中国毒理学发展概述与研究思考

周平坤

（军事医学科学院放射与辐射医学研究所，中国毒理学会，北京 100850）

中国毒理学发展概述与研究思考

周平坤

（军事医学科学院放射与辐射医学研究所，中国毒理学会，北京 100850）

周平坤，军事医学科学院放射与辐射医学研究所研究员、科技委主任，全军核辐射损伤医学防护重点实验室主任，北京市放射生物学重点实验室主任，国家杰出青年基金获得者，国家“973”项目首席科学家。从事放射生物学与核辐射损伤防护研究，承担了国家“973”、“863”和国家自然科学基金重点等课题。在Radiat Res，Cancer Res，Oncogene和Int J Radiat Oncol1等期刊发表SCI论文80余篇，论文被国际同行引用1000余次。获军队科技进步一等奖1项、二等奖4项，授权国际（美国）专利1项，国家发明专利6项，被亚洲辐射研究协会授予“辐射研究杰出贡献奖”。担任中国毒理学会理事长、全军辐射医学专委会主任委员。

20世纪50年代初，中国的现代工业和国防建设快速兴起，以职业毒理、放射毒理和军事毒理为代表的毒理学研究也随之开启，是新中国成立后较早启动的科学研究活动之一。随着工农业生产、社会经济、人们生存环境和生活方式等变迁，毒理学的研究对象和内涵不断扩展，毒理学的分支学科也不断涌现，已经形成了完整的毒理学的学科和研究体系。中国的毒理学科研活动已非常活跃。近10年，该领域中国作者发表的研究论文占国际上全部毒理学论文数量的10%～20%，而且中国的研究者们对新材料和新物质如纳米颗粒和空气颗粒物等的毒理和生物安全性有很高的关注度。本文还对毒理学研究内涵作了分析讨论。

毒理学；毒物；毒性；污染物；空气微细颗粒物；健康风险

毒理学是研究外源化学、物理和有毒生物因素对生物体的损害效应和机制，以及预防、救治措施的综合性学科，宏观还包括对环境生态系统的影响及风险的科学描述。现代毒理学已是一门具有完整的学科体系的学科，具有多元与集成、学术研究与服务管理、基础与应用并重的学科特性，其发展与人类社会文明、生产生活方式、经济社会活动、乃至气候环境的变迁紧密相连。作为保障人类生存安全与健康、维护环境友好与生态平衡的重要支柱学科，毒理学的影响已经渗透到人类生活中的各个领域。

在人类的历史长河中，生命与毒物始终相伴相随，远古的炎帝时代就有“神农尝百草，一日而遇七十毒”的记载，毒理学是人类对毒物的茫然无知到辨识、消解对抗、改造与利用的实践过程中，逐渐形成的一门科学。中国的现代毒理学在20世纪50年代初起步，当时为适应现代工业发展的需求，职业医学工作者率先开展了工业毒理或职业毒理的调查与研究，和其他科学领域一样，当年国家聘请了前苏联的专家在北京举办毒理学讲习班，培训毒理学人才，毒理学研究是新中国成立后较早开启的科学研究活动之一。当时，毒理学研究的重点有尘肺、铅中毒、苯中毒等工业生产场所释放的健康有害物的毒理，并制定了一系列的职业卫生防护标准。食品毒理研究也在20世纪60年代初开始，着重开展了残留物的检测技术、安全性和卫生标准等，关注的对象包括农药残留、金属毒物、霉菌毒素和其它污染物等，并开启了食品添加剂的科学研究[1-2]。1967年，我国启动的“五二三项目”，毒理学是其中的一个重要的研究内容，青蒿素的研制成功包含了毒理学研究团队的创造性贡献[3]，由此也孕育了中国的药物毒理学学科。在中国的现代毒理学早期发展阶段，还有一门地位和作用特殊的毒理学分支学科，即放射毒理学和军事毒理学。新中国成立不久，西方敌对国家就企图以核威胁和核讹诈、化学和生物战来摧毁中国人的意志。在此背景下，放射毒理学与军事毒理学孕育而生，开展了系统深入的放射性落下灰核裂变产物、化学战剂的毒理学和防护措施研究，毒理学工作者为国防建设、维护国家尊严做出了杰出贡献。

随着自然资源的大量开采利用、工农业生产活动范围的日益扩大、自然环境的变化、新物质和新材料的涌现，毒理学研究对象也在不断扩展，到20世纪90年代，毒理学学科开始进入了快速发展期，中国毒理学会也于1993年顺势成立。毒理学新的分支学科也不断衍生，逐步形成了完整的学科体系，成为维护环境生态平衡、保护公众生命安全和身心健康、促进经济可持续发展、推动社会文明进步的主要支撑学科之一。毒理学科学知识和科技技术，在国内经济发展过程中屡屡发生的重大环境、食品、药品和突发灾害等事件的应急处置和事件后社会秩序恢复中，发挥了不可替代的作用，毒理学研究的基础与应用并重属性也更加凸显。毒理学研究涵盖人类健康、环境、工业、农业、兽牧业和军事领域。毒理学学科分支，按传统学科来划分，有遗传毒理学、生化与分子毒理学、生殖毒理学、毒性病理学、神经毒理学、免疫毒理学、环境毒理学、生态毒理学、临床毒理学和兽医毒理学等；按研究对象划分，有生物毒素毒理学、纳米毒理学、饲料毒理学、放射毒理学和中药毒理学等；按功能属性划分，有分析毒理学、转化毒理学、中毒与救治毒理学、管理毒理和灾害与应急毒理学等。

中国的毒理学研究起步总体晚于美国和欧洲等西方发达国家，但近10年，中国的毒理学研究发展非常迅速。中国作者在国际期刊发表论文数量增加。来自NCBI Pubmed的检索数据显示，2010年以来，中国学者的毒理学研究论文（SCI）是全部论文数量10%～20%的贡献量（图1）。

中国学者在金属毒理、杀虫剂毒理（农药）、工业粉尘、有机溶剂及其他类化学品毒理等传统的毒理学领域的研究取得了系列进展[4]，目前仍然处于一个稳固增加的趋势，这主要归功于毒理学研究队伍的扩大。毒理学研究还具有显明的时代特征，体现出毒理学研究者们对当代社会经济发展过程中出现的新的潜在危害环境和人类健康的因素的高度关注，能敏锐地预判潜在健康风险，及时开启对这些新的潜在健康危害因素的毒理和风险评估研究，如纳米材料和空气中的颗粒物（图2）。回顾毒理学研究历史，对某种有害物的研究往往是在发现人类接触中毒疾病后，才开始有大量的系统性研究如1953年，日本熊本县水俣湾当地居民因食用受汞污染的海产品，发生严重中毒甚至致死亡的“水俣病”事件，此后关于汞毒理的研究报道显著增多。当今，毒理学研究人员更为关注人类可能接触到的新的潜在危害因素，特别是经济活动和科技发展中产生的新物质，如纳米材料和雾霾空气颗粒物等，这方面的研究处在国际同步水平[5-6]。当纳米新材料兴起并开始在工业产品和人们日常生活品中应用时，尽管还没有出现普通毒理学解释不了的重大毒理学问题，但是人们对其潜在健康风险尤其是长期毒性和远期效应存在担忧，毒理学工作者以高度的责任感超前开展了相关的毒理和风险评价研究。中国学者关于纳米材料毒理学研究工作报道始于21世纪开元年代，近10年的论文发表量急剧增加，约占国际文献量的20%～25%。同样，关于空气颗粒物的毒理学研究，2008年北京奥运会后，这个问题受到各界重视，毒理学研究受到广泛期待，在中国是一个正在升起的毒理学新领域。

图1 中国学者在国际上发表的毒理学相关论文数量（数据来源NCBI Pubmed）.

图2 中国毒理学工作者在不同毒理学领域发表的论文数量（数据来源NCBI Pubmed）.

美国较早就开始实施“国家毒理学计划”，2007年美国国家科学院发表的《21世纪毒性测试：远景和策略》，是具有里程碑意义的报告，也宣告毒理学新的时代的来临。由此，中国的毒理学工作者面临巨大的挑战和前所未有的机遇。中国的毒理学学科当前面临的一个最大的困局是在国家的学科体系中的定位问题，目前只在预防医学体系下设立了“卫生毒理学”学科，而且只有在这个学科名称下可以招生、教学、人才培养和人才评价。很显然，“卫生毒理学”包容不了“毒理学”广博的内涵和范畴。例如，以卫生毒理学专业招收和培养药物毒理学、环境毒理学、生态毒理学等专业学科人才，会有很大的局限性，需要建立更大的毒理学学科，形成毒理学整体的科学研究、教学与人才培养体系。中国仍然是一个发展中国家，社会经济建设还处于高速发展期，工业污染严重、环境恶化导致全国大面积的雾霾笼罩很难在短期内治理扭转，受影响的人群数目将大大超过历史上任何一次重大污染事件，这将是我国毒理学领域研究人员的一个工作重点之一。

毒理学研究是一个全链条模式，从毒性效应、毒作用机制到防治技术和风险评估等的转化应用。关于毒理学研究，其中有几个问题值得思考：①有很多的有毒物质，人体接触后的毒性效应是一个长期慢性的发生过程，而已有的研究很多是专注于急性毒性机制，并试图用急性毒性机制去阐述或解释长期或远后效应，这势必会造成较大的偏差。②大剂量染毒的实验研究数据，外推低水平、低剂量暴露风险，尤其是人群低剂量化学物混合暴露的健康影响，其风险模型的不确定性等问题[7]。③有毒有害物质种类繁多，需要开展大规模的比对研究，或通过高通量技术，揭示其中的共性机制问题，并将物质的物理和化学特性融入到机制之中。④各种生命“组学”在毒理学研究中的应用已有大量的报道，但很多的研究报告仍然停留在对结果数据的简单描述或给一个不确定性的结论，对毒理机制的认知度缺乏显著提升，并没有体现出“组学”技术的应用价值。⑤复合毒性效应及机制，这是一个很早就提出的问题，也是毒理学的一个重要问题。⑥氧化应激无疑是多种类物质普遍性毒作用环节，但是同样的氧化应激反应机制，不同物质所表现出的毒效应终点不尽相同，防治策略上的考虑更是有很大的差异。因此，开展机制研究还需要将氧化应激与其他环节的作用一并考虑。⑦毒理机制的研究策略上，如何将细胞水平的研究与组织和整体研究相结合。细胞层面上存在细胞浆和细胞核信号机制的交互作用，组织层面上存在实质细胞与间质或微环境的交互作用，病变细胞对正常细胞特别是具有增殖潜能的干细胞的功能的影响。⑧需要加强转化毒理的研究，尤其是对于我国急切需要发展解决健康问题、阻碍经济发展困境问题的创新科学技术。比如生物标志物、防治靶标等基础研究成果，不能终止在论文发表阶段。将更多的毒理学基础研究成果，通过转化研究更快地服务于社会和人类健康，体现出学科的社会价值。

国家整体仍然面临来自环境和经济发展等所带来的巨大健康危害因素的压力，而且在相对长的时间内难以扭转，与此同时人们对健康生活的追求更加严苛，社会对毒理学知识和技术的需求还在不断增加。毒理学学科发展面临前所未有的机遇，将承受更多的社会责任，重大社会需求和科学研究创新是牵引毒理学学科快速发展的不竭动力。

［1］Association for Science and Technology.2010-2011 Report on Advance in Toxicology（毒理学学科发展报告2010-2011）［M］.Beijing：China Science and Technology Publisher，2011：43-52.

［2］Zhou PK，Wang YA，Zhu MX.Military toxicology［M］//He FC.Generality of Military Medicine（军事医学概论）.Beijing：China Science Publishing Media Ltd，2011：117-127.

［3］Yin JY，Wang HM，Ding RG.Artemisinin and its derivatives：progress in toxicology［J］.Chin J Phar⁃macol Toxicol（中国药理学与毒理学杂志），2014，28（2）：309-314.

［4］Zhong G，Cui G，Yi X，Sun R，Zhang J.Insecti⁃cide cytotoxicology in China：current status and challenges［J］.Pestic Biochem Physiol，2016，132：3-12.

［5］Wolfram J1，Zhu M，Yang Y，Shen J，Gentile E，Paolino D，et al.Safety of nanoparticles in medi⁃cine［J］.Curr Drug Targets，2015，16（14）：1671-1681.

［6］Chen R，Hu B，Liu Y，Xu J，Yang G，Xu D，et al. Beyond PM2.5：the role of ultrafine particles on adverse health effects of air pollution［J］.Biochim Biophys Acta，2016，1860（12）：2844-2855.

［7］GoodsonWH3rd，LoweL，CarpenterDO，Gilbertson M，Manaf Ali A，Lopez de Cerain Salsa⁃mendiA，etal.Assessing the carcinogenic potential of low-dose exposures to chemical mix⁃tures in the environment：the challenge ahead［J］.Carcinogenesis，2015，36（Suppl 1）：S254-S296.

Outline of advances in toxicology in China and brief discussion on toxicological research

ZHOU Ping-kun
（Institute of Radiation Medicine,Academy of Military Medical Sciences,Chinese Society of Toxicology, Beijing 100850,China）

In the early 1950s，China′s modern industry and national defense developed rapidly.While toxicological research，represented by occupational toxicology，radiological toxicology and military toxicology，was initiated.Along with the expansion of industrial and agricultural activities and production，high-speed economic development，and the changes of the environment and lifestyles，the objects and content of toxicological research have also been expanded.Subdisciplines of toxicology have kept emerging，and an integrated toxicological discipline and research system has been established.Toxi⁃cological research has become an active area in China.Toxicological publications from China have accounted for about 10%to 20%of total international toxicological research papers in the recent ten years.Toxicologists in China have paid much attention to the toxicities and biological safety of new materials and emerging pollutants，such as nanomaterials and fine particles in the air.Some toxicological research was discussed in this paper.

toxicology;toxicants;toxicity;pollutants;air fine particles;health risk

ZHOU Ping-kun，E-mail：zhoupk@bmi.ac.cn

R99

A

1000-3002-（2016）12-1250-04

10.3867/j.issn.1000-3002.2016.12.003

2016-12-27接受日期：2016-12-30）

（本文编辑：齐春会）

周平坤，E-mail：zhoupk@bmi.ac.cn