醋酸阿比特龙治疗转移性去势抵抗性前列腺癌综述

陈文东孙 艳王 沭杜 芬（加拿大诺民卫生 多伦多 M9C0A9；中国人民解放军总医院药品供应中心 北京 0085；总后勤部司令部管理保障局卫生防疫队 北京 008；加拿大诺民卫生长沙代表处 长沙 0008）

醋酸阿比特龙治疗转移性去势抵抗性前列腺癌综述

陈文东1孙 艳2王 沭3杜 芬4
（1加拿大诺民卫生 多伦多 M9C0A9；2中国人民解放军总医院药品供应中心 北京 100853；3总后勤部司令部管理保障局卫生防疫队 北京 100842；4加拿大诺民卫生长沙代表处 长沙 410008）

经雄激素剥夺疗法（ADT）治疗后，晚期前列腺癌（PCa）最终进展为去势抵抗性前列腺癌（CR PC）的原因是睾丸外器官（肾上腺）和前列腺癌细胞本身仍有合成雄激素的能力，继续刺激癌细胞的生长。醋酸阿比特龙是CYP17酶的选择性抑制剂，能全面阻断睾丸、肾上腺和前列腺癌细胞中的雄激素生物合成。大型三期随机对照临床试验均已证明，对未经化疗或者化疗失败的转移性CR PC（mCR PC）患者，醋酸阿比特龙联合小剂量泼尼松能够显著提高患者生存时间、延缓疾病进展、缓解疾病症状、提高患者生命质量。已发表的经济学分析表明，在化疗后的人群中，阿比特龙方案相对于其他新治疗方案具有成本效益优势。相关研究表明，由于醋酸阿比特龙适应症人群较小，同时其口服便利性和避免化疗相关的毒副作用，能够进一步降低卫生资源的使用，从而对医保的预算影响较小。目前国内在mCR PC领域能延长患者生存的治疗手段极为有限，醋酸阿比特龙在中国的上市为mCR PC患者和医生提供了一个新的选择。

转移性去势抵抗性前列腺癌；醋酸阿比特龙；成本效益；预算影响；综述

1 背景

随着人口不断老龄化以及生活习惯的改变，前列腺癌（PC）的发病率呈明显升高趋势。国内报告的PC发病率从1993年的1.71/10万人口[1]增加到2012年的9.92/10万人口[2]，台湾地区则达到了19.9/10万人口[3]。早在1941年，临床就已经发现手术去势和雌激素能够延缓PC的进展。基础研究进一步证实缺乏雄激素会引起PC癌细胞的凋亡。因此，全面抑制雄激素的合成或者阻断雄激素的活性——雄激素剥夺治疗（A DT），是目前治疗转移性PC的主要手段。雄激素剥夺治疗方法主要包括手术去势或者化学去势（使用黄体生成素释放激素类似物L HRH-a)抑制睾酮分泌和使用抗雄激素的药物阻断雄激素与受体的结合[4]。尽管去势治疗能够在短期内迅速降低前列腺癌（PC）患者体内雄激素水平，晚期前列腺癌（PCa）患者去势治疗的平均应答时间只能维持14至20个月，最终仍然会发展成为去势抵抗性前列腺癌（CRPC）[5]。过去认为A DT失败的原因是PC不再对雄激素敏感，常称为雄激素抵抗，但新的研究发现，A DT失败的原因是由于A DT不能阻断肾上腺和PC细胞内雄性激素的合成，去势治疗后PC组织仍然存在较高浓度的雄激素（包括睾酮、脱氢异雄酮、二氢睾酮和雄甾烯二酮），继续刺激前列腺癌细胞的生长[6]。

英国科学家在上世纪90年代早期开发了能够全面抑制体内雄激素合成的化合物阿比特龙，该化合物能够高度选择性抑制雄激素前体的合成酶CY P17，全面抑制体内雄激素的合成[7]。两项大型三期随机对照临床试验（RCT）[8],[9]证明醋酸阿比特龙能够显著延长化疗前或化疗后的转移性CRPC（mCRPC）患者的生存时间，并且具有较好的安全性。基于阿比特龙临床试验结果，2011年4月美国食品药品监督管理局（FDA）批准醋酸阿比特龙用于化疗失败后的mCRPC患者的治疗。2012年12月，FDA进一步批准醋酸阿比特龙用于化疗前mCRPC患者的治疗。2015年5月，醋酸阿比特龙（商品名泽珂®）获得国家食品药品监督管理总局批准在中国上市，为国内mCRPC患者提供了全新的治疗方法。同时，中国初级卫生保健基金会与杨森合作推出了患者援助项目[10]，旨在帮助mCRPC患者，为其提供药品援助，使其获得规范化治疗，提高治疗的可及性，减轻家庭与社会负担，提高生命质量，延长生命。

2 mCRPC的治疗现状

相对于未转移的PC，CRPC的疾病预后较差。未转移的PC患者5年生存率可以高达100%[11]， 但是CRPC患者由于肿瘤的转移，其5年生存率约为30%[12]。由于CRPC通常已经存在远处转移，转移性疾病导致的临床症状的治疗，以及使用昂贵的影像学检查以评估疾病进展和治疗效果，使CRPC卫生资源使用远远超过未转移的PC患者[13]。根据美国一项PC的费用研究[14]，PC患者死亡前一年的费用高达93,363美元，大约为患者PC诊断后一年医疗费用的4倍。同时，该研究表明PC骨转移是医疗费用增加的主要因素之一。与没有骨转移PC比较，PC骨转移增加住院风险91%，如果有病理性骨折或者其他骨转移相关事件发生，住院的风险则会增加181%，相对应的直接医疗费用也会翻番。除了疾病本身导致的卫生资源使用增加以外，控制PC进展的化疗也是导致直接医疗费用增加的重要因素之一。美国一项保险费用回顾性研究[15]发现，接受多西他赛治疗的PC患者化疗后的直接医疗费用比化疗前医疗费用增加了163%。

到目前为止，全球有六种治疗方法能够延长mCRPC患者的生存时间[16]，包括细胞毒类化疗（多西他赛、卡巴他赛），新型内分泌治疗（醋酸阿比特龙、恩杂鲁胺），免疫治疗（Sipuleucel-T疫苗），放射性治疗（二氯化镭233）。多西他赛是第一个被批准用于治疗mCRPC患者的化疗药物[17]。三期随机对照试验均证明醋酸阿比特龙和恩杂鲁胺[18]能够延长化疗前和化疗失败后mCRPC患者的生存。T细胞免疫疗法（Sipuleucel-T）是目前唯一用于前列腺癌转移的免疫疗法[19]，但是对疾病进展和PSA进展似乎没有什么影响。卡巴他赛作为新一类的紫杉醇化疗药物在mCRPC患者中具有延长生存的作用[20]。二氯化镭233也因为其能够延长骨转移的CRPC患者的生存时间而获得批准在美国和欧洲上市[21]。

在这六种治疗方法中，目前在中国上市的只有多西他赛化疗和醋酸阿比特龙。 由于化疗在中国人群中的毒副作用似乎更明显，如中国人群的3级以上中性粒细胞减少的发生率是欧美人的近两倍（57.7% vs. 32%）[22],[17]，醋酸阿比特龙的安全优势可能更能够满足国内mCRPC患者的治疗需求。

3 醋酸阿比特龙治疗mCRPC的临床和生命质量结果

醋酸阿比特龙的主要临床证据包括两项国际多中心、随机双盲对照的RCT，分别针对没有接受化疗（COU-A A-302研究）[9]和化疗失败后（COU-A A-301研究）[8]的mCRPC患者。COU-A A-302研究比较醋酸阿比特龙联合泼尼松和单独使用泼尼松在无症状或者轻微症状前列腺癌转移患者中的临床疗效和安全性。研究结果发现，接受醋酸阿比特龙联合泼尼松的患者死亡的风险比泼尼松单独治疗降低了21%，总生存时间延长了5.2个月，影像学进展风险降低了47%，无进展生存时间延长了8.2个月。

醋酸阿比特龙治疗化疗失败的mCRPC患者的临床证据来自COUA A-301研究。与泼尼松单独治疗比较，醋酸阿比特龙联合泼尼松治疗能够降低死亡风险26%，延长生存时间3.6个月，PSA进展的风险降低37%，疾病影像学进展风险降低34%，PSA应答提高24%。

醋酸阿比特龙治疗mCRPC患者的健康收益还包括对骨转移的治疗作用。骨是前列腺癌转移的常见部位，超过90%的前列腺癌转移患者存在骨转移[25]。由于骨转移能够造成一系列显著的并发症，包括严重骨痛、病理学骨折、压迫脊柱髓核和神经根、高钙血症和骨髓抑制，骨转移显著增加了前列腺癌的疾病负担并降低患者的生命质量[26]。另外，骨转移导致的并发症与患者死亡风险存在显著相关性[27]。COUA A-301研究发现，醋酸阿比特龙联合泼尼松相对于泼尼松单独治疗能够显著延迟出现骨转移相关并发症的时间（301天vs. 150天，p=0.0006）。同时，接受醋酸阿比特龙治疗的患者疼痛缓解的比例更高，疼痛复发的比例更低。醋酸阿比特龙对骨转移并发症和疼痛的抑制和缓解作用能够进一步延长患者无症状生存时间。由于骨转移相关并发症治疗显著增加卫生资源的使用，醋酸阿比特龙对骨转移相关并发症的延缓作用也能够进一步降低mCRPC导致的经济负担。

C OU-A A-301研究利用前列腺癌功能评估问卷（FA CT-P）评估醋酸阿比特龙对患者生命质量的影响[28]。结果表明，接受醋酸阿比特龙治疗的患者FA CT-P总评分提高的比例显著高于接受泼尼松单独治疗的患者（48% vs. 32%，p<0.0001）。同时，醋酸阿比特龙组患者FA CT-P总分开始恶化的中位时间也显著长于泼尼松对照组（59.9周 vs. 36.1周，P<0.0001）。另外，醋酸阿比特龙组患者获得生命质量改善的中位时间显著短于泼尼松对照组。这些结果证实醋酸阿比特龙治疗mCRPC化疗失败的患者能够显著改善患者生命质量。COUA A-302 研究在化疗前的mCR PC患者也观察到醋酸阿比特龙对生命质量的显著改善作用[29]。接受醋酸阿比特龙治疗的患者无疼痛进展时间显著长于泼尼松对照组（26.7月vs.18.4月，p=0.049），不受疼痛干扰影响日常生活的中位时间显著长于泼尼松对照组（10.3月vs. 7.4月，p=0.005）。使用FACT-P评估的生命质量结果表明，醋酸阿比特龙组生命质量恶化的中位时间显著长于泼尼松对照组（12.7月vs. 8.3月，p=0.003).

4 醋酸阿比特龙治疗mCRPC的经济学评估

相对于其他治疗mCRPC转移的方法，醋酸阿比特龙可能具有成本效益优势。譬如与化疗比较，使用醋酸阿比特龙能够避免化疗毒副作用导致的医疗费用；与刺激T细胞免疫疗法比较，使用醋酸阿比特龙能够避免白细胞去除术的高昂医疗费用。根据美国的一项成本效益分析[30]，在mCRPC化疗失败的患者中，醋酸阿比特龙联合泼尼松相对于泼尼松单独治疗的增量成本效益比（ICER）为91,188美元/生命质量调整年（QA L Y），分别低于米托蒽醌（100,675美元/QALY）和卡巴他赛（955,863美元/QALY）。其他成本效益分析报告刺激T细胞免疫治疗的ICER大约为29万美元/QALY[31]。因此，在一定人群中，醋酸阿比特龙可能具有更好的成本效益。在预算影响方面，由于mCR PC患者人数较少，同时醋酸阿比特龙具有的口服便利性和避免化疗相关的毒副作用能够降低卫生资源的使用， 因此，醋酸阿比特龙对卫生预算的影响较小。美国的一项预算影响分析[32]显示，醋酸阿比特龙纳入化疗后人群的准入后，只增加每人每月费用0.0085至0.0112美元。

5 总结

中国前列腺癌患病率在不断攀升，晚期患者的临床未满足需求巨大。醋酸阿比特龙能够显著延长mCRPC患者生存时间，改善临床症状，降低骨转移并发症风险，提高患者生命质量。相对于国内mCRPC治疗方案，醋酸阿比特龙一天一次的口服给药方式和安全性，在一定程度上更能满足临床需求，为晚期癌症患者提供了全新的选择。同时，在一定患者人群中，使用醋酸阿比特龙相对其他新的治疗方案具有更好的成本效益，并且对卫生预算影响有限。

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（本栏目责任编辑：刘允海）

Reviews on Abiraterone Acetate Treatment on Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer

Chen Wendong1,Sun Yan2,Wang Shu3,Du Fen4
(1Normin Health, Toronto, M9C0A9;2Chinese PLA General Hospital, Beijing, 100853;3Command Management Security Bureau of the PLA General Logistics Department, Beijing, 100842;4Normin Health Changsha Offi ce, Changsha, 410008)

Advanced prostate cancer (PCa) eventually progresses to castrate-resistant prostate cancer (CRPC) after androgen deprivation therapy (ADT) because the adrenal and prostate cancer cells still generate androgen that stimulates the growth of tumor cells. Abiraterone acetate is a specific inhibitor of CYP17 that blocks testicular, adrenal and tumor androgen biosynthesis. Large phase III randomized clinical trials have proved that abiraterone acetate improved overall survival, delayed disease progress, controlled disease-related symptoms, and improved quality of life in metastatic CRPC (mCRPC) patients without chemotherapy or with failed chemotherapy. The published economic analysis suggested that the combination of abiraterone and low dose prednisone was cost-effective compared with other new therapies in post-chemotherapy mCRPC patients. Additionally, abiraterone acetate was found to have minimal budget impact on health plans likely due to small size of patients and saved health resources utilization associated with administration and safety ofabiraterone acetate. The treatments for mCRPC in China are limited and the launch of using abiraterone acetate provided patients and health care providers a new treatment option.

metastatic castration-resistant prostate cancer, abiraterone acetate, cost-effectiveness, budget impact, review

F840.684 C913.7

A

1674-3830（2016）6-58-4

10.369/j.issn.1674-3830.2016.6.013

2016-4-5

陈文东，加拿大多伦多大学卫生政策、管理与评价系卫生经济学博士。