妊娠期肝脏损害的易患因素及病因

文·孙蔚（苏州大学附属第一医院感染科，硕士、主治医师）

妊娠期肝脏损害的易患因素及病因

文·孙蔚（苏州大学附属第一医院感染科，硕士、主治医师）

妊娠期间的肝脏损害主要有以下三种情况：

一是指与妊娠有关的而且仅在妊娠期间发生的，妊娠期特有的肝脏损害，如妊娠剧吐、子痫前期、溶血肝酶升高血小板下降综合征、妊娠期急性脂肪肝、妊娠期肝内胆汁淤积症等。

其二是指原有肝脏疾病在妊娠期间持续存在或加重，如患者有慢性病毒性肝炎、肝硬化、肝豆状核变性、免疫性肝病等病史。

三是指患者在怀孕前无肝脏疾病病史，在妊娠过程中出现的肝脏损害。包括药物，新近嗜肝病毒感染等。妊娠合并肝衰竭是指患者在妊娠的过程中，由于各种原因导致肝细胞大量坏死而出现以严重的消化道症状，黄疸迅速加深，出血倾向为特征的临床症候群。妊娠合并肝衰竭可发生于妊娠各期，中晚期妊娠由于肝脏负担的进一步加重，较妊娠早期合并肝衰竭机会更高。妊娠合并肝衰竭病情危重，进展迅速，并发症多，病死率高，严重威胁着母儿健康。

一、易患因素

1、妊娠期由于雌激素-醛固酮水平升高，全身血容量增加，水分比妊娠前增加30%～70%，心输出量增加30%～50%。但由于胎儿分流的原因，肝脏血流量并无明显增加，肝内血循环量相对较少，加上早孕反应，可进一步影响肝脏营养的摄入。妊娠期血清蛋白、血糖、糖原储备均较非孕期低，而妊娠期营养消耗较多，肝脏营养相对缺乏，较易受各种病毒及毒素的侵害。

2、妊娠期新陈代谢旺盛，基础代谢率在妊娠早期稍有下降，之后即逐渐升高，除母体外胎儿代谢及解毒、排泄都需依靠母体肝脏来完成，肝脏的负担较非孕期明显加重。

3、妊娠期内分泌变化的影响，妊娠期雌激素显著增加，妊娠期间由于雌、孕激素以及胎盘生乳素的作用，胰岛的β细胞增生、肥大以及过度分泌胰岛素致使孕妇空腹血糖稍低于非孕妇女。进行糖耐量试验时发现孕妇有高血糖及高胰岛素血症时期延长同时还有胰高血糖素受阻抑现象，这些改变导致肝细胞糖原的合成及储备减少。

4、妊娠期部分患者合并妊娠高血压病，可引起小血管痉挛，使肝、肾脏血流减少，而肾功能损害，代谢产物排泄受阻两者相互影响，则病情加重，易发生大块性肝坏死诱发肝衰竭。

5、由于整个妊娠期间血脂水平均有增高，故肝脏有轻度的脂肪沉积，主要是胆固醇和三酰甘油沉积。

6、分娩过程中精神过度紧张、疲劳、手术、应用麻醉剂及产后出血等因素都会对加重肝脏损伤。

7、妊娠期母体的生理和病理变化均会影响药物代谢，导致孕期药物不易清除或解毒，使得药物作用时间、在血液或组织内的半衰期延长，毒性增加，存在药物性肝损的风险。

二、病因

1、病毒感染

妊娠合并病毒性肝炎是孕期并发的最常见肝病，发生率约为非孕妇的6倍，而肝衰竭的发生率约为非孕妇的66倍。其中以乙型、戊型居多，戊型肝炎病毒在感染妊娠妇女时易发生肝衰竭，且病死率高。对于妊娠合并HBV感染有抗病毒指征患者，应用核苷类抗病毒药物治疗，可改善肝脏生化功能，并可以降低母婴死亡率及母婴传播率。在抗病毒药物中，拉米夫定、替比夫定、替诺福韦在妊娠药物分级中属于B 类，在妊娠中晚期使用较安全。

2、妊娠急性脂肪肝（AFLP）

发生于妊娠晚期的一种罕见的病死率极高的并发症，好发于孕晚期，初产妇多见。特点为肝脏微泡性脂肪变性，进展为肝功能衰竭以及脑病，围产期以及孕妇病死率较高，早期诊断以及干预能改善母婴预后。AFLP起病急骤，主要临床表现为乏力、厌食、恶心、呕吐、腹痛，有出血倾向，可迅速转入昏迷；约90%的患者可出现持续性恶心和呕吐，腹痛以右上腹或剑下明显。起病后数日随病情进展，可出现进行性黄疸加重，伴有严重出血倾向时，可出现鼻出血、齿龈出血、皮肤黏膜出血、消化道出血、阴道出血，重者可出现弥散性血管内凝血。肝脏进行性缩小，腹水，黄疸迅速加深，发热，意识障碍程度不一，严重者可迅速昏迷，甚至死亡。

3、妊娠期肝内胆汁淤积症（ICP）

以瘙痒、黄疸为主要症状，并有胆酸、肝酶升高等生化指标异常。该病孕妇预后良好，但易导致早产、胎儿宫内窘迫、死胎、死产，使围生儿患病率和死亡率大大增高。常发生于妊娠中晚期，但也有少数患者于孕早期就出现症状；产后瘙痒迅速消退，多于分娩后2天消失，少数2周左右消失。其原因可能由于母体异常增高的胆盐沉积于皮肤内刺激神经末梢所引起，也可能由于胆盐积聚引起肝细胞释放致痒物质所致。手掌和脚掌是瘙痒的常见部位，但多数表现为全身皮肤瘙痒。瘙痒发生后的数日至数周内出现黄疸，一般为轻度升高。消化道症状较少发生。肝大但无脾大。ICP孕妇体内的胆酸不能被肝脏彻底清除，因此血清总胆汁酸升高明显，可达10～100倍，且较临床症状出现的早，具有诊断价值。肝功能正常或ALT、AST轻度升高，凝血功能大多正常。ICP对母体的危害不大，主要危及胎儿，患ICP的孕产妇早产、胎儿窘迫、宫内死胎。

4、溶血肝酶升高血小板下降综合征（HELLP）

以溶血、肝酶升高和血小板减少为特征，在妊娠期高血压疾病基础上发生的严重威胁母儿健康的综合征。一旦发生HELLP综合征，孕产妇可出现肺水肿、胎盘早剥、体腔积液、产后出血、弥散性血管内凝血、肝被膜下血肿、肾功能衰竭、肝破裂等并发症危及生命，病死率为3.4%～24.2%，易导致胎儿生长受限，早产、死亡，死亡率为7.7%～60.0%。主要临床表现以血压升高、水肿、蛋白尿或血尿、头晕、头痛、视物模糊、恶心、呕吐、上腹不适或疼痛、子痫抽搐等非特异性症状。主要实验室异常为血红蛋白下降、网织红细胞增多、胆红素升高、肝酶不同程度升高，血小板计数下降等。

5、布加综合征

肝静脉及下腔静脉肝脏段的血栓或阻塞，主要是继发于骨髓增生障碍性疾病如真性红细胞增生症，骨髓异常的增生，C、S蛋白的缺乏、抗凝血酶不足、口服避孕药物等引起高凝状态的疾病，妊娠可加重这种高凝状态。急性发病患者有上腹痛、黄疸及腹水，缓慢发病患者症状不明显，诊断依靠彩色B超和CT，肝静脉造影是金指标，缓慢发病患者如果没有血液疾病的禁忌症，可应用抗凝药物，常用肝素钠，对有肝脏功能衰竭倾向的患者给与TIPS或手术治疗，有些患者需要行肝移植。

6、肝豆状核变性

肝细胞内铜蓝蛋白减少导致铜排泄减少，铜离子进入血液到达各个组织器官，如脑、肾脏、眼等器官。肝脏实质破坏可出现肝炎表现，随着病情进展可出现精神症状和K-F氏环。Brewer报道19例患者26次妊娠孕期全程应用锌制剂，24例新生儿正常，2例新生儿分别患先天性心脏病和小脑畸形。25年文献统计也显示应用其它铜螯合剂如青霉胺、三亚基四胺对母体胎儿有益，致畸性的风险度很小。

7、妊娠剧吐

多见于第一胎，于停经8周左右由一般早孕反应发展而来。由于反复呕吐和长期饥饿，可引起水、电解质平衡紊乱和代谢性酸中毒及黄疸，可出现血清胆红素及转氨酶轻度升高，严重者出现肝衰竭而死亡。在早孕反应减轻、补充水分、纠正酸碱失衡及电解质紊乱后，病情可迅速好转，肝功能恢复，但如反复出现尿酮体，可导致胎停育，发生肝衰竭而不得不终止妊娠。

8、妊娠高血压综合征

目前认为它由免疫介导的滋养细胞侵蚀胎盘螺旋动脉，导致胎盘单位血流灌注不足，使得一些因子分泌进入母血，从而活化血管内皮，导致内皮细胞功能的广泛改变，而血管内皮受损可引发促凝血因子合成和激活凝血系统，最终导致血小板凝集。妊高症时孕妇的一系列临床表现是在妊娠本身所致高凝状态的基础上，叠加促炎症反应、促凝因子的作用所导致。其特征性的表现是，凝血机制的激活、末梢器官的功能障碍。妊高症合并肝损害的机制与其基本的病理生理有关。先兆子痫时肝动脉阻力增加，特别是在重度患者，由于全身小动脉痉挛，肝动脉阻力增加明显，肝内小动脉痉挛后随即扩张，使静脉内压力突然升高，门静脉周围可发生局限性坏死，肝细胞发生不同程度损伤。

9、药物

妊娠期易引起肝损害的药物有氯丙嗪、巴比妥类镇静药、红霉素、四环素、异烟肼、利福平、氟烷等麻醉药，用药后可很快出现黄疸和肝功能损害，并伴有皮疹、瘙痒、蛋白尿、关节痛，但消化道症状较轻，血清转氨酶轻度升高，外周血嗜酸性粒细胞增多，停药后肝损害多可恢复。目前孕期用药比较慎重，由此引起的肝损害极为少见。

三、预防

婚前、孕前常规体检，注射乙肝疫苗，增强免疫力；若发现为肝炎病毒感染者及时治疗；加强围产期保健，定期产检进行肝功能及病毒载量检查，判断是否可以继续妊娠。

妊娠合并肝衰竭病情凶险，涉及孕妇和胎儿的生命安全，需早识别、早诊断和积极治疗。把有肝衰竭倾向的患者在产前及时转运至有救治条件和救治经验的医院收住ICU病房。针对肝衰竭不同的病因，终止妊娠的时机亦不同，对妊娠期急性脂肪肝或HELLP综合征导致的肝衰竭，无论孕周大小均需尽早终止妊娠，而对于病毒性肝炎导致的肝衰竭，则需根据孕周和个体的情况来进行判断。