治疗阿尔茨海默病的药物研究进展

闫 涛

(天津市环湖医院，天津 300350)

治疗阿尔茨海默病的药物研究进展

闫 涛

(天津市环湖医院，天津 300350)

阿尔茨海默病(AD)是一种以进行性的，不可逆转的认知能力下降、记忆能力下降和精神行为异常为临床表现的神经系统退行性疾病。目前，AD没有早期发现的医学手段，临床症状发生时，病理改变已经发生了几年甚至几十年，所以待临床症状发生后确诊，患者的生存期只余下6～10年。随着世界人口的日益老龄化，解决阿尔茨海默病的治疗问题迫在眉睫。目前治疗该病的药物有作用于神经递质及受体的药物、神经保护剂、抑制β－淀粉样蛋白生成或聚集的药物、降低tau蛋白过度磷酸化的药物等。本文从AD的各种可能的发病机制出发，介绍目前临床常用治疗AD的药物的种类及其研究进展，以期为临床用药提供更全面的参考。

阿尔茨海默病，胆碱酯酶抑制剂，石杉碱甲，神经保护剂，研究进展

阿尔茨海默病(AD)的遗传机理十分复杂，绝大多数患者为非家族型，只有约10%的患者为家族型。AD的病理学致病因素可能有:①β－淀粉样蛋白在神经元周围聚集形成淀粉样斑(即老年斑)。与此同时，载脂蛋白ApoE可以降低β－淀粉样蛋白在脑内的清除率从而更加重β－淀粉样蛋白的聚集。②过度磷酸化的tau蛋白聚集成神经纤维结。③神经炎症反应。④突触功能失调及神经元死亡。

中医学认为脑髓空虚不足，脑失所养，是AD发病的基础。AD的病因不只是脏腑功能失调，也不只是由于脑髓受火、痰、瘀、虚、毒所致，往往是由于这些因素的共同影响造成的。中药治疗AD的方法，多从改善胆碱能神经功能、抗炎抗氧化的角度出发，并且作为西药的辅助用药。本文将目前临床用于AD治疗的西药及中药做一较全面的综述，以期为临床用药提供参考。

1 作用于神经递质及受体的药物

认知、学习、记忆功能都是以神经递质为媒介进行的。通过该类药物重新平衡神经递质的浓度可以延缓病情的发展。目前被FDA批准用于临床的5种治疗AD的药物，都是通过调节神经递质的传递来改善患者的认知能力的。

1.1 胆碱酯酶抑制剂

1．1．1 西药 该类药物中，有4种是经过FDA认证的:他克林、多奈哌齐、加兰他敏和利斯的明。他克林是最早被FDA批准用于AD临床的药物，但由于该药明显的肝脏毒性，已经停用。

目前应用最多的是多奈哌齐，主要用于轻度或中度AD患者。众多临床观察试验表明，多奈哌齐对轻中度患者的认知能力、自理能力和行为异常均有改善作用。其不良反应少，患者易于耐受，因此使用范围较广泛。有研究表明，加兰他敏与多奈哌齐对于患者日常生活能力的改善效果相当，并且对患者认知能力的改善效果加兰他敏优于多奈哌齐［1］。利斯的明与加兰他敏治疗AD的作用效果近似，不良反应少于其他的胆碱酯酶抑制剂。

1．1．2 中药及提取物 石杉碱甲是我国自行研发的药物，是从石杉属植物千层塔中分离而得，有很强的拟胆碱活性，已经上市多年。试验证明，石山碱甲可明显缓解AD大鼠模型脑内突触结合蛋白减少的速度，同时该药的神经保护作用可以降低大脑皮层和海马区β－淀粉样蛋白的聚集和低聚淀粉的浓度［2］。陈娟等［3］通过研究发现，石杉碱甲可以有效改善AD患者的认知功能，且不良反应少。并且有研究证实，石山碱甲对AD的疗效与剂量正相关，更加确认了石山碱甲的治疗作用［4］。

中国科学院新疆理化技术研究所发现，草棉总黄酮既具备胆碱酯酶抑制剂的作用，还有很强的抗氧化活性，另外，还发现草棉总黄酮和其他一些黄酮类化合物还具有保护氧化应激引起的 PC12细胞损伤作用［5］。中药提取物芥子碱的大鼠实验显示，其在体外具有胆碱酯酶抑制剂作用，有潜力成为AD中药治疗的研究方向［6］。复方参归汤可以抑制胆碱酯酶的活性，具有增加记忆力的作用，可以作为 AD的辅助用药［7］。

1．1．3 中西药物联合应用 多奈哌齐可以与多种中药方剂联合使用，达到增强药效的目的。众多研究表明，多奈哌齐与补肾益智颗粒，多奈哌齐与七福饮，多奈哌齐与益智健脑颗粒，多奈哌齐与益智汤，石杉碱甲与黄连解毒汤，低分子右旋糖苷与胞二磷胆碱注射液加补肾益髓养脑化痰汤，以上联合用药组患者的精神状态，认知能力，自理能力的改善，均优于单药治疗组［8］。

1.2 乙酰基转移酶激动剂 通过抑制胆碱酯酶活性和提高乙酰基转移酶活性均可提高人的学习和认知能力。调心方可以提高乙酰基转移酶活性，从而减少β－淀粉样蛋白在神经元周围聚集［9］。川芎嗪也可以提高乙酰基转移酶活性，对AD患者有效，并有可能延长AD患者的寿命［10］。

1.3 谷氨酸受体阻断剂 β－淀粉样蛋白可通过促使过量的谷氨酸能传递而造成神经毒性。其影响方式可能有以下几个方面:①小胶质细胞对谷氨酸的回收受阻。②谷氨酸突触传递异常。③NMDA受体与AMPK/Kainate受体内吞过程改变。④细胞内钙离子升至毒性浓度［11］。

而该类药物可以阻止过量的谷氨酸传递，代表药物是美金刚。一项针对重度AD患者的临床试验证明，美金刚能够在一定程度上改善中重度AD患者的注意力和日常生活能力，后续的开放试验表明，美金刚的疗效可以持续1年［12］。有研究表明，美金刚与胆碱酯酶抑制剂联和应用可以发挥明显的互补作用，美金刚针对谷氨酸转换功能紊乱，而使胆碱酯酶抑制剂控制胆碱酯酶的低浓度水平［13］。但是美金刚对轻度AD患者是无效的。左旋黄皮酰胺也是作用于谷氨酸能系统的药物，能够提高患者的记忆力，可以作为AD患者的辅助用药。

1.4 M1受体激动剂 目前临床使用的占诺美林是目前选择性最高的M1受体激动剂，对AD患者的认知功能和日常生活能力有显著效果。但是其消化系统不良反应比较严重和普遍。

1.5 γ－氨基丁酸(GABA)受体激动剂 β－淀粉样蛋白对海马区的乙酰胆碱能神经元和谷氨酸能神经元均具有毒性作用，但是对 γ－氨基丁酸能神经元无效［14］。目前AD的新药研究热点，就在于调节GABA的活性。在乙酰胆碱能和谷氨酸能神经元已经受损的情况下(即AD患者)，通过GABA能神经仍然可以维持神经传递的稳定性。其代表药物是脑活素，多个临床试验表明，脑活素的不良反应少并且对轻度至重度的AD患者均有效［15］。其他仍有大量的在研GABA受体激动剂处于Ⅱ期临床阶段，不久即可问世。

2 神经保护剂

2.1 抗氧化剂 氧化应激反应是AD发病的另一种诱因。超过机体代谢能力的活性氧，会加速β－淀粉样蛋白的聚集和tau的磷酸化。动物实验表明，氧化应激可以加速AD模型小鼠脑内β－淀粉样蛋白沉积，从而出现认知能力的下降［16］。病理学研究在轻微认知障碍的患者脑中发现了被氧化损伤的组织，推测氧化应激可能是轻微认知障碍恶化为重度认知障碍或AD的原因［17，18］。因此，抗氧化剂的应用对于缓解AD病情的发展至关重要。但西药抗氧化剂，由于其自身易被氧化的性质，只可被制备为注射液剂型，不利于AD患者的长期用药。所以，该类药物的研究重点，放在了具备抗氧化能力的中药上。有研究发现，西红花苷可以提高大鼠的抗氧化酶活性，降低氧化应激反应对海马区的损伤［19］。林玲等［20］通过研究发现，由于西红花苷的抗氧化作用和增加海马及前额叶皮层GAP－43的表达作用，AD模型大鼠的空间辨识能力和学习记忆能力的确得到了改善。

2.2 抗炎药物 病理学结果显示，AD患者的淀粉样斑周围有大量炎症介质存在，包括前炎症因子IL－6、TNF－ɑ和IL－1β等。β－淀粉样蛋白可以刺激小神经胶质细胞活化，导致其分泌上述炎症介质，炎症介质对脑细胞造成损害，进而出现认知障碍和记忆力下降等AD症状。从细胞学、分子生物学、基因学都证明，AD导致炎症介质的分泌;与此同时，病理学和动物试验也证实了炎症可以造成AD症状的加重。恶性循环导致患者病情不断恶化。

2．2．1 非甾体抗炎药 在临床观察试验当中，该类药物对于AD的作用结果不一。一项大规模队列研究显示，服用非甾体抗炎药24个月的患者发生AD的相对风险为0．2(95%置信区间为0．05～0．83)，而服用非甾体抗炎药少于23个月的患者发生 AD的风险在0．83(95%置信区间为0．65～1．11)，证明长期服用非甾体抗炎药对于AD有效［21］。但另一些临床试验却证明非甾体抗炎药对AD无效［22，23］。目前认为，非甾体抗炎药长期使用对AD有效，短期使用无效。另外，由于COX－2表达于椎体神经元细胞，而COX－1表达于神经胶质细胞，所以AD导致的神经胶质细胞活化，使用COX－1非甾体抗炎药有效，而选择性COX－2非甾体抗炎药无效［24］。

2．2．2 中药 一些中药也具有减少AD动物模型炎性损伤的作用。马涛等［25］通过研究发现，地黄饮子能通过抑制炎性反应信号通路的活性，降低促炎性反应因子的表达，改善AD小鼠模型的炎性损伤。

2.3 胰高血糖素样肽1类似物(GLP－1) 鉴于AD与二型糖尿病患者有类似的特征，例如β－淀粉样蛋白沉积、tau蛋白的过度磷酸化、氧化应激反应和炎症反应等，研究人员把方向定在了新型二型糖尿病药物能否治疗AD的研究上。病理学研究发现，AD患者的海马区和内嗅区的胰岛素生长因子和胰岛素受体均低于正常，从而对皮质和海马区的神经突出可塑性造成影响，认知和记忆能力随之降低。中外学者都做了相关的动物试验，认为GLP－1的确具有神经保护作用，使用GLP－1的小鼠，脑血流量增加，β－淀粉样蛋白沉积减少，认知能力增强［26，27］。已经上市的GLP－1类药物利西拉肽有望用于治疗AD［28］。

2.4 提高脑源性神经生长因子(BDNF)含量的药物BDNF在人脑皮质和海马区高度表达，功能是调节突出的可塑性。AD模型动物实验和病理学试验均出现海马区BDNF浓度降低［29］。耿晓英等［30］使用姜黄素用于AD模型大鼠，大鼠海马区BDNF含量明显升高，记忆力有明显改善。另外，AD小鼠模型试验证明，使用姜黄素还可以缓解认知障碍和神经退行性病变［31］。

3 抑制β淀粉样蛋白生成或聚集的药物

抑制β－淀粉样蛋白生成或聚集，理论上可以缓解甚至终止AD的发病进程。有研究证明，AD患者使用δ－阿片受体拮抗剂可以减慢β－淀粉样蛋白生成，且副作用少，预计将成为新型AD药物的靶点［32］。默克公司的新药MK－8931，作为β－淀粉样前体蛋白位点切割酶(BACE)抑制剂，已进入Ⅲ期临床观察阶段，用于治疗轻至中度AD。这是该类药物第一个进入临床观察阶段的品种。中药方面，Fujiwara研究发现，抑肝散和钩藤可抑制小鼠脑内β－淀粉样蛋白聚集，并改善AD小鼠模型的记忆力［33］。

4 降低tau蛋白过度磷酸化的药物

tau蛋白过度磷酸化是AD发病的直接诱因之一。异钩藤碱通过抑制AD大鼠模型的tau蛋白在丝氨酸396位点，丝氨酸404位点，酪氨酸205位点的过度磷酸化，改善大鼠的认知功能［34］。另有研究显示，糖原合成酶激酶GLK－3β很有可能是引起AD患者脑中tau蛋白过度磷酸化的关键酶［35］。抑制GLK－3β的活性可能成为治疗AD的靶点。国内研究表明，含有淫羊藿苷的脑灵汤，可以抑制GLK－3β的表达，降低tau的磷酸化，提高AD动物模型的认知能力［36］。中药远志具有抗炎、抗氧化作用，同时还能降低tau蛋白的过度磷酸化，并且可以改善AD患者的认知功能［37］。

5 展望

目前在研的AD药物临床观察效果均不甚理想，但是AD药物的研发工作从未停止。AD专业论坛Alzforum数据库表明，处于临床试验中的AD药物有82个，其中处于Ⅲ期及Ⅳ临床试验的药物达18种。与此同时，国内外的研究人员都看到了中药治疗AD在改善痴呆症状，预防慢性炎症损伤等方面的独特作用。相信随着科技的进步，将会不断有新药进入临床，为治疗AD提供更多的选择和方案。

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