TGF-β与烧伤创面愈合

李 芬，李 巍，舒 勤

·综 述·

TGF-β与烧伤创面愈合

李 芬，李 巍，舒 勤

转化生长因子-β(transforming growth factor-beta,TGF-β)是一种多功能细胞因子，在烧伤创面愈合过程中起重要调控作用，影响烧伤创面愈合的速度和质量，从而影响烧伤预后。目前TGF-β的研究成果主要来自于急性伤口愈合、肿瘤生发侵袭等方面。在烧伤创面愈合领域，目前关注的重点集中于TGF-β与上皮间质转化(epithelial to mesenchymal transition，EMT)、TGF-β的促瘢痕机制、血清TGF-β与烧伤创面愈合结局的关系、TGF-β对免疫功能的影响，以及针对烧伤后TGF-β异常表达的药物干预研究等领域。本文就TGF-β与烧伤创面愈合的相关研究进展进行综述，以期为临床研究和治疗提供参考资料。

烧伤； 创面愈合； 转化生长因子-β

烧伤创面修复过程与急性伤口相似，分为凝血期(coagulation stage)、炎症期(inflammatory stage)、增生期(proliferative stage)及重建期(remodeling stage)，修复过程依次经历炎性细胞聚集、细胞分裂增殖、创面收缩、胶原代谢增强、新生毛细血管的形成和增殖，以及末梢感觉神经的再生与恢复等基本过程。但烧伤创面修复过程与急性伤口存在明显的不同：(1)烧伤损伤的血管范围更广，不仅包括直接损伤，还包括伤口周围区域血管的间接损害；且伤口局部没有明显出血。(2)烧伤创面的深度和面积对烧伤创面的修复细胞(表皮细胞、成纤维细胞及内皮细胞)的数量及皮肤的结构产生重要影响，决定烧伤创面的修复质量。在上述过程中，转化生长因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)均发挥着十分重要的作用[1]。

哺乳动物的TGF-β主要来源于血小板、巨噬细胞及各类免疫细胞等，是一种多功能细胞因子，包含TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3三型异构体，三者具有高度的同源性和相似的生物学活性，参与多种细胞的迁移、增殖、黏附、分化、凋亡，以及胶原及细胞外基质( extracellular matrix，ECM)的合成与降解、诱导体内各种组织纤维化反应等[2]。TGF-β1-3在不同细胞中具有不同的作用特点。例如对造血干细胞(hematopoietic stem cells, HSC)而言，TGF-β1比TGF-β2的抑制作用强100倍；对体外培养的人类角质形成细胞而言，TGF-β3对其DNA合成的抑制作用强于TGF-β1和TGF-β2；但对内皮细胞而言，则TGF-β1和TGF-β3的抑制作用要强于TGF-β2[3]。

对大多数细胞而言，TGF-β具有抑制增殖、促进凋亡的作用，其主要机制是上调细胞周期蛋白依赖激酶抑制因子(cyclin-dependent kinase inhibitors,CKI)及p15、p21，抑制细胞周期蛋白依赖性激酶(cyclin dependent kinase,CDK)的活化，使细胞停留在G1期；通过活化Smad蛋白复合体，抑制原癌基因(c-myc)的翻译[4]；但对间质细胞，TGF-β则主要表现为促进增殖、促进细胞外基质的分泌、引起纤维化等作用[5]。研究显示，TGF-β1/2在创面愈合中不可或缺，外源性TGF-β1/2能促进愈合缺损模型尽快愈合；但过表达的TGF-β1/2则促进创面纤维化及瘢痕增生，影响愈合质量。

烧伤创面常存在TGF-β1/2的过表达，表现为创面TGF-β1mRNA表达的显著增强，且一般在烧伤后第7天出现表达高峰[6]；血清TGF-β1水平也与烧伤愈合速度及质量密切相关，可作为增生性瘢痕的预测指标[7]。而TGF-β3则常作为瘢痕增生效应的抑制因子。

1 TGF-β的作用机制

哺乳动物的皮肤组织内含有大量无活性的TGF-β前体，以大分子复合物的形式锚定于细胞外基质，可在蛋白水解酶的作用下被激活[8]。激活的TGF-β要发挥其生物学作用，还须与跨膜的TGF-βⅡ型受体结合，继而被Ⅰ型受体识别，三者形成TGFβR-Ⅱ/TGF-β/TGFβR-Ⅰ三聚体复合物[9]，TGFβR-Ⅱ使TGFβR-Ⅰ磷酸化，活化其激酶域，后者将信号传递给Smad家族，进而启动 TGF-β的胞内信号转导；其中，TGF-βeta1/Smad3 信号转导通路是影响创伤后瘢痕形成及细胞外基质沉积的重要途径[10]。正常皮肤的成纤维细胞只表达极少量的TGF-β1受体，而在热力烧伤创面愈合形成的肉芽组织中，无论是TGFβR-Ⅱ还是TGFβR-Ⅰ均有非常高的表达量[11]。Smads蛋白分为受体调节型Smads(R-Smads，包含Smad1/2/3/5/8)、共同型Smads[(Co-Smads(Smad4)]和抑制型Smads(包含Smad6/7)三类；TGFβR-Ⅰ可直接将R-Smads(Smad2/3)磷酸化，继而与Smad4结合，将信号转入核内，从而对靶基因的转录进行调节；与此同时，TGF-β1也能活化抑制性Smad7，后者与TGF-βR-Ⅰ结合，阻碍其与Smad2/3的相互作用，对TGF-β1信号转导产生负反馈调节，从而对TGF-β引起的病理性瘢痕增生产生一定的抑制作用[12]。

TGF-β除了通过TGF-β/Smad通路发挥作用以外，还能活化Rho家族GTP酶、细胞外调节激酶(extracellular regulated kinase， ERK)、Jun激酶(JNK)、p38丝裂酶活化蛋白激酶(p38MAPK)、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)、苏氨酸蛋白激酶/蛋白激酶B(AKT/PKB)、蛋白氨基酸激酶、核抗体转录因子(NF-KB)、Wnt/β-catenin等信号通路，间接发挥生物学作用[11,13]。此外，MAPKs还能通过对Smads的磷酸化作用，对TGF-β/Smad信号通路进行交叉调节[12]。

2 TGF-β的趋化作用

TGF-β具有强烈的创面趋化作用[14]。创伤后，激活了的TGF-β能吸引大量的中性粒细胞、单核细胞、成纤维细胞、T细胞及间充质干细胞[15]等，并将这些细胞激活，促进其发挥生物学效应；同时，激活的TGF-β还能通过自分泌方式促进更多TGF-β的产生，以维持TGF-β在局部的高浓度，放大并延长TGF-β的生物学效应[16]。

3 TGF-β对上皮间质转化的影响

上皮间质转化(epithelial to mesenchymal transition，EMT)又被称为转分化，分为三种类型，Ⅰ型EMT主要发生于胚胎和器官发生过程，Ⅱ型EMT主要发生于伤口愈合及器官纤维化过程，而Ⅲ型EMT主要在肿瘤发生及转移过程中。

烧伤创面的愈合过程中主要发生Ⅱ型EMT。Ⅱ型EMT可使表皮细胞(keratinocytes)、上皮细胞(epithelial cell)等细胞的极性表型(apical-basal polarity)发生改变，使E-钙黏蛋白(E-cadherin)、钙依赖的粘附分子等表皮细胞标记物丢失，导致细胞-细胞粘连降低，并出现波型蛋白(Vimentin)、成纤维细胞特异性蛋白1(fibroblast-specific protein 1,FSP-1)、腱蛋白(Tenascin-C)、N-cadherin及α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)等间质细胞的标志性蛋白；此时，上述细胞“活化”并获得迁徙能力，可促进角质形成细胞的再上皮化过程；部分上皮细胞离开上皮层而到达周围组织或远隔部位，进而分化为肌成纤维细胞，在细胞外基质(ECM)重建及伤口收缩中发挥作用[11]。

TGF-β是Ⅱ型EMT最主要的诱发因素，起着核心而关键的作用。研究表明，烧伤创面高表达的TGF-β1可通过Smad依赖或非Smad依赖途径(如PI3K/AKT/GSK-3β途径、Ras/Raf/MEK/Erk途径、RhoA的泛素化途径、RhoC途径等)，引起E-cadherin及咬合蛋白(occludin)、闭合蛋白(claudins)、紧密连接蛋白(ZO-1)等其他黏附分子的表达下调[11]；抑制β-catenin降解，增加其胞浆浓度，促进与淋巴增强因子-1(LEF-1)的结合；使上皮细胞向游离的间质细胞、间质细胞向成纤维细胞[17]、成纤维细胞向肌成纤维细胞细胞[18]转化，且能明显刺激真皮乳头细胞发生纤维样改变[19]。值得注意的是，除了TGF-β的作用以外，Ⅱ型EMT还会受到肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor, HGF)、表皮生长因子(epidermal growth factors,EGF)、胰岛素样生长因子( insulin-like growth factor, IGF)、结缔组织生长因子(connective tissue growth factor,CTGF)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)以及成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factor,FGF)等的调节作用。

TGF-β的其他两种亚型也在EMT的促发事件中起重要而必要的作用。研究显示，TGF-β2与TGF-β1的作用相似，能上调Snail和Slug表达，增加β-catenin T细胞因子4的表达，作用于TGF-β3启动子区域，增加TGF-β3的基因转录。后者的负性调节作用能引起LEF-1基因转录，从而抑制EMT[20]。因而TGF-β三种亚型的平衡打乱，将引起异常的伤口愈合，导致病理性瘢痕增生。

4 烧伤创面TGF-β的促瘢痕作用

在烧伤创面修复的早期，TGF-β主要通过影响间质细胞的功能而发挥促瘢痕的生物学效应。 烧伤发生后，循环纤维细胞(circulating fibrocytes)释放的TGF-β1/2可激活创面成纤维细胞，刺激其分泌更多的Ⅰ、Ⅲ型胶原，并促进a-SMA表达，加快血管新生和胶原沉积，以增强愈合创面的抗张强度[21, 22]；抑制角质形成细胞的增殖，使其停留在G0/G1期，并阻碍其分化及再上皮化[23]；上调VEGF的表达[24]，直接刺激血管内皮细胞增殖，促进早期血管重建[25]，增加血管密度，从而促进创面愈合及瘢痕形成，明显增大创伤形成的瘢痕面积[26]。但TGF-β1对不同年龄皮肤成纤维细胞的作用不尽相同，对胎儿成纤维细胞产生抑制作用，但能刺激成人成纤维细胞增生[27-28]，说明个体发育不同阶段，TGF-β1对创伤愈合和瘢痕形成的作用不同，但具体机制尚不明确。TGF-β3也能刺激a-SMA的表达，促进创面收缩[29]，但高水平的TGF-β3能显著抑制成纤维细胞向肌成纤维细胞转化、抑制成纤维细胞纤维化相关基因的表达、抑制ECM合成、抑制创伤早期的炎症反应，从而显著抑制瘢痕的形成。对胎鼠孕早期的研究发现，其真皮成纤维细胞TGF-β3mRNA的转录水平和TGF-β3/ TGF-β1比值明显高于胎鼠晚期，但在这一过程中TGF-β1mRNA转录水平的表达却无明显变化[30]，提示在创伤愈合中TGF-β3或许比TGF-β1作用更为重要，高TGF-β3或许是比低TGF-β1更重要的瘢痕抑制因子。

其次，TGF-β还通过与创伤愈合相关的多种生长因子如成纤维细胞生长因子(FGF)、血小板衍生生长因子(PDGF)、表皮生长因子(EGF)、血管内皮生长因子(VEGF)、神经生长因子(NGF)、TGF-a等的相互作用，间接影响细胞增殖、创面愈合及瘢痕生长。

第三，TGF-β还能与细胞外基质相互作用，增强其促瘢痕效应。研究显示，TGF-β1能刺激Ⅰ、Ⅲ型胶原蛋白、纤维黏连蛋白、弹性蛋白、整合素、腱糖蛋白-C等多种ECM成分的合成与沉积[31-32]，使以“纤维粗、不易降解”为特点的I型胶原表达增加，从而增强创面抗牵张力；此外，TGF-β1还能促进组织金属蛋白酶抑制因子(TIMPs)而抑制基质金属蛋白酶抑制因子(MMPs)表达[33]，破坏胶原的代谢平衡，引起胶原纤维增生过度、排列紊乱，继而发生纤维化[34]。

烧伤创面达到瘢痕愈合后，TGF-β在其中仍然有较高水平的表达，可能持续发挥着促瘢痕生长的作用。研究表明，增生性瘢痕能产生较正常组织更多的TGF-β1 mRNA，提示TGF-β1在增生性瘢痕的形成中有重要作用[35]。瘢痕疙瘩的TGF-β2mRNA表达水平显著增高，TGFβ3 mRNA表达水平显著降低；其TGFβR-I/TGFβR-II的比例也显著高于增生性瘢痕及正常皮肤[36]。此外，瘢痕组织内的TGF-β还能入血并使机体产生“获得性瘢痕体质”，对身体其他部位的再发损伤的愈合质量产生不良影响[37]；另有研究认为，烧伤重塑期外周血清中TGF-β1的水平与烧伤的严重性程度有关，烧伤总面积(total body surface area,TBSA)<10%的患儿，其血清TGF-β1的浓度显著高于TBSA>10%者，可能与TGF-β1更多聚集于创面组织有关[7]。

5 血清TGF-β的表达及意义

烧伤患者血清中的TGF-β血主要来源于血小板、循环纤维细胞、巨噬细胞及部分免疫细胞。研究表明，正常愈合的烧伤患者，其受伤当日的血清总TGF-β1水平没有显著变化，但活化的TGF-β1水平有所升高；在伤后2周，患者血清总TGF-β1水平有显示增高再逐步回落的趋势，而活化的TGF-β1水平则没有明显变化。但在增生性瘢痕患者，其血清总TGF-β1水平缺少明显的升高和降低过程，且血清活化的TGF-β1水平显著低于正常愈合者，其外周血清中活化的TGF-β1水平与愈合时间、愈合质量呈反比。因而，血清TGF-β1的水平可能是预测患者增生性瘢痕愈合的重要指标[7]。

血清TGF-β还可能来源于瘢痕组织，烧伤创面过表达的TGF-β从新生血管进入血液循环，继而分布全身；一般于愈合后1～3个月开始增加，至4～6个月达到高峰；随着瘢痕的成熟，血清TGF-β的浓度也开始回落，趋于正常[37]。

6 TGF-β对免疫功能的调节

烧伤对机体免疫系统的损害是引起死亡的重要原因，主要表现为免疫抑制(immunosuppression)、持续的高炎症反应(hyperinflammatory response)，以及随之产生的感染、脓毒症、全身炎症反应综合征(SIRS)、休克和多脏器衰竭(MOF)等；包括T细胞、巨噬细胞、中性粒细胞等多种免疫细胞参与这一过程。新近研究发现，γδ近细胞在烧伤免疫损害中具有核心作用[38]，其可在烧伤创面被激活，促进其向辅助性T细胞(Th-2)和(或)Th-17的转化[39]。

TGF-β作为潜在的免疫抑制物及抗炎因子，在调节烧伤后免疫细胞的功能平衡中发挥重要作用[40]，可能引起大面积烧伤患者的Th-1(IFN1阳性)反应下降、Th-2(IL-10阳性)反应升高，引起免疫瘫痪(immune paralysis)，增加脓毒症的敏感性[41]。Th2细胞分化对TGF-β抑制作用的敏感性很高，TGF-β的可通过抑制Gata-3(Th-2分化的关键转录激活因子)而阻碍Naïve T细胞向Th2细胞分化[42]。但TGF-β对Th1细胞分化的抑制机制尚不明确，因其受到多种因素的影响，包括共刺激的强度等，且能被Th1产生的干扰素-γ(IFN-γ)所抑制。有推测认为，TGF-β可能是通过下调白界素12(IL-12)受体β2链(IL-12Rβ2)的表达，阻断IL-12信号，从而抑制Th1的产生[43]；Th3细胞也能产生TGF-β1并作用于Th-1和Th-2细胞，抑制其分化[14]。此外，烧伤创面TGF-β伤还可促进Naïve T细胞(Th-0细胞)分化并成熟为Th-17 T细胞(IL-17阳性)，拮抗Th-1反应[44]，并能促进IL-17A、IL-17F、IL-21以及IL-22的产生，从而促进局部的炎症反应及免疫紊乱[45]。另有研究表明，TGF-β能促进IL-β、IL-6及IL-21对CD4(+) T 细胞的促分化作用，显著抑制IFN-γ作的产生，提高IL-21对IL-21产生的CD4(+)T细胞的作用，并能引起CD4(+)T细胞的Smad3磷酸化[46]。

7 针对TGF-β的干预研究

7.1 促进TGF-β的表达，促进创面愈合 有研究发现，抑制CD47的过度表达，可使TGF-β1的mRNA水平及活化的TGF-β1增加，有助于并促进Smad2/3磷酸化，并促进胶原沉积和组织纤维化，从而加速Ⅱ度烧伤创面的封闭和创面愈合。但机体不能完全缺失CD47，否则会对TGF-β1过表达引起的病理性瘢痕增生失去控制[49]。另外，对兔Ⅲ度烫伤创面使用三黄生肤油可促进TGF-β1、碱性成纤维细胞生长因子(b-FGF)及VEGF的表达，从而促进创面的毛细血管新生、加快创面愈合速度[50]。

7.2 抑制TGF-β的过表达，减少瘢痕增生，改善愈合质量 体外研究显示，用TGF-β1受体特异性拮抗剂SB-431542抑制TGF-βI型受体激酶活性，能阻断正常成纤维细胞及瘢痕疙瘩成纤维细胞在TGF-β作用下产生的胶原收缩[51]；外源性TGFβII型受体能阻断瘢痕疙瘩成纤维细胞的生长，抑制I型胶原的合成，降低TGF-β1的mRNA及蛋白的表达[52]。另有研究表明，异常黑胆质成熟剂(abnormal savda munziq, ASMq)能抑制增生性瘢痕成纤维细胞的增殖，使细胞停留在G2/M期，促进细胞的凋亡；降低TGF-β1的表达，继而引起细胞膜TGF-βR-Ⅰ的表达降低，并使抑制性Smad7蛋白在胞浆中的浓度增高，从而抑制TGF-β1对病理性瘢痕生长的作用[53]。而外源性组织金属蛋白酶抑制因子-1-糖基磷脂酰肌醇(TIMP-1-GPI)刺激能促进角质形成细胞增殖、迁移和活化，并抑制真皮肌成纤维细胞的迁移及ECM的分泌，减少活化的TGF-β1的分泌[54]，从而可能加速烧伤创面的愈合速度，改善愈合质量。

在体实验也证实，通过在创面注射TGF-β1或TGF-β2的中和抗体以降低TGF-β1和TGF-β2的水平，或给予外源性TGF-β3以增加TGF-β3的水平，能够明显促进创面愈合[55]，并能通过促进角质细胞迁移而促进创面闭合[56]；伤前应用TGF-β3可明显抑制瘢痕的增生[57]；用吡咯-咪唑 (pyrrole-imidazole,PI)聚酰胺阻断TGF-β1 mRNA的表达，能阻断增生性瘢痕的发生，显著降低表皮层厚度[58]；用苯二氮卓(benzodiazepines,BDZs)能通过降低烧伤小鼠血清IL-1β、TNF-α、IL-6、IL-10及TGF-β及创面TGF-α、IL-10，降低血清及创面趋化因子[(macrophage inflammatory protein-1α，MIP-1α)、MIP-1β及MIP-2]水平，改善烧伤小鼠的免疫功能障碍，增加烧伤3d时创缘的炎症细胞数量，促进烧伤创面的愈合[59]。 此外，皮下或腹腔内注射磷脂酸盐脂质体，能选择性减少小鼠烧伤模型皮肤组织内的巨噬细胞数量，减少巨噬细胞引起的TGF-β1过表达，并降低胶原Ⅰα表的水平，减少胶原沉积，从而抑制瘢痕过度生长[60]。此外，物理疗法也能对TGF-β产生影响。如点阵CO2激光(fractional CO2lasers)能减少瘢痕中TGF-β2/3、b-FGF的表达，降低Ⅰ/Ⅲ型前胶原的mRNA水平的水平，上调MMP-1水平，从而改善烧烫伤瘢痕的外观[61]。

角膜碱烧伤是一种特殊的化学烧伤，研究表明，刺激敏感型离子通道TRPA1的缺失或拮抗，能降低角膜碱烧伤创面成纤维细胞TGF-β、IL-6及α-SMA的表达，抑制Smad3、p38 MAPK、ERK及JNK的活化，并抑制碱烧伤后的炎症反应及纤维化/瘢痕形成[62]；局部应用维生素A能降低角膜碱烧伤创面TGF-β的mRNA及蛋白水平，改善愈合质量[63]。

8 展望

目前关于TGF-β与烧伤创面愈合关系的研究逐渐进入瓶颈期，很多调节机制在体外研究时成立，但在体内却存在诸多不确定性，可能与体内外环境、结构及受力不同有关。新近研究也证实，TGF-β/Smad通路中，Smad蛋白的功能受到细胞膜上FYVE(Fab1p/YOTP/Vac1p/EEA1)结构域结合蛋白SARA、质膜小窝蛋白、微管连接蛋白(nexins)及肿瘤坏死因子相关蛋白1(tumor necrosis factor receptor-associated protein 1, TRAP-1)等细胞结构相关蛋白的影响[12]，这些研究提示，细胞结构的变化可能加强或减弱TGF-β的生物学作用，继而对烧伤创面的愈合结局产生影响。在临床上也有用压力减轻瘢痕生长的经验性瘢痕管理方法，其是否与细胞在力的作用下发生结构变化、从而影响TGF-β的生物学作用有关？因此，从生物力学角度研究机体对TGF-β的调控机制，可能是未来重要的研究方向。解决这些问题，将有助于为临床进行瘢痕管理奠定理论基础。

[1] Penn JW,Grobbelaar AO,Rolfe KJ.The role of the TGF-beta family in wound healing,burns and scarring:a review[J].Int J Burns Trauma,2012,2(1):18-28.

[2] Moustakas A,Pardali K,Gaal A,et al.Mechanisms of TGF-β signaling in regulation of cell growth and differentiation[J].Immunol Lett,2002,82(1-2):85-91.

[3] Liu W,Wang DR,Cao YL.TGF-beta:a fibrotic factor in wound scarring and a potential target for anti-scarring gene therapy[J].Curr Gene Ther,2004,4(1):123-136.

[4] Chen CR,Kang Y,Massague J.Defective repression of c-myc in breast cancer cells:A loss at the core of the transforming growth factor beta growth arrest program[J].Proc Natl Acad Sci USA,2001,98(3):992-999.

[5] Zhao B,Chen Y G.Regulation of TGF-beta Signal Transduction[J].Scientifica (Cairo),2014,2014:874065.

[6] 梅文瀚，赵涵芳，章有章.RT-PCR检测人烧伤愈合中TGF-β1的表达[J].上海医学,2000(04):222-224.

[7] Rorison P,Thomlinson A,Hassan Z,et al.Longitudinal changes in plasma Transforming growth factor beta-1 and post-burn scarring in children[J].Burns,2010,36(1):89-96.

[8] 刘志君，徐辉.转化生长因子-β与创伤愈合[J].重庆医学,2004,33(6):927-929.

[9] Annes J P,Munger J S,Rifkin D B.Making sense of latent TGFbeta activation[J].J Cell Sci,2003,116(Pt 2):217-224.

[10] Yu R,Cen Y.Transforming growth factor beta1/Smad3 signal transduction pathway and post-traumatic scar formation[J].Zhongguo Xiu Fu Chong Jian Wai Ke Za Zhi,2012,26(3):330-335.

[11] Weber CE,Li NY,Wai PY,et al.Epithelial-mesenchymal transition,TGF-beta,and osteopontin in wound healing and tissue remodeling after injury[J].J Burn Care Res,2012,33(3):311-318.

[12] Attisano L,Wrana JL.Signal transduction by the TGF-beta superfamily[J].Science,2002,296(5573):1646-1647.

[13] Massagué J,Gomis RR.The logic of TGFβ signaling[J].FEBS Lett,2006,580(12):2811-2820.

[14] 刘镕，赵琴平，董惠芬，等.TGF-β信号传导通路及其生物学功能[J].中国病原生物学杂志,2014(01):77-83.

[15] Wan M,Li C,Zhen G,et al.Injury-activated transforming growth factor beta controls mobilization of mesenchymal stem cells for tissue remodeling[J].Stem Cells,2012,30(11):2498-2511.

[16] Wang XJ,Han G,Owens P,et al.Role of TGF beta-mediated inflammation in cutaneous wound healing[J].J Investig Dermatol Symp Proc,2006,11(1):112-117.

[17] Falk P,Angenete E,Bergstrom M,et al.TGF-beta1 promotes transition of mesothelial cells into fibroblast phenotype in response to peritoneal injury in a cell culture model[J].Int J Surg,2013,11(9):977-982.

[18] Liu J,Wang Y,Pan Q,et al.Wnt/beta-catenin pathway forms a negative feedback loop during TGF-beta1 induced human normal skin fibroblast-to-myofibroblast transition[J].J Dermatol Sci,2012,65(1):38-49.

[19] Hou-Dong L,Bin S,Ying-Bin X,et al.Differentiation of rat dermal papilla cells into fibroblast-like cells induced by transforming growth factor beta1[J].J Cutan Med Surg,2012,16(6):400-406.

[20] Medici D,Hay ED,Olsen BR.Snail and Slug promote epithelial-mesenchymal transition through beta-catenin-T-cell factor-4-dependent expression of transforming growth factor-beta3[J].Mol Biol Cell,2008,19(11):4875-4887.

[21] Petratos PB,Felsen D,Trierweiler G,et al.Transforming growth factor-beta2 (TGF-beta2) reverses the inhibitory effects of fibrin sealant on cutaneous wound repair in the pig[J].Wound Repair Regen,2002,10(4):252-258.

[22] Yang L,Scott PG,Giuffre J,et al.Peripheral blood fibrocytes from burn patients:identification and quantification of fibrocytes in adherent cells cultured from peripheral blood mononuclear cells[J].Lab Invest,2002,82(9):1183-1192.

[23] Mcdonnell MA,Law BK,Serra R,et al.Antagonistic effects of TGFbeta1 and BMP-6 on skin keratinocyte differentiation[J].Exp Cell Res,2001,263(2):265-273.

[24] Fujiwara M,Muragaki Y,Ooshima A.Upregulation of transforming growth factor-beta1 and vascular endothelial growth factor in cultured keloid fibroblasts:relevance to angiogenic activity[J].Arch Dermatol Res,2005,297(4):161-169.

[25] Basu S,Kumar M,Chansuria JP,et al.Effect of Cytomodulin-10 (TGF-beta1 analogue) on wound healing by primary intention in a murine model[J].Int J Surg,2009,7(5):460-465.

[26] Brahmatewari J,Serafini A,Serralta V,et al.The effects of topical transforming growth factor-beta2 and anti-transforming growth factor-beta2,3 on scarring in pigs[J].J Cutan Med Surg,2000,4(3):126-131.

[27] Pratsinis H,Giannouli CC,Zervolea I,et al.Differential proliferative response of fetal and adult human skin fibroblasts to transforming growth factor-beta[J].Wound Repair Regen,2004,12(3):374-383.

[28] Giannouli CC,Kletsas D.TGF-beta regulates differentially the proliferation of fetal and adult human skin fibroblasts via the activation of PKA and the autocrine action of FGF-2[J].Cell Signal,2006,18(9):1417-1429.

[29] Lanning DA,Diegelmann RF,Yager DR,et al.Myofibroblast induction with transforming growth factor-beta1 and -beta3 in cutaneous fetal excisional wounds[J].J Pediatr Surg,2000,35(2):183-188.

[30] Hsu M,Peled ZM,Chin GS,et al.Ontogeny of expression of transforming growth factor-beta 1 (TGF-beta 1),TGF-beta 3,and TGF-beta receptors I and II in fetal rat fibroblasts and skin[J].Plast Reconstr Surg,2001,107(7):1787-1794,1795-1796.

[31] Margadant C,Sonnenberg A.Integrin-TGF-beta crosstalk in fibrosis,cancer and wound healing[J].EMBO Rep,2010,11(2):97-105.

[32] Wehrhan F,Rodel F,Grabenbauer GG,et al.Transforming growth factor beta 1 dependent regulation of Tenascin-C in radiation impaired wound healing[J].Radiother Oncol,2004,72(3):297-303.

[33] Fan MS,Jiang ZY,Zou Y F,et al.Effect of transforming growth factor beta1 on the expression of matrix metalloproteinase 9,tissue inhibitor of metalloproteinase 1 and nuclear factor kappa B signalling pathway in the human amniotic cells WISH[J].Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi,2013,48(1):29-33.

[34] Imaizumi R,Akasaka Y,Inomata N,et al.Promoted activation of matrix metalloproteinase (MMP)-2 in keloid fibroblasts and increased expression of MMP-2 in collagen bundle regions:implications for mechanisms of keloid progression[J].Histopathology,2009,54(6):722-730.

[35] Wang R,Ghahary A,Shen Q,et al.Hypertrophic scar tissues and fibroblasts produce more transforming growth factor-beta1 mRNA and protein than normal skin and cells[J].Wound Repair Regen,2000,8(2):128-137.

[36] Bock O,Yu H,Zitron S,et al.Studies of transforming growth factors beta 1-3 and their receptors I and II in fibroblast of keloids and hypertrophic scars[J].Acta Derm Venereol,2005,85(3):216-220.

[37] 沈锐，张金明，张凤刚，等.烧伤后增生性瘢痕患者血清中TGF-β和VEGF的浓度检测及意义[J].中国美容医学,2014(04):292-295.

[38] Schwacha MG.Gammadelta T-cells:potential regulators of the post-burn inflammatory response[J].Burns,2009,35(3):318-326.

[39] Rani M,Zhang Q,Schwacha MG.Burn wound gammadelta T-cells support a Th2 and Th17 immune response[J].J Burn Care Res,2014,35(1):46-53.

[40] Gorelik L,Flavell RA.Transforming growth factor-beta in T-cell biology[J].Nat Rev Immunol,2002,2(1):46-53.

[41] Guo Z,Kavanagh E,Zang Y,et al.Burn injury promotes antigen-driven Th2-type responses in vivo[J].J Immunol,2003,171(8):3983-3990.

[42] Gorelik L,Fields PE,Flavell RA.Cutting edge:TGF-beta inhibits Th type 2 development through inhibition of GATA-3 expression[J].J Immunol,2000,165(9):4773-4777.

[43] Gorham JD,Guler ML,Fenoglio D,et al.Low dose TGF-beta attenuates IL-12 responsiveness in murine Th cells[J].J Immunol.1998,161(4):1664-1670.

[44] Neely C J,Maile R,Wang M,et al.Th17 (IFNγ- IL17+) CD4+ T Cells Generated After Burn Injury May Be a Novel Cellular Mechanism for Postburn Immunosuppression[J]. J Trauma,2011,70(3):681-690.

[45] Sasaki JR,Zhang Q,Schwacha MG.Burn induces a Th-17 inflammatory response at the injury site[J].Burns,2011,37(4):646-651.

[47] Chen W,Frank ME,Jin W,et al.TGF-beta released by apoptotic T cells contributes to an immunosuppressive milieu[J].Immunity,2001,14(6):715-725.

[48] Li AG,Wang D,Feng X H,et al.Latent TGFbeta1 overexpression in keratinocytes results in a severe psoriasis-like skin disorder[J].EMBO J,2004,23(8):1770-1781.

[49] Soto-Pantoja DR,Shih HB,Maxhimer JB,et al.Thrombospondin-1 and CD47 signaling regulate healing of thermal injury in mice[J].Matrix Biol,2014,37:25-34.

[50] Jia MM,Li YS,Pei LJ,et al.Effect of San-huang-sheng-fu oil on wounds of full-thickness scald in rabbits[J].Zhonghua Shao Shang Za Zhi,2013,29(1):50-54.

[51] Hasegawa T,Nakao A,Sumiyoshi K,et al.SB-431542 inhibits TGF-beta-induced contraction of collagen gel by normal and keloid fibroblasts[J].J Dermatol Sci,2005,39(1):33-38.

[52] Chu Y,Guo F,Li Y,et al.A novel truncated TGF-beta receptor II downregulates collagen synthesis and TGF-beta I secretion of keloid fibroblasts[J].Connect Tissue Res,2008,49(2):92-98.

[53] Wang H,Gao W,Kong M,et al.Preliminary study of the effect of abnormal savda munziq on TGF-beta1 and Smad7 expression in hypertrophic scar fibroblasts[J].Int J Clin Exp Med,2015,8(1):519-525.

[54] Djafarzadeh R,Conrad C,Notohamiprodjo S,et al.Cell surface engineering using glycosylphosphatidylinositol anchored tissue inhibitor of matrix metalloproteinase-1 stimulates cutaneous wound healing[J].Wound Repair Regen,2014,22(1):70-76.

[55] 唐世杰，朱镇森，胡素銮，等.TGF-β3基因转染成纤维细胞促进大鼠深Ⅱ度烫伤创面愈合的实验研究[J].中华损伤与修复杂志(电子版),2010(01):26-33.

[56] Chang Z,Kishimoto Y,Hasan A,et al.TGF-beta3 modulates the inflammatory environment and reduces scar formation following vocal fold mucosal injury in rats[J].Dis Model Mech,2014,7(1):83-91.

[57] Ohno S,Hirano S,Kanemaru S,et al.Transforming growth factor beta3 for the prevention of vocal fold scarring[J].Laryngoscope,2012,122(3):583-589.

[58] Igarashi J,Fukuda N,Inoue T,et al.Preclinical Study of Novel Gene Silencer Pyrrole-Imidazole Polyamide Targeting Human TGF-beta1 Promoter for Hypertrophic Scars in a Common Marmoset Primate Model[J].PLoS One,2015,10(5):e125295.

[59] Babcock GF,Hernandez L,Yadav E,et al.The burn wound inflammatory response is influenced by midazolam[J].Inflammation,2012,35(1):259-270.

[60] Lu S W,Zhang XM,Luo HM,et al.Clodronate liposomes reduce excessive scar formation in a mouse model of burn injury by reducing collagen deposition and TGF-beta1 expression[J].Mol Biol Rep,2014,41(4):2143-2149.

[61] Qu L,Liu A,Zhou L,et al.Clinical and molecular effects on mature burn scars after treatment with a fractional CO(2) laser[J].Lasers Surg Med,2012,44(7):517-524.

[62] Okada Y,Shirai K,Reinach PS,et al.TRPA1 is required for TGF-beta signaling and its loss blocks inflammatory fibrosis in mouse corneal stroma[J].Lab Invest,2014,94(9):1030-1041.

[63] Kim EC,Kim TK,Park SH,et al.The wound healing effects of vitamin A eye drops after a corneal alkali burn in rats[J].Acta Ophthalmol,2012,90(7):e540-e546.

(本文编辑： 黄利萍)

TGF-β and burn wound healing

LIFen,LIWei,SHUQin

(Nursing School,Third Military Medical University,Chongqing 400038,China))

Transforming growth factor-β(TGF-β) is one kind of multifunctional cytokine, which plays an important role in the regulation of burn wound healing process,affecting the speed and quality of burn wound healing,and may influence the burn wound prognosis. At present,the main achievements of TGF-β researches were from the fields of acute wound healing,tumorigenesis and tumor invasion. In the field of burn wound healing,much attention were focused on the role of TGF-β in epithelial to mesenchymal transition(EMT),scar formation,burn wound healing outcome and immunity function. And the medicine intervention targeted to abnormal expression of TGF-β after burning has also attracted attention. This review focuses on the correlation between TGF-β and burn wound healing,and provides some useful information on clinical research and treatment of burn wound.

burn; wound healing; transforming growth factor-β

1009-4237(2016)12-0756-06

2013年度全军医学科技青年培育项目资助(13QNP111)

400038 重庆，第三军医大学护理学院

舒勤，E-mail:15594115@qq.com

R 644

A 【DOI】 10.3969/j.issn.1009-4237.2016.12.018

2016-06-07；

2016-09-06)