示了C5a可能作为治疗百草枯所致急性肺损伤的潜在靶点。研究显示，在百草枯诱导的小鼠急性肺损伤模型上，应用C5a受体拮抗剂能有效地减轻肺组织中性粒细胞浸润、细胞因子产生和肺血管通透性，进而减轻肺部病理，相应地延长生存时间［7］。抗人C5a中和性抗体治疗H7N9高致病病毒诱导的猴急性肺损伤的研究结果证实，有效阻断C5a的效应如中性粒细胞趋化、细胞因子释放，可明显减轻急性肺损伤［40］。近期抗人C5a中和性抗体治疗百草枯诱导的猴急性肺损伤的实验结果表明，抗人C5a中和性抗体能有效地减轻百草枯诱导的急性肺损伤猴模型肺部的中性粒细胞和单核细胞浸润，极大地抑制炎症细胞因子的产生，相应地有效降低了肺组织病理损伤。上述研究预示，靶向过敏毒素C5a治疗可能为百草枯所致急性肺损伤性死亡的救治提供一条新途径。

5 结语

百草枯急性中毒后可迅速活化补体，其中补体活化产物C5a是最强的炎症介质，C5a可通过诱导炎症细胞如中性粒细胞在肺部聚集与活化、肺部血管内凝血、炎症细胞产生过量的氧自由基、组胺释放及炎症细胞产生过量的细胞因子等机制介导百草枯中毒后所导致的急性肺损伤。而使用C5a受体的拮抗剂或抗C5a的中和性抗体能有效地阻断C5a在百草枯中毒后的一系列效应，从而有效地降低百草枯所导致的急性肺损伤。上述研究提示，靶向C5a可能是治疗百草枯所致急性肺损伤的一个有效靶点。

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Mechanisms and role of complement C5a in paraquat-induced acute lung injury

WANG Ren-xi,LI Yan
（Laboratory of Molecular Immunology,Institute of Basic Medical Sciences,Academy of Military Medical Sciences,Beijing 100850,China）

The lung is a major damage tissue in paraquat（PQ）-caused acute poisoned patients. Most deaths from acute PQ poisoning can be attributed to acute lung injury（ALI）.Complement activa⁃tion product C5a causes inflammatory cells，such as neutrophils and macrophages，to accumulate into the lung and get activated.These activated inflammatory factors generate a large number of oxidants and inflammatory sequelae named"cytokine storm"to mediate ALI induced by PQ poison.The review focused on the role and mechanisms of complement C5a in PQ-induced ALI.

complement;C5a;paraquat;acute lung injury

LI Yan，Tel：（010）66931326，E-mail：13681311661@163.com

R99，R996

A

1000-3002-（2016）12-1379-06

10.3867/j.issn.1000-3002.2016.12.016

Foundation item：The project supported by National Science and Technology Major Project of China（2014ZX09J14105-04B）

2016-11-23接受日期：2016-12-22）

国家科技重大专项（2014ZX09J14105-04B）

黎 燕，E-mail：13681311661@163.com,Tel：（010）66931326

（本文编辑：齐春会）