慢性心力衰竭的植入性器械治疗进展

邹彤 杨杰孚

·综述·

慢性心力衰竭的植入性器械治疗进展

邹彤 杨杰孚

慢性心力衰竭; 多点起搏; 迷走神经

慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)是一种复杂的临床症候群，是各类心脏病的严重阶段或终末期表现，发生率高，预后差，5年死亡率高达50%，与恶性肿瘤相似［1］。目前认为神经内分泌系统的激活是引起心肌细胞凋亡、心肌重塑的重要因素，因此，治疗CHF是阻断过分激活的神经内分泌系统。现已证实，血管紧张素转化酶抑制药(angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI)、血管紧张素Ⅱ受体拮抗药(angiotensin Ⅱ receptor antagonists，ARB)、β阻滞药及醛固酮受体拮抗药等能够逆转心肌重塑，已成为治疗CHF的基石［1］。然而，药物治疗存在一定的局限性，尤其是对纽约心脏协会(new york heart association，NYHA)心功能Ⅲ～Ⅳ级患者的症状改善有限，且对长期生存率的改善不理想。近年来一些器械治疗的更新技术应用于临床，如心脏再同步化治疗(cardiac resynchronization therapy，CRT)和埋藏式除颤器(implantable cardioverter－defibrillator，ICD)能有效地改善心功能和预防CHF导致的心脏性猝死。而随着循证医学的进展，欧美和国内指南也不断更新，扩大了CRT和ICD的心力衰竭适应证［1－8］。本文主要介绍CRT左心室四极导线介导的多点起搏(multipoint pacing，MPP)技术和新型植入器械的进展。

1 CRT四极导线介导的MPP技术

1.1 四级导线及MPP的发展沿革

近年来，CRT四极导线技术的应用较传统左心室双极或单极导线具有优势。QuartetTM左心室四极导线(Quartet model 1458Q，St．Jude Medical)2011年被美国食品和药品管理局(food and drug administration，FDA)批准上市，2013年9月在中国应用于临床。QuartetTM左心室四极导线共包括四个电极(图1)，由头端至近端分别为D1、M2、M3、P4，其他3个电极距D1的距离分别为20 mm、30 mm、47 mm，可覆盖左心室的大部分。QuartetTM左心室四极导线中，四极都可作为阴极，其中M2、P4亦可作为阳极，而右心室(right ventricle，RV)电极仅可作为阳极，所以可以产生10个起搏向量的不同配置，分别为D1－M2、M3－M2、P4－M2、D1－P4、M2－P4、M3－P4、D1－RV线圈、M2－RV除颤线圈、M3－RV除颤线圈、P4－RV线圈。而在此基础上发明的MPP也开始应用于临床。多项小规模临床研究证实，相比双极导线而言，四极导线具有以下优势［9－11］:(1)降低长期左心室起搏阈值;(2)最小化膈神经刺激;(3)降低左心室导线移位风险，提高左心室电极的稳定性;(4)进一步改善CRT术后患者左心室血流动力学，进而提高CRT反应率。该技术允许医师选择个体化的左心室起搏位点，但脉冲发生器还是传统的单点起搏，只是提供多个可选择的起搏向量而已。近两年，St．Jude公司通过利用左心室四极导线，在左心室单点起搏的基础上研发了新脉冲发生器(Quadra Assura MPTM CRT－D)。新脉冲发生器是在标准四极左心室单点起搏的基础上额外增加一个左心室起搏向量，使得每个心动周期都有两个左心室起搏点同时或先后起搏，实现了心室的多点起搏。

图1 QuartetTM左心室四极导线及其起搏向量

1.2 MPP的可行性及面临的问题

2014年Pappone等［12］率先报道了42例患者的对照研究，证实MPP植入患者血流动力学改善优于传统对照组。同年Gottlieb等［13］在述评中肯定了MPP改善急性期血流动力学的有效性，同时针对MPP技术提出质疑:由于电极、血管及心外膜下心肌相互关系的复杂性，植入同一静脉内的四个电极是否能够真正做到同时两个点起搏?建议通过更多的研究证明其治疗CHF的优劣性。2015年Zanon等［14］报道了小样本的MPP对照研究，结果显示，与传统的左心室双极导线相比，MPP在血流动力学的改善和QRS波群的最窄化方面均优于对照组，进一步证实了MPP的优越性。两个大型的多中心随机对照临床试验IDE研究和MORE－CRT MPP研究正在进行中。目前，国内相关机构已批准MPP应用于临床。

但是，MPP仍然面临着一些问题:(1)缺乏大规模研究; (2)两点是同时起搏还是顺序起搏?第二个左心室起搏点该如何选择?(3)植入MPP后所有患者都开启MPP功能，还是无反应后再开启?(4)电池寿命等其他问题。

2 通过刺激提高迷走神经张力的器械治疗

自主神经功能失衡是CHF的重要特征之一，并伴随CHF始终，表现为交感神经活性过高和副交感神经活性受抑。交感和迷走神经系统传入和传出纤维的相互作用相当复杂，机制尚未完全明确。CHF时出现交感神经异常激活及其与迷走神经活性失衡，临床上以压力感受器反射敏感性或心率变异性来反映。迷走神经活性降低加速了左心室功能不全的进程和左心室重塑，进而导致难治性CHF。现有的证据显示，迷走神经刺激器械治疗有着良好的发展前景。已研制成功的迷走神经刺激装置主要有三种:迷走神经刺激、脊髓电刺激和颈动脉窦压力感受器刺激。

2.1 迷走神经刺激

2.1.1 定义 迷走神经刺激是指通过电刺激上调迷走神经活性，纠正CHF患者自主神经功能的失衡，以期改善CHF症状及预后的治疗方式。

2.1.2 迷走神经刺激装置 (1)系统组成:由脉冲发射器、神经刺激电极和心腔内双极感知电极组成。(2)工作方式:通过双极电极感知心腔内心电活动，并在R波后一定的延迟期内发放神经电刺激。当心率下降到预定最低频率以下时，刺激器即自动停止神经刺激以免心率过慢。(3)手术植入及程控［15］:在全麻下通过颈旁切口暴露右侧迷走神经，在右侧锁骨下区皮下植入刺激发生器(CardioFit 5000，Bio Control Medical，Yehud，Israel)，发放低电流脉冲。右心室电极感应心率。刺激电极刺激右侧迷走神经。刺激电极含有不对称双极多接触袖状电极包裹于神经，位于颈动脉分叉处下方约2～3 cm。刺激程序是R波延迟期内发放脉冲，如果心率低于预设心率，刺激将中断。植入后3～4周开始调试，经3周调试期以达到最大耐受电流(0．5～5．0 A)。刺激强度的调试根据患者的症状(如疼痛、咳嗽、发声困难等)和心率降低的情况而定，预设心率=(基础心率－10)次/min。

2.1.3 实验室及临床研究 动物模型实验证实迷走神经刺激能减少左心室收缩末期及舒张末期容积，显著改善左心室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)及舒张功能，且不增加心肌耗氧量。因此，理论上迷走神经刺激可能成为另一种治疗CHF及逆转心室重塑的方法。

有研究显示，应用Cardio FitTM迷走神经刺激系统刺激迷走神经可以有效改善CHF患者的心功能和生活质量［16］。该研究入选32例NYHA心功能Ⅱ～Ⅳ级的患者，平均LVEF为22．5%。装置埋藏在皮下，通过一个心内电极感受患者心率，在R波后70 ms通过一个C形电极向右颈迷走神经发放心律同步脉冲，增强副交感神经的输出活性。研究终点为应用此装置后患者1年的安全性和有效性。结果显示，患者平均LVEF明确升高(由22．5%升至34%)，半数患者心功能改善，6 min步行距离增加，生活质量也有提高。但还需更大规模的临床研究来证实。

ANTHEM－HF试验［17］对 60例症状性 CHF(LVEF≤40%)患者行最佳治疗(含β阻滞药)和迷走神经刺激，未设置对照组。结果显示，迷走神经刺激治疗6个月后，LVEF从32．4%增至37．2%(P＜0．0001)，70%CHF患者NYHA心功能分级至少改善1级(P＜0．0001)，无患者出现病情恶化。

Gold等［18］报道了最新的INOVATE－HF研究结果，共入选85个中心的707例患者，以3∶2的比例随机分入迷走神经刺激治疗组(436例)和药物对照组(271例)，主要有效性终点为全因死亡或者首次CHF恶化事件，平均随访16个月。结果显示，两组患者CHF年死亡率的差异无统计学意义，迷走神经刺激组NYHA心功能分级和6 min步行距离优于药物对照组(P＜0．05)。由此得出结论，迷走神经刺激不能减少CHF患者的死亡或CHF相关事件，但可以提升心功能和改善生活质量;并且表示，虽然迷走神经刺激未达到预期的疗效，但该项技术具有前景，将继续相关研究工作。

2.1.4 迷走神经刺激的问题和展望 目前，CHF时心脏自主神经功能失调的机制尚未完全阐明，尤其是需要对自主神经中枢的异常做进一步研究。与迷走神经刺激相关的未解决问题还较多，包括:(1)迷走神经刺激的急性作用很难评估;(2)迷走神经刺激发挥最佳效应的刺激耐受量及最佳刺激模式;(3)是否右侧迷走神经刺激比左侧好，假如同时刺激双侧神经的效果更好，技术难度也将更高;(4)持续刺激或脉搏同步刺激，每个心动周期的刺激次数、刺激电压和电流;(5)最佳刺激时间和刺激间期，哪个更为重要。

迷走神经刺激治疗CHF患者初步研究显示可改善心功能，但已有的迷走神经刺激研究样本偏小，需要更大规模的多中心随机对照研究提供证据。此外，分子和细胞水平的结果有助于评价迷走神经刺激治疗患者的机制。如何简化植入技术以适用于更多的CHF患者，如何预测迷走神经刺激远期疗效和安全性是将来需要解决的问题。

2.2 脊髓电刺激

2.2.1 定义 脊髓电刺激是神经电刺激调节的又一种方法，是将电极植入脊柱椎管内，用脉冲电流刺激脊髓神经以治疗疾病。

2.2.2 脊髓电刺激装置 脊髓电刺激装置包括两根电极导线和脉冲发生器。通常在局麻和X线下，于脊髓腰段(L1～L3)或下胸段穿刺，将脊髓电刺激的刺激电极置于上胸段水平(T1～T4)，然后通过皮下隧道连接埋藏于左侧肋弓缘下腰部或腹部皮下的脉冲发生器，给予一定的刺激强度及刺激频率。一般于术后第一天用程控仪进行测试和调整脊髓刺激的具体参数。

2.2.3 历史沿革和研究进展 脊髓电刺激通常用于治疗顽固性神经痛、难治性心绞痛和外周血管疾病所致的缺血性疼痛等，1967年由Shealy等首次报道。脊髓电刺激在治疗慢性疼痛方面的应用较为成熟，在脊髓颈段或上胸段应用能有效缓解心绞痛。脊髓电刺激治疗CHF可能的途径为:心肌血流量调节，心内神经系统的调节，针对肾上腺素能途径释放神经肽，抑制疼痛信号的传递等。在CHF动物模型中，脊髓电刺激可逆转左心室扩张、降低室性心律失常发生率、改善心功能。临床研究中，脊髓电刺激对慢性CHF的治疗作用仍然存在争议，不同的研究得出的结论不同。SCS HEART研究［19］入选22例患者，入选标准为:NYHA心功能分级达到Ⅲ级重度CHF、LVEF 20%～35%，植入ICD，长期接受最优药物治疗。研究中共有18例患者在胸椎T1～T3水平植入了双极脊髓电刺激器，其24 h不间断发送频率为50 Hz、脉幅为200 μs的电脉冲。结果显示，完成脊髓电刺激治疗的15例患者的综合评分［NYHA心功能分级、明尼苏达CHF生活质量调查表、最大耗氧量、LVEF、左心室收缩末期容积、氨基末端B型脑钠肽前体(NT－proBNP)］提高了4．2分。随访6个月时，有13例患者的心功能受损状况改善，其中10例患者NYHA心功能分级升至Ⅱ级，3例患者升至Ⅰ级;患者的运动耐量［最大耗氧量从14．6 ml/(kg·min)升至16．5 ml/ (kg·min)］和LVEF(从24．8%升至36．9%)均较治疗前改善。平均随访16个月，未见ICD和脊髓电刺激器之间有相互影响或干扰的现象发生。得出结论，双极高位胸椎脊髓电刺激治疗可有效改善有症状的重度收缩性CHF患者的临床症状、身体功能和左心室功能及左心室重塑。

2016年发表的DEFEAT－HF研究［20］，其结果并不乐观。该研究共纳入66例患者，平均年龄为61岁，79%为男性，平均LVEF 27%，平均QRS时限105 ms，随机分为研究组和对照组。随访6个月，研究组和对照组左心室收缩末期容积指数的差异无统计学意义，二级终点的差异亦无统计学意义。由此得出结论，无证据支持脊髓电刺激用于重度CHF治疗。

基于以上不同的研究结果，脊髓电刺激在重度CHF的治疗方面还需探索。

2.3 颈动脉窦压力感受器刺激(baroreflex activation therapy，BAT)

2.3.1 BAT的装置和植入介绍 BAT装置由脉冲发生器和一根电极导线组成，通过微创手术(手术切口2．5～5 cm)单侧植入。直径2 mm的电极导线远端被置于颈动脉窦压力感受器旁。脉冲发生器发放冲动后，经电极传导至颈动脉，刺激压力感受器，压力感受器将信号传送至大脑，大脑随之对心脏进行调节。颈动脉窦电刺激可使CHF患者交感神经的活性减少，增加迷走神经的活性。自主神经系统功能的再平衡是治疗的关键。BAT亦有血管和肾的多重效应。

2.3.2 临床研究 近年来，BAT治疗CHF系列研究初步证明了其改善CHF症状，提高生活质量的有效性［21－22］。2015年美国心脏病学会年会上公布了一项比较BAT用于收缩性CHF的安全性及有效性的研究［23］。入选标准:NYHA心功能分级Ⅲ级CHF，LVEF≤35%，患者长期接受指南推荐的药物治疗。共入选146例患者，其中86%的患者接受了ICD，32%患者接受了CRT。研究者将患者按1∶1的比例随机分配到BAT+最佳药物治疗组(76例)或单纯最佳药物治疗组(70例)。植入BAT后，研究者根据风险比与血压反应逐步上调刺激强度。分析显示，BAT治疗6个月的安全性为97．2%，无神经系统、心血管系统的重大不良事件，无死亡、卒中和脑神经损伤，无低血压事件发生。BAT+最佳药物治疗组主要有效终点率高于单纯最佳药物治疗组，差异有统计学意义。结果证实，BAT+最佳药物治疗对收缩性CHF患者的疗效优于单纯最佳药物治疗。

3 心脏收缩调节治疗(cardiac contractility modulation，CCM)

3.1 定义

又称不应期刺激术，是在心室1次正常除极(QRS波)后的有效不应期内发放高能量脉冲刺激，该刺激不能起搏心脏，仅提高心肌收缩力，用于治疗顽固性CHF。

3.2 CCM装置系统组成

(1)刺激器发放高能量电刺激;(2)电极导线;(3)体外程控仪。

3.3 植入过程和工作方式

首先在右心室植入双极刺激电极导线，电极导线植入的最佳刺激部位依次是右心室流出道、右心室心尖部、右心室游离壁。术中还需植入常规右心房、右心室起搏电极。操作过程类似永久性心脏起搏器植入术。需要注意的是，右心室两根电极导线头端应该相距2 cm以上。感知R波后30 ms (心室有效不应期内)发放较强的心室刺激脉冲，电压7～10 V，脉宽5～20 ms。

3.4 实验室及临床研究

CCM在不增加心肌氧耗和心律失常的前提下，增强心肌收缩力，迅速改善患者的临床心功能，并促进心肌逆重构。但其有效机制尚未明确。动物模型实验证实在心室有效不应期给予电刺激，在心力衰竭急性加重期和稳定的慢性期均可以使心室收缩功能明显升高。离体细胞研究发现，不应期刺激可使细胞的钙内流增加，延长动作电位的平台期。研究表明，对于QRS波时限正常(＜120 ms)的CHF患者，选择绝对不应期给予电刺激，可调节或加强心肌收缩［24－25，27］。

2011年Kadish等［24］报道了18例CHF患者接受CCM治疗的随访结果，CCM治疗能显著改善CRT疗效不佳的CHF患者的运动耐力和生活质量，且不增加全因死亡率和住院率。2015年Kuschyk等［25］报道了植入CCM的81例患者研究结果，平均随访3年，患者生活质量、运动耐量、NYHA心功能分级、LVEF等均得到改善，且NT－proBNP和MAGGIC危险评分降低。2016年德国学者Kloppe等［26］报道了68例CCM治疗CHF患者的西雅图CHF模型和自身预期寿命的比较研究。患者NYHA心功能分级Ⅱ～Ⅲ级，QRS波＜130 ms，平均随访4．5年，结果显示，无论1年、2年或5年的实际死亡率均低于预期死亡率(0比6．1%，3．5%比11．8%，14．2%比27．7%，均P＜0．05)。该研究证实CCM可以改善CHF的预期死亡率。

3.5 应用前景

2005年，欧洲的CCM已经进入临床应用［27］。目前全球大概有3000余例患者植入了CCM。中国香港地区已开展了几十例患者，中国内陆地区共4家中心申请了新技术应用，目前植入7例患者，其中1例进行了心脏移植，其余6例临床研究终点设计为6个月，后续会进行长期随访。但由于样本量有限，仍需大规模临床研究。

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R541．6

2016－06－20)

10．3969/j．issn．1004－8812．2016．12．007

100730 北京，北京医院心内科

杨杰孚，Email:yangjiefu2011@126．com