降血压药坎地沙坦的合成

张立光，沈亚楠，吴 俊，潘田雨，王 露，陈 华

（苏州卫生职业技术学院，江苏 苏州 215009）

降血压药坎地沙坦的合成

张立光，沈亚楠，吴 俊，潘田雨，王 露，陈 华

（苏州卫生职业技术学院，江苏 苏州 215009）

以3-硝基-2-乙氧甲酰氨基苯甲酸甲酯为原料，经Curtius重排、还原、环化、取代、水解反应，制得坎地沙坦(1)，总收率54.3%。该工艺原料价廉易得、合成路线短、产率提高、成本降低。

3-硝基-2-乙氧甲酰氨基苯甲酸甲酯；Curtius重排；坎地沙坦；合成

坎地西坦(Candesartan, 1)，化学名为：(±)-1H-苯并咪唑-7-羧酸-2-乙氧基-1-｛[2'-(1H-四氮唑-5-基)-[1,1'-联苯基]-4-基]甲基｝-1-(环己氧基羰基)乙酯，是继血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)之后迅速发展起来的新一类作用于肾素-血管紧张素系统(RAS)的药物[1,2]。因其可选择性阻断循环系统和组织中血管紧张素Ⅱ受体，具有更好的降压效果和较少的不良反应[3]，是一种具有良好前景的抗高血压药。

对于坎地沙坦的合成，最经典和常用的合成路线是以酰基叠氮化合物为中间体，先在叔丁醇中进行Curtius重排，得到BOC保护的氨基化合物，再与氰基联苯化合物缩合，还原，合成苯并咪唑环，最后与叠氮化合物反应得到目标化合物[4]。此方法工艺路线长，合成步骤较多，采用叠氮化物，毒性较大，危险，且污染严重，最后环合四氮唑，导致总收率低，生产成本高。

苏国强等[5]对第该方法进行了改进，以无水乙醇代替叔丁醇进行Curtius重排生成氨基甲酸乙酯，利用氨基甲酸酯的羰基与邻位氨基缩合制得苯并咪唑，使原材料得到充分利用，提高了总收率。但此方法仍为线性合成路线，整体合成路线仍然较长，合成效率不高。

本文参照苏国强等[5]的文献，仍以 3-硝基-2-酰基叠氮苯甲酸甲酯为原料，先合成无取代的苯并咪唑化合物，再与四氮唑化合物缩合得到目标化合物。本合成路线为聚合式合成路线，充分利用了四氮唑侧链，提高了合成效率，进一步缩短了反应步骤。因为咪唑环上的活泼氢可以异构化，最后的缩合反应会有异构体产生。我们对合成条件进行了考察，筛选出DMF作为溶剂，碳酸铯作为碱，将异构体的比例控制在10%以下，并开发了结晶工艺，保证产品的质量。具体合成路线如图1。

1 实验部分

1.1 主要仪器与试剂

熔点用 WPS-1B数字显示熔点仪测定。1H-NMR谱采用Bruker ARX300(300MHz)型核磁共振仪测定。产物纯度采用岛津SHI-MADCU型HPLC仪测定。所有试剂均为化学纯。

1.2 合成过程

1.2.1 3-硝基-2-乙氧甲酰氨基苯甲酸甲酯(3)的合成

将3-硝基-2-酰基叠氮苯甲酸甲酯(2)100 g(0.4 mol)加入1 L三颈瓶中，再加入无水乙醇400 mL，1 h内缓慢加热至回流，继续反应1 h,蒸去溶剂至干,加入乙酸乙酯200 mL，加热至50℃溶解， 冷却结晶。抽滤,滤饼用乙酸乙酯洗3次，每次20 mL，得白色固体95.2 g，收率88.8%，mp 114～116 (℃文献[5]收率86% ,mp 113～115 )℃。

图1 1的合成路线Fig.1 Synthetic route of 1

1.2.2 3-氨基-2-乙氧甲酰氨基苯甲酸甲酯(4)的合成

将90 g (0.34 mol)3-硝基-2-乙氧甲酰氨基苯甲酸甲酯(3)加入1 L高压反应釜中，加入乙醇500mL，钯碳9g。加氢气至2.5 MPa，升温至50℃，继续搅拌5 h，过滤，40℃减压浓缩滤液得褐色固体72.7g，纯度94.5%[HPLC归一化法：色谱柱ODS柱(4.6 mm×250 mm，5µm)；流动相：乙腈-磷酸缓冲液（pH 3.0），检测波长254 nm，柱温25 ]℃，不经纯化直接用于下一步反应，收率91.0%。

1.2.3 2-乙氧基苯并咪唑-7-羧酸甲酯(5)的合成

将70 g（0.29 mol）3-氨基-2-乙氧甲酰氨基苯甲酸甲酯(4)加入500 mL三颈瓶中，加入冰醋酸160 mL，加热至105℃搅拌3 h，减压蒸出溶剂，粗品乙酸乙酯/正庚烷(1:1)混合溶剂重结晶得到淡黄色固体57.5g,收率：88.9%，mp 89～90℃。

1.2.4 (±)-2-乙氧基-1-［［2’-(lH-四唑-5-基)［1,1’-联苯基］4-基］甲基］-1H-苯并咪唑-7-甲酸乙酯(7)的合成

将55 g（0.25 mol）2-乙氧基苯并咪唑-7-羧酸甲酯(5)加入1 L反应瓶中，加入DMF 300 mL，碳酸铯97.7 g（0.3 mol），搅拌30 min，将74.3 g（0.275 mol）5-(4'-氯甲基联苯-2-基)-1H-三苯甲基四唑(6)溶解于DMF300 mL中，再将溶液缓慢滴加到反应瓶中，保持内温低于30℃，搅拌2 h。将水1 L和乙酸乙酯1 L加入反应瓶中，搅拌10 min后分层，水层再用乙酸乙酯500 mL萃取，合并有机层，再用500 mL水分三次洗涤，减压蒸干溶剂，用乙酸乙酯/正庚烷(1:1)混合溶剂重结晶得到白色固体86.2 g，收率76%，mp 190～192℃。1.2.5 (±)-2-乙氧基-1-［［2’-(lH-四唑-5-基)［1,1’-联苯基］4-基］甲基］-1H-苯并咪唑-7-甲酸(1)的合成

将80 g（0.176 mol）(±)-2-乙氧基-1-[[2'-(lH-四唑-5-基)[1,1'-联苯基]4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-甲酸乙酯(7)加入1 L三颈瓶中，加入THF 700 mL，将一水合氢氧化锂15.25g（0.36 mol）溶解于100 mL水中，缓慢滴加到反应瓶中，保持内温低于30℃，搅拌2 h。减压蒸出THF，用2N盐酸调pH值至2～3，用500 mL乙酸乙酯分三次萃取产物，减压蒸出溶剂，用乙酸乙酯/甲基叔丁基醚（1：1）混合溶剂重结晶得到白色晶体72.3g，收率93.3%，mp 181～182 (℃文献[5]收率88%, mp 180～182 )℃，纯度99.4%[HPLC归一化法：色谱柱ODS柱(4.6 mm×250 mm，5µm)；流动相：乙腈-磷酸缓冲液（pH 3.0），检测波长254 nm，柱温25 ]℃。1H-NMR(DMSO-d6)：1.33(t,3H),3.24(t,2H),4.23(t,2H),4.47(q,2H) 7.28～7.39(m,2H),7.50(d,J=12,1H),7.72(d,J=8,2H),7.87～7.92(m,4H), 7.98(d,J=8,1H),8.41(d,J=8,1H)。

2 结果与讨论

2.1 合成路线设计

坎地沙坦的合成可采用两种方法，一种是直链式合成路线，一种是汇聚式合成路线。以前文献报道[2-5]绝大部分采用直链式，合成效率较低，路线长，成本高。本文采用汇聚式合成路线，先分别合成化合物5和6，充分利用了四氮唑侧链，提高了合成效率，进一步缩短了反应步骤，降低了生产成本。

2.2 化合物3还原方法探讨

化合物3还原中，参考文献[5]采用硼氢化钠还原硝基，后处理麻烦，收率较低(65%)，本文改用H2/Pd/C，只需将反应后的溶液过滤浓缩即可，后处理容易，收率较高(91.0%)。

2.3 化合物7合成中所用缚酸剂的考查

因为化合物5咪唑环上的活泼氢可以异构化，最后的缩合反应会有异构体产生。我们以DMF为溶剂，30 ℃下反应，在其他条件不变的情况下，分别选用Cs2CO3，NaH，DIPEA为缚酸剂，采用高效液相色谱法监测反应情况，单因素考查不同缚酸剂对反应的影响，结果如表1所示。

表1 缚酸剂的选择对反应的影响Table 1 Effect of different acid binding agent on the reaction

由表1看出，DIPEA不可作为此反应的缚酸剂，Cs2CO3和NaH作为化合物7合成中的缚酸剂时，反应的转化率相当，但Cs2CO3为缚酸剂时异构体含量更低，综合考虑选择Cs2CO3为此反应缚酸剂。

2.4 化合物7合成中反应温度的考查

本文以DMF为溶剂，选用Cs2CO3为缚酸剂，在其他条件不变的情况下，采用高效液相色谱法监测反应情况，单因素考查温度对反应的影响，结果如表2所示。

Synthesis of Candesartan as Antihypertensive

ZHANG Li-guang，SHEN Ya-nan, WU Jun, PAN Tian-yu, WANG Lu, CHEN Hua

（Suzhou Health College , Jiangsu Suzhou 215009, China）

Candesartan(1) was synthesized from methyl 2-(azidocarbonyl)-3-nitrobenzoate via Curtius rearrangement, reduction, cyclization, substituent and hydrolysis reactions. The overall yield was 54.3%. The method has many advantages, such as cheap raw materials,short synthesis route, high yield and low cost．

methyl 2-(azidocarbonyl)-3-nitrobenzoate; Curtius rearrangement; candesartan;synthesis

TQ 463

A

1671-0460（2016）12-2757-03

2015-09-08

张立光（1980-），女，辽宁省葫芦岛市人，副教授，研究生，2006年毕业于沈阳药科大学药物化学专业，研究方向：从事合成药物化学和药物制剂工作。