职业性化学中毒预防控制的毒理学研究进展

孙新

（中国疾病预防控制中心职业卫生与中毒控制所，化学污染与健康安全重点实验室，北京 100050）

职业性化学中毒预防控制的毒理学研究进展

孙新

（中国疾病预防控制中心职业卫生与中毒控制所，化学污染与健康安全重点实验室，北京 100050）

孙 新，中国疾病预防控制中心职业卫生与中毒控制所副所长，研究员，WHO职业卫生中国合作中心主任。主要从事化学致癌研究。主持国家“十二五”科技支撑计划项目、863“十一五”重点项目、国家自然科学基金面上项目和NIH R01项目。现任中国医学科学院基础医学研究所/北京协和医院基础学院客座教授、科技部第二届和第三届中国人类遗传资源管理专家组专家、中国毒理学会灾害与应急毒理学专业委员会副主任委员、中华预防医学会肿瘤预防控制专业委员会常委等。J Environ Sci Health，Part C-Environ Carcinoge Ecotoxicol Rev编委。在Int J Cancer，Chemosphere，Chem Res Toxicol，Environ Pollution，Biomarkers和Mutat Res等发表论文近50篇。

目前已有大量的化学品上市销售，而且每年还以相当的数量增加。化学品的生产和使用极大地丰富了人类的物质生活，但一些化学品对环境和人群健康造成了严重危害。传统的化学品毒性测试方法以整体动物实验为主要手段，已经无法满足目前的需求。基于化学品传统的毒性测试方法的局限性，化学品毒理学研究的模式正在发生深刻的转变，一个里程碑式的进展是美国国家科学研究委员会（NRC）发布的2个重要研究报告，即“21世纪毒性测试：愿景与策略（2007）”和“科学的决策：风险评估进展（2009）”。NRC的报告提出21世纪毒理学研究在危害因素甄别、毒性测试和风险评估的新的体系框架。未来化学品毒理学研究以识别化学品毒性通路的生物学干扰为核心，通过一系列全面的体外测试识别化学品在机体细胞、分子等不同生物学水平的致病机制，预测其毒性。本文重点讨论化学品毒理学研究面临的挑战和机遇。

化学品；职业中毒；毒性测试；风险评估

目前，世界上约有10万种左右的化学品上市销售，每年估计还有近1000种新的化学品问世。化学品的生产和使用极大地丰富了人类的物质生活。另一方面，一些化学品对环境和人群健康造成严重损害，如肿瘤、发育畸形、遗传性疾病等与化学品暴露密切相关。

人类最早认识化学品的危害是在生产活动中。1775年，英国医师Pott发现扫烟囱工人罹患阴囊癌，这是国际上最早的职业病报告之一。1700年，意大利医学家博纳第-拉马兹尼出版《论手工业者的疾病》一书，记述了52种职业病，包括矿工、陶工、制玻璃工、油漆工和石工等不同职业工人的职业病和金属中毒，详细地论述了职业性有害因素与疾病的关系。1915年，美国哈佛大学教授爱丽丝-汉密尔顿在其《美国的工业中毒》一书中，系统地介绍了各种职业性化学中毒，如汞中毒、铅中毒、磷中毒、古柯碱中毒、一氧化碳中毒和氧化硅中毒等。

我国的古代医学文献中对在生产活动中接触的毒物及对其毒性的认识也进行了系统的总结。隋代巢元方所著《诸病源候论》（三十六卷）中《杂毒病诸侯》（凡十四论）中记载“凡古井、冢及深坑井中，多有毒气，不可辄入，五月、六月间最盛，以其郁气盛故也，先下鸡、鸭毛试之，若毛旋转不下，既是有毒，便不可入。亦可内生六畜等置中，若有毒其物即死”。这是我国古代医学文献中对一氧化碳中毒病因、症候及预防措施最早最完整的记载。宋代孔仲平所著《孔氏谈苑》（四卷）中记载“后苑银作镀金，为水银所熏，头首俱颤”；“贾谷山采石人，石末伤肺，肺焦多死”。分别记述了职业性汞中毒和尘肺的症候。我国明代著名药学家李时珍所著《本早纲目》（1593年）中记载“铅生山穴石间，人携油灯入至数里，随矿脉上下曲折砍取之。若连月不出，则皮肤萎黄，腹胀不能食，多致疾而死”。详细记述了采矿活动和职业性铅中毒。

随着科学技术的进步，人们对化学品的毒性及对人群健康损害的认识更加深入。特别是随着生物科学技术和计算机技术的突破，推动了以化学品危害识别、毒性测试和风险评估为核心的工业毒理学的发展，促进了化学品生物接触限值等卫生标准的制修订，极大地提高了化学品管理的决策水平。

1 职业性化学中毒预防控制毒理学研究面临的挑战

传统的化学品毒性测试方法主要通过整体动物实验“黑箱”式的观察与研究，评价和预测化学品暴露对人体健康的损害及其与疾病的关系，评估其毒性［1-4］。传统的化学品毒性测试方法已经无法满足当前所面临的巨大挑战。目前，已上市的化学品有8万～10万种，每年还以800～1000种的速度增加。这些数目巨大的、新的和现有的化学品尚没有进行充分的毒性评估。造成目前困境的一个主要原因是传统的毒性测试方法成本昂贵、耗时。此外，传统的化学品毒性测试方法以动物实验观察为主要手段，动物实验给出的有关化学品毒性机制的信息十分有限，无法解释大部分化学品如何作用于机体，对人群健康造成损害。另外，通常人群在自然环境中，包括职业环境中暴露化学品的剂量远远低于动物实验中整体动物暴露的剂量，因此，动物实验的数据难以回答化学品暴露与人的疾病之间的相关性，不能用于化学品人群暴露的毒性预测。

2 化学品毒理学研究的“新模式”

基于上述传统的化学品毒性测试方法的局限性，化学品毒理学研究的模式正在发生深刻地转变，一个里程碑式的进展是美国国家科学研究委员会（National Research Council，NRC）分别在2007年和2009年发布的2个重要研究报告：“21世纪毒性测试：愿景与策略，2007（Toxicity Testing：a Vision and a Strategy，National Research Council，2007）”和“科学和决策：风险评估进展，2009（Science and Decisions：Advancing Risk Assessment，2009）”［5-6］。NRC在2个报告中提出了21世纪毒理学研究在危害因素甄别、毒性测试和风险评估的新的体系框架，称之为毒理学研究的“新模式”（new paradigm）。NRC提出的21世纪毒理学研究新模式的核心是化学品毒性测试以毒性通路（toxicity pathway）紊乱为观察指标，研究外源化学品干扰的关键分子结构和调节通路（图1）［7-12］。按照毒性测试新模式，只有数目有限的毒性通路如干扰钙调节、促进细胞凋亡和细胞周期紊乱等需要进一步研究。通过识别毒性通路以及基于毒性通路的化学品毒性作用模式，预测化学品毒性。NRC提出的化学品毒性测试新模式与传统的化学品毒性测试模式完全不同。传统的化学品毒性测试基于动物实验“黑箱”观察识别“问题”化学品。采用传统的化学品毒性测试模式，只有很少的化学品如高价的化学品或高暴露的化学品可获得可靠的毒性测试结果。NRC提出的化学品毒性测试新模式从化学品的理化特性入手，通过多种体外模型认识其生物学特性。结合生物信息学技术，将化学品理化性质和生物学特性等信息转化用于化学品危害预测［13-20］。通过毒性数据了解为什么这些化学品具有毒性？毒效应是否与人群的健康相关？与传统的化学品毒性测试模式相比，采用NRC提出的化学品毒性测试新模式，只有很少量的化学品如化学品危害预测和生物动力学预测不明确或高暴露的化学品需要进行动物实验（图2）。NRC提出的化学品毒性测试新模式省时、省力而且准确性高，可用于数量庞大的、新的和现有的化学品和化学品混合物的毒性测试和风险评估。

图1 传统的化学品毒性测试模式（A，从上向下）与美国国家科学研究委员会（NRC）化学品毒性测试新模式（B，从下向上）比较.

最近，美国国立卫生研究院（NIH）的美国国家毒理学项目（National Toxicology Program，NTP）和化学品基因组学中心（Chemical Genomics Center， NCGC）以及美国国家环保署的计算毒理学中心（Computation Toxicology Center，NCCT）组成联盟，共同研究、测试和检验NRC提出的化学品毒性测试新模式（图3）。目前，已经有许多研究计划正向NRC提出的新模式和愿景迈进，如美国国家环保署的“毒性预报”（TOXCast）计划正在研发高通量和以细胞、分子为基础的测试方法，对大量化学品进行筛选。

我国正处于经济高速发展的重要阶段，大量的化学品、药品、化妆品和转基因食品需要进行全面的毒性测试和风险评估，迫切需要建立新型、高通量、灵敏的化学品毒性测试和风险评估的方法和技术体系，这是保障人群健康的重要基础和公共卫生决策的重要依据。

图2 NRC化学品毒性测试新模式.NRC化学品毒性测试新模式以毒性通路为核心，结合通过多种体外模型认识其生物学特性.结合生物信息学技术，转化化学品理化性质和生物学特性等信息用于化学品危害预测.

图3 NRC化学品毒性测试新模式的可行性研究.NRC化学品毒性测试新模式与传统的化学品毒性测试模式相比预示根本性变化.美国国立卫生研究院国家毒理学项目和化学品基因组学中心与美国国家环保署国家计算毒理学研究中心组成联盟研究和测试NRC化学品毒性测试新模式的可行性.

3 NRC化学品毒性测试新模式对职业性化学中毒预防控制的影响

传统的化学品毒性测试方法主要依赖整体动物实验，即通过观察与疾病相关的临床体征或病理变化评估化学品的毒性。由于动物实验成本昂贵、费时，无法应用评价大量的现有或新产生的化学品的毒性，无法评价不同生命阶段的毒性效应，无法评估多种不同的健康结局。NRC化学品毒性测试新模式，以识别化学品毒性通路的生物学干扰为核心，通过一系列全面的体外测试识别与人体生物学的细胞及分子体系有关的生物学干扰。这种新模式与传统模式相比，成本低，效率更高。虽然体外测试数据无法提供动物实验数据提供的整体动物综合信息，但随着一些高通量测试方法的不断发展，如毒理基因组学，包括暴露组学、代谢组学、转录组学、蛋白组学和表观遗传组学等组学技术的发展，能够可靠地识别化学品暴露对关键毒性通路干扰的生物学信息，为有效地、全面地评估化学品的毒性和毒作用模式提供可靠的信息。

NRC的化学品毒性测试新模式，对职业性化学中毒的预防控制研究的影响主要包括以下几个方面：①快速、大量地测试现有的、新的化学品的毒性，基于毒性测试和风险评估，开展不同行业有毒化学品接触水平调查、危险辨识、暴露评估、工程控制措施研究。制定、发布有毒化学品的卫生标准和指南。研发个体防护装备，强化职业性化学中毒的预防控制能力。②NRC化学品毒性测试新模式，能够提供较丰富的化学品毒效应与毒性通路干扰之间的量化关系，提供化学品毒效应作用模式，筛选反映毒性通路干扰和毒效应作用模式的生物标志物，通过“Bed to Bed”的模式，转化到职业性化学中毒临床研究。通过NRC化学品毒性测试和风险评估新模式的应用，形成较为科学和完善职业性化学中毒的预防控制以及临床救治研究的技术体系，提高职业性化学中毒预防控制和临床救治工作的管理决策水平。

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Advances toxicological research on occupational health and poison control

SUN Xin
（National Institute of Occupational Health and Poison Control,Key Laboratory of Chemical Safety and Health,Chinese Center for Disease Control and Prevention,Beijing 100050,China）

The number of chemicals that are synthesized each year has been steadily increasing. Chemicals are of immense benefits to mankind，many of which，however，have a significant negative impact on the environment as well as human health primarily due to their inherent chemistry and toxici⁃ty.Human exposure to numerous toxic chemicals takes place not only in the environment and but also in the workplace.Therefore，new approaches to toxicology need to developed.A milestone in this regard is the versions of the US National Research Council″Toxicity Testing in the 21stCentury：a Vision and a Strategy″and″Science and Decisions：Advancing Risk Assessment″.The versions require a radical paradigm shift in the approach to safety assessment and in the traditional procedure where animal experiments used to be the dominating technology.The future of toxicology suggests a new conceptual framework within whichin vitroandin silicoapproaches based on human materials are used to under⁃stand disease pathways at multiple biological levels that are analogous to adverse outcome pathways in toxicology.This paper focuses on the many challenges and issues that need to be solved in this area.

chemicals;occupational poisoning;toxicity testing;risk assessment

SUN Xin，E-mail：sunxin@chinacdc.cn

R99,R135.1

A

1000-3002-（2016）12-1419-05

10.3867/j.issn.1000-3002.2016.12.020

Foundation item：The project supported by Special Research Funding from Ministry of Health of China(201402021)

2016-12-05接受日期：2016-12-19）

（本文编辑：齐春会）

卫生行业科研专项课题资助（201402021）

孙 新，E-mail:sunxin@chinacdc.cn