化学威胁的医学对抗：抗毒药物研究现状和进展

周文霞，刘 港，张永祥

（军事医学科学院毒物药物研究所，抗毒药物与毒理学国家重点实验室，北京 100850）

化学威胁的医学对抗：抗毒药物研究现状和进展

周文霞，刘 港，张永祥

（军事医学科学院毒物药物研究所，抗毒药物与毒理学国家重点实验室，北京 100850）

周文霞，博士，研究员，博士生导师，军事医学科学院毒物药物研究所中药和神经免疫药理研究室主任，兼任中国药理学会常务理事兼副秘书长、网络药理学专业委员会主任委员、中药与天然药物药理专业委员会副主任委员兼秘书长等。近年主要开展六味地黄汤等中药复方抗衰老和益智作用物质基础和作用机制研究、基于网络药理学的神经退行性疾病防治药物靶标发现和新药研发以及抗毒药物药理等工作，承担国家自然科学基金、国家重大新药创制科技重大专项和国家科技支撑计划等国家和军队重点或重大课题。发表学术论文150余篇，申请专利11项，获新药临床批件2项；获军队和省部级科技进步二等奖3项；2014年被中国科协评为全国优秀科技工作者。

化学战和化学恐怖是当今人类生存、国家安全所面临的重大威胁之一。以特异性抗毒药物为核心的有效医学对抗措施是应对各种化学威胁的关键。近10余年来，世界范围内地区冲突和恐怖活动中化学攻击事件的不断发生，再加上有意或无意的化学事故带来的现实或潜在化学威胁，使得各国重新加强了对抗毒药物及其相关研究的重视和投入，取得了明显进展。本文首先以美国“化学威胁对抗措施（Counter⁃ACT）”研究计划为例，介绍近年化学威胁医学对抗措施研究的主要动向，进而以几种代表性化学毒剂（毒物）损伤防治药物研究为例，介绍近来抗毒药物研究的现状和主要进展。

化学威胁；抗毒药物；神经性毒剂；芥子气；氰化物

自100多年前德军在第一次世界大战的伊普尔战场首次对英法联军实施大规模化学袭击、揭开人类化学战的序幕以来，化学战剂就成为了人类难以摆脱的噩梦。从两次世界大战到两伊战争，再到最近的叙利亚内战，化学武器的使用一直没有停歇。而化学武器向国家和非国家恐怖组织的扩散以及有毒化学品在工农业领域的应用，又加大了恐怖分子制造化学恐怖袭击的可能［1］。近十余年来，世界各国纷纷加强了反化学恐怖的投入，以抗毒药物为核心的反化学威胁医学对抗措施研究是其中重点研究领域，近年取得了明显进展。本文首先以美国正在实施的“美国国立卫生研究院化学威胁对抗措施（National Institutes of Health Countermeasures Against Chemical Threats，NIH CounterACT）”研究计划为例，介绍近年抗毒药物研究的主要动向；进而综述几种代表性毒剂或毒物相关抗毒药的研究现状和进展。

1 化学威胁相关抗毒药物研究的动向

美国被公认为具有世界上最为先进的新药研发和注册体系，在抗毒药物研发领域同样也不例外，下面以NTH CounterACT［2-3］为例，介绍近年来抗毒药物研究领域的主要动向。

1.1 NIH CounterACT计划概况

以往涉及化学威胁的抗毒药物研究在多数国家都主要由军队主导进行，如美陆军化学防护医学研究所（US Army Medical Research Institute of Chemical Defense，USAMRICD）以及美陆军医学研究与卫生物资部（United States Army Medical Research and Materiel Command，USAMRMC）承担了美国绝大多数抗化学战剂损伤药物的研制，目前美军使用的全套抗神经性毒剂产品均由他们研制。“911”事件以来，由于认识到了平民遭受化学恐怖袭击的可能性非常巨大，美国制定并启动了由NIH主导的“医学对抗措施国家战略计划和研究议题”（National Strategic Plan and Research Agendafor Medical Countermeasures）计划，也叫做NIH CounterACT计划，于2017年开始启动实施［2，4］。该计划由NIH国立神经疾病与卒中研究所（Nation⁃alInstitutes ofNeurologicalDisorders and Stroke，NINDS）牵头，由NIH国立变态反应与感染性疾病研究所（National Institute of Allergy and In⁃fections Diseases，NIAID）协调其他几个NIH研究所和中心参与。该计划有2个重要目标：一是通过资助基础研究深入了解毒剂中毒的毒理学机制，以发现和确证相应的新治疗靶点和治疗方法。在这一点上，该计划起到了为更大的联邦研究事业提供科学和技术服务基地的作用。二是通过资助高级转化研究，以促进有前景的先导化合物转移到生物医学高级研究和计划局（Biomedical Advanced Research and Development Authority，BARDA）进行更高级的研究，以达到最终在美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）获批的目的［5］。

1.2 化学威胁相关抗毒研究的主要动向

化学威胁被定义为可被有意用于恐怖袭击或因事故、自然灾害或人为破坏等可从运输或储存设施中释放出来造成大规模伤害的高毒化学品的威胁。目前认为，战场上最重要的化学品威胁仍主要来自传统化学战剂，神经性毒剂、芥子气和全身中毒性毒剂仍是进行抗毒药研究的主要目标战剂。平民面临的化学威胁则更为复杂，除传统化学战剂外，还有数以千计的其他高毒工业化学品及农用化学品可因运输中的事故、自然灾害或人为破坏等原因引起的设施毁坏而迅速大量释放，造成平民的重大伤亡。此外，自然界大量高毒性的海洋毒素、植物等都有可能被恐怖分子用来进行一定规模的化学袭击。平民所面临的主要化学威胁毒剂（毒物）谱［5-6］：①传统化学战剂，如沙林、VX和梭曼等神经性毒剂，芥子气等糜烂性战剂等；②有毒工业化学品，如氢氰酸和氯气等；③有毒农用化学品，如对氧磷和涕灭威等杀虫剂，以及氟乙酸钠等杀鼠剂；④其他化学威胁，如海洋毒素和甲基汞等。

NIH CounterACT计划聚焦于应对化学威胁事件时提高应急处置相关医学对抗措施的基础和转化研究，既包含开展新的抗毒药物研究的内容，还强调针对平民面临的化学威胁毒剂（毒物）谱的特点，对军方以往研究的抗毒药品进行拓展研究，以适应不同人群（老人、儿童和孕妇等）对应化学威胁所需。

按NIH CounterACT计划资助的范围（图1），化学威胁有关的抗毒药物研发的动向可分为以下几个方面［2-4，6-9］：①以确定药物靶标为目的的基础毒理学和机制研究。②如靶标已知，则资助创立和发展筛选方法和体系的研究，要求该体系可有效地进行药理学、生物活性评价，尤其重视体外筛选获得的活性候选物的体内有效性研究。因此，模拟人体生物学效应的动物模型的创立和发展是一个重要研究方向，其主要目标是开发出基于已有最佳人体数据的致死性或致病性的动物模型。③资助利用所建立动物模型，开展对候选物有效性进行初步概念或原理验证（proof-of-concept或proof-of-principle）的工作，也支持对候选药有效性进行更深入评价的工作，以及包括为申请新药注册或授权所需的安全性、药代/药效动力学等临床前研究工作。④除资助新化合物发现中的有效性和安全性研究，该计划也资助为达到更加适用于大规模伤亡事件时用药特点而改变FDA已批准药物给药途径的抗毒药研究。⑤除特效抗毒药的研究，该计划也支持了一些针对多种化学威胁毒剂（毒物）共同毒性效应或病理损害的对抗措施研究，从而有望实现通过基于共同机制和（或）共同损害特征的策略部分解决因毒剂/毒物种类繁多，无法一一获得特效抗毒药物进行救治的问题。⑥该计划特别资助了有关特殊人群，如老人、儿童、孕妇及正在进行其他医学治疗的人，中毒后抗毒药物使用特殊性的研究。⑦其他包括与特殊人群有关的动物模型、急性中毒后的长期或迟发效应问题也是该计划中的重要研究方向。

图1 从药物科学研究的角度汇总的美国国立卫生研究院化学威胁对抗措施（NIH CounterACT）计划资助的抗毒药物科学研究范围［3］

2 抗毒药物研究现状和进展

2.1 神经性毒剂中毒抗毒药物

由于毒性强，杀伤力大，有机磷（organophos⁃phorus，OP）化合物，包括OP神经性毒剂和OP杀虫剂，一直以来都是化学战和化学恐怖袭击中最常使用的毒剂，是人类健康和生命面临的重大化学威胁。2013年8月发生在叙利亚内战中的沙林袭击事件一次即造成5000多人中毒，1400多人死亡［10］。再加上全球每年高达300万例中毒、30万例死亡的现状［11］，使得抗OP中毒药物研究目前仍居抗毒药物研究的首位。

OP中毒的机制是其与乙酰胆碱酯酶（acetyl⁃cholinesterase，AChE）结合，使AChE水解乙酰胆碱的能力下降甚至丧失，导致ACh过度积蓄，进而过度激活胆碱受体，导致胆碱能神经系统功能亢进，产生一系列中毒症状，甚至死亡。因此，抗胆碱能治疗OP中毒抗毒治疗的核心，主要采用以阿托品为代表的抗胆碱药物以及以解磷定（pralidox⁃ime，2-PAM）等肟类为代表的胆碱酯酶重活化剂治疗［11］。表1所列为目前批准可用于救治OP中毒的药物。

阿托品和2-PAM均是上世纪50年代发现的特效抗OP中毒药物，50多年时间过去了，它们目前仍是临床治疗OP的标准药物。几十年来，虽然发展出了许多抗胆碱药和重活化剂，但被批准用于临床的非常有限，而且多数的抗毒效果并无突出之处。此外，最近的几项随机临床试验（randomized con⁃trolled trial，RCT）的结果却发现，2-PAM抗OP的临床疗效并不十分明确，有的研究并未发现2-PAM具有降低死亡率、缩短呼吸机使用时间及住院时间的确切临床价值。2-PAM临床疗效的不确定性［12］，使得2008年WHO未将其列入基本药物目录。因此，目前认为需开展规范的临床试验以进一步确定2-PAM在抗OP中的作用［11］。

除了特异性抗毒药物外，惊厥是OP中毒常常伴随的严重症状，持续存在的惊厥状态可导致缺氧，进而引起死亡或严重的神经病理损害，因此需采用抗惊厥药对症治疗。地西泮是目前临床最为常用的抗惊厥药，而咪达唑仑注射剂被发现具有更快、更有效的抗惊作用，未来有可能取代地西泮成为抗OP所致惊厥的常规用药［13］。

值得一提的是，针对化、生、放和核（Chemical，Biological，Radiological and Nuclear，CBRN）威胁不断加剧的严峻局势，美国在抗毒药审批和管理方面采用了许多新的机制，大大促进了抗毒药的研发和审批。继2002年FDA启用动物法则（the Animal Rule）［14］进行抗CBRN威胁的审批后，2010年美国国防部、健康和人类服务部及后者所属的

表1目前临床上可用的抗有机磷（OP）中毒药物FDA又启动了医学对策行动（Medicl Countermea⁃sure Initiative）［3-4］，进一步促进了CBRN医学对抗措施的研究和发展。

AChE：乙酰胆碱酯酶；GABA：γ-氨基丁酸

在神经性毒剂抗毒药研发领域，2003年2月根据大量从非人灵长类动物及豚鼠上获得的数据，在未开展人体临床试验的情况下，FDA直接批准了溴吡啶斯的明（pyridostigmine bromide）用于梭曼中毒预防的申请。该药是美国启动动物法则后批准的第一个抗CBRN类药物［14］。此外，溴吡啶斯的明还被批准可用于梭曼中毒后的急救阶段，因为动物实验结果表明，溴吡啶斯的明与阿托品及氯磷定联合应用时，可明显提高梭曼中毒动物的存活率。目前，阿托品、2-PAM和溴吡啶斯的明均在美国国家战略储备库有储存，紧急情况下可快速获得并使用。对于抗惊厥剂，目前美国国家战略储备库储备的仍然是地西泮，但据报道，其很快将被作用更快的咪达唑仑注射液所取代［13］。而据分析，其他一些诸如神经性毒剂清除剂、人丁酰胆碱酯酶（human butyrylcholinesterase，hBuChE）及人对氧磷酶1等生物清除剂大都已完成了概念确证，预计后续会陆续获得批准［15］。表2所列为美军研究开发的抗神经性毒剂中毒救治药物及相关制剂。

表2 美军研究开发的抗神经性毒剂中毒救治药物及相关制剂［17］

日本的抗CBRN药物审批及药物清单与美国有很多类似之处，其中，阿托品被直接做为抗神经性毒剂的抗毒药列入日本抗CBRN目录。不同的是，溴吡啶斯的明并未被日本批准用于神经性毒剂的预防或治疗［16］。

除上述已经获得批准的抗毒药物外，目前已有大量研究进展良好并已申请了专利的抗毒药物处于研发阶段。表3所列为文献报道的近年已申请专利的抗OP中毒的在研药物［4］。其中，一些酶类如超性磷酸三酯酶突变体（hyperthermophilic phos⁃photriesterases）、hBuChE和对氧磷酶有较好的研究前景［18］。我国学者研制的石杉碱甲缓释微球预防OP农药中毒的有效时间可达5～10 d，显示出明显特色，值得关注［19］。

2.2 芥子气中毒抗毒药物

芥子气是糜烂性毒剂的典型代表，因其结构简单、易于合成储备，所以不仅是外军化武储备最大的品种之一，而且也成为恐怖袭击的重要目标物。

芥子气损伤救治一直受到各国的广泛关注，但到目前为止各国均未见装备特效抗芥子气药物。其主要原因在于其中毒的毒理学机制迄今为止仍未完全阐明，亦未发现有效的治疗靶点，故临床上仅能采取以改善症状为主的综合治疗措施。研究表明，DNA烃化、DNA链断裂、聚（ADP-核糖）聚合酶〔poly（ADP-ribose）polymerase，PARP〕激活、钙紊乱、蛋白水解酶激活和炎症反应等均与芥子气的致伤效应密切相关［6，20］。美军化学防护医学研究所应用小鼠耳皮肤损伤模型，从700种上市药物中筛选出19个减少芥子气组织病理损伤50%以上的药物，其中包括7个抗炎药物、3个蛋白酶抑制剂、3个PARP抑制剂和6个自由基清除剂［20］。因此，目前DNA保护、自由基清除和炎性反应是芥子气损伤药物中开展比较多的研究方向。

近年来，在以锰卟啉类催化性抗氧化剂AEOL10150（manganese mesoporphyrin catalytic antioxidant MnIIITDE-2-ImP5+）为代表的自由基清除剂研究方面取得了一些进展［21-22］。AEOL10150做为一种新型广谱催化型抗氧化剂，有类似天然超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）的活性，以类似天然酶的方式灭活、消除活性氧（reactive oxygen species，ROS）和活性氮（reactive nitrogen species，RNS）自由基，保护人体免受氧化应激相关产物损害。研究发现，AEOL10150可对抗急性放射性肺损伤，同时也可有效防止因吸入硫芥和氯气而引起的肺部损伤。2011年10月NIH CounterACT资助1.27千万美元进行AEOL10150作为芥子气和氯气中毒抗毒药物的研究，至今取得了明显进展。其中在放射损伤救治方面的研究表明，AEOL10150对猴、小鼠急性放射损伤综合征反应如体重减轻、炎性反应、氧化应激、肺损伤和死亡均有保护作用，且放射暴露后24 h有保护作用［23］。2014年以来，在芥子气模拟剂及芥子气染毒动物模型上均显示出显著的抗毒作用，如明显减轻急性芥子气吸入染毒大鼠的死亡率、肺损伤、氧化应激和炎性反应指标［26］。此外，该化合物针对肌萎缩性侧索硬化症已完成2个I期临床试验，显示了良好的耐受性。美国Aeolus制药公司宣称将很快启动向FDA提交紧急状态使用授权的申请，希望入选国家战略储备采购清单。

表3 近年申请专利的拟用于抗神经性毒剂中毒的一些分子或化合物［4］

2.3 氰化物中毒抗毒药物

氰化物是一类分子中含有氰离子（cyanion，CN-）的剧毒化合物，包括氢氰酸、氯化氢、氰化钠和氰化钾等，其中的氢氰酸和氯化氢属于速杀型化学战剂。由于氰化物在工农业生产中应用非常广泛，可因事故、灾害和恐怖活动等造成大规模中毒，是抗化学威胁领域的重要目标毒剂（毒物）。氰化物中毒的机制是其氰离子与线粒体内呼吸链的细胞色素氧化酶结合，阻断氧化磷酸化过程，导致呼吸链中断，细胞不能利用血中的氧，出现机体缺氧，如未及时抢救，则迅速引起死亡。目前，用于氰化物中毒的解毒剂种类很多，主要包括高铁血红蛋白形成剂、硫供体、羰基化合物和含钴化合物等（详见近年发表的有关综述）［27-28］。美国FDA迄今批准了3种抗氰解毒药，即由亚硝酸异戊酯吸入剂、亚硝酸钠及硫代硫酸钠注射剂组成的三联氰化物抗毒药盒（cyanide antidote kit），由亚硝酸钠及硫代硫酸钠注射剂组成的二联氰化物抗毒药盒（Nithiodote），以及含有羟钴胺（素）的抗氰药（Cyanokit）［4］。羟钴胺是一种与维生素B12（氰钴胺）具有相似化学结构的含钴化合物，差别在于前者与钴结合的是羟基，后者结合的则是氰基，静脉注射羟钴胺后可夺取氰化高铁细胞色素氧化酶中的CN-，从而起到解毒作用［29］。含羟钴胺的抗氰药Cyanokit是被美国FDA于2006年12月在动物法规（Animal Rule）的指导下批准的［4，30］，是目前临床上应用毒副作用较小、抗毒效果良好的抗毒药物。

目前尚有一些在研的药物，如钴啉醇酰胺、丙酮酸、α-酮戊二酸、硫氰酸生成酶和3-巯基丙酮酸（3-mercaptopyruvate，3-MP）的衍生物等，均显示出良好的抗氰效果和特色各异的开发前景。其中，钴啉醇酰胺是羟钴胺前体，其解毒途径虽然与羟钴胺素相同，但其对氰化物亲和性更高，且水溶性更好，起效更快，安全性更好，可肌肉注射，适于大批氰化物中毒伤病员的院前急救，有望成为替代羟钴胺的下一代抗氰药［31］。而3-巯基丙酮酸二噻烷（sulfane⁃gen sodium）（3-MP衍生物）是一种基于新作用机制设计开发的抗氰候选药，目前已经证明该化合物水溶性好，静脉和肌内2种途径注射均可快速恢复氰化物中毒家兔氧合血红蛋白、脱氧血红蛋白以及红细胞中的CN-浓度水平，具有非常好的开发前景［32］。总的来看，目前在研的新型抗氰药更加注重从氰离子自身的代谢出发，以评选出药效更好、毒副作用更小、生理相容性更好的化合物为目标，目前已取得了很大进展，有望在不远的将来实现获得理想抗氰药物的目标。

3 结语

NIH CounterACT计划实施10年以来，整个抗毒药物研究领域取得了明显进步，产生了一些具有良好前景的新的药物或对抗措施，而且还产生了600余篇论文发表在具有良好声望的科学期刊上［4］。其中，2016年纽约科学院年报陆续出版了2期 以“CountermeasuresAgainstChemical Threats”为主题的专刊，更是对抗毒药物及相关领域的研究进展进行了比较系统的总结，为今后抗毒药物的研发奠定了较好的基础。然而，迄今为止，一些制约抗毒药物研究的瓶颈问题并没有取得实质性突破，如肟类重活剂重活化作用广谱性不足［33］、难以进中枢的问题［34］及OP抑制的胆碱酯酶的老化和重活化［35］问题，等等；而且这10年的巨大努力依然没有真正促成一个针对化学威胁的新抗毒药物获得FDA批准，可见抗毒药物领域依然充满了艰辛。但我们相信，这10年来丰厚的基础研究成果一定会为未来抗毒药物研究发挥重要的助力和加速作用。

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Medical countermeasures against chemical threats：a review of antidotes

ZHOU Wen-xia,LIU Gang,ZHANG Yong-xiang
（Institute of Pharmacology and Toxicology,Academy of Military Medical Sicence,State Key Laboratory of Toxicology and Medical countermeasures,Beijing 100850,China）

Chemical warfare agents and chemical terrorism agents have been identified as one of the major threats to human survival and national security currently.The key to dealing with these threats is the effective medical countermeasures of which specific antidotes take center stage.In the past decade，real or potential chemical threats which has sparked regional conflicts，terrorist activities or chemical accidents intentionally or unintentionally have increased the investment in antidotes research and development worldwide.Here，we introduced the research status on medical countermeasures against chemical threat by giving an overview of the United States″Countermeasures Against Chemi⁃cal Threats（CounterACT）Program″，and then the recent research progress in antidotes against nerve agents，sulfur mustard and cyanide toxicities were reviewed.

chemical threats;antidotes;nerve agent;sulfur mustard;cyanide

ZHOU Wen-xia，E-mail：zhouwx@bmi.ac.cn

R99,R97

A

1000-3002-（2016）12-1411-08

10.3867/j.issn.1000-3002.2016.12.019

2016-12-28接受日期：2016-12-30）

（本文编辑：齐春会）

周文霞，E-mail：zhouwx@bmi.ac.cn