抗血小板药物的研究进展

许香俊

(天津中医药大学第二附属医院，天津 300150)

抗血小板药物的研究进展

许香俊

(天津中医药大学第二附属医院，天津 300150)

抗血小板药可抑制血小板聚集，进而抑制动脉中血栓形成，是防治动脉血栓性疾病的重要治疗药物。随着心脑血管疾病发病率逐年增加，临床对抗血小板药物的应用、疗效和不良反应的研究越来越多。为获得更好的抗血小板效果，目前临床急需一种抗血小板药物或药物组合，能达到提高抗血小板效果，同时降低药物副作用、减少药物抵抗发生概率、降低术后出血再栓塞风险的目的，以适合更广泛的人群。按药物作用机制，抗血小板药分为如下几类:①环氧酶抑制剂:代表药物阿司匹林，具有强烈的抗血小板聚集作用;②二磷酸腺苷受体拮抗药(ADPR－A):代表药物噻氯匹定、氯吡格雷、普拉格雷;③血小板膜糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa受体抑制剂:代表药物阿昔单抗、依替非巴肽、替罗非班;④磷酸二酯酶抑制剂:代表药物双嘧达莫、西洛他唑，通过激活血小板腺苷环化酶(cAMP)或抑制磷酸二酯酶对cAMP的降解作用，使血小板内cAMP浓度增高而产生抗血小板作用;⑤5－羟色胺受体拮抗剂:代表药物沙格雷酯，可以特异性地与5－HT2受体结合，抑制血小板的聚集。本文对近年较有潜力的或已上市的几类抗血小板药物的临床研究进展进行综述。

血小板，抗血小板药物，受体

动脉、静脉栓塞引发的血栓病发病率与病死率逐年提高，已经成为威胁人类健康和生命的重要疾病。抗血小板药物可以抑制血栓形成，显著降低急性心肌梗死的发病率、病死率，在预防急性冠状动脉综合征与经皮冠状动脉介入治疗引起的血栓方面也有较好疗效。因此，临床上抗血小板治疗已成为预防和治疗动脉系统血栓的重要策略，同时也是不能服用抗凝药华法林预防静脉血栓患者的替代策略。本文对近年较有潜力的或已上市的几类抗血小板药物的临床研究进展进行综述。

1 环氧酶抑制剂

阿司匹林(aspirin)是一种传统的非甾体类抗炎药，低剂量阿司匹林可预防动脉血栓的形成。阿司匹林是一种不可逆的血小板环氧化酶(COX)抑制剂，通过抑制COX－1阻止花生四烯酸转化为前列腺素G2，从而起到阻止TXA2的产生和抗血小板活化聚集的作用，最终发挥减少血栓形成的效果［1］，是目前临床应用最为广泛的抗血小板药物［2］。充分的循证医学证据证实，阿司匹林在心脑血管疾病的一级预防、二级预防及急性期治疗中有明确的疗效，从而使得阿司匹林成为心脑血管疾病防治的基础用药。阿司匹林可以有效降低冠心病患者的冠状动脉缺血状况，临床上用于冠心病的一、二级预防、急性冠状动脉综合征(ACS)的治疗，经皮冠状动脉介入的治疗(PCI)及冠脉成形术后血管再狭窄等症状的预防，负荷剂量为 150～300 mg/d，维持剂量为100 mg/d［3］。

阿司匹林的常见不良反应为消化道症状，主要有恶心、呕吐、上腹疼痛、上腹胀、反酸、烧心、呕血、黑便等症状，并容易诱发消化道溃疡。有研究认为，超过50%的阿司匹林相关溃疡无先兆症状，一般随着阿司匹林剂量的增加，其所致溃疡出血的风险也逐渐增加，即使小剂量的阿司匹林也会显著增加消化道溃疡出血的风险，改变阿司匹林的剂型也不能降低消化道损伤的风险［4，5］。

2 二磷酸腺苷受体拮抗药(ADPRA)

此类药物与血小板膜表面二磷酸腺苷(ADP)受体结合后，阻止了ADP与血小板P2Y12受体的结合，抑制了ADP介导的糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体的活化，从而使继发的纤维蛋白原与糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体的结合受阻，发挥抗血小板活化聚集的作用［6］。ADP受体主要有两种亚型:P2Y1和P2Y12。与P2Y1相比，ADP与P2Y12结合后，能触发形成稳定、持久的血小板聚集效应，所以选择性 P2Y12拮抗剂是腺苷受体拮抗剂研究的重点［2］。

2.1 噻氯匹定 噻氯匹定是噻吩并吡啶衍生物，为第一代P2Y12受体拮抗剂，该药为前体药物，其活性代谢产物可选择性地、不可逆地与血小板膜表面的一种ADP受体(P2YAC)结合，阻断ADP对腺苷酸环化酶的抑制作用，促进环磷酸腺苷(cAMP)依赖的舒血管物质刺激磷酸蛋白(VASP)的磷酸化，抑制由ADP介导的GPⅡb－Ⅲa受体活化，进而抑制血小板聚集［7］。噻氯匹定主要用于慢性血栓闭塞性脉管炎、闭塞性动脉硬化、心肌梗死及脑缺血等。但噻氯匹定有严重的不良反应，主要发生在血液系统，如骨髓抑制、白细胞减少、再生障碍性贫血、血小板减少和血小板减少性紫癜［8］。噻氯匹定与阿司匹林合用对血小板的抑制作用增强，但不良反应发生率比单用阿司匹林、噻氯匹定或氯吡格雷也更高。因噻氯匹定引起中性粒细胞减少，目前已逐渐被第二代药物氯吡格雷所替代［7］。

2.2 氯吡格雷(clopidogrel) 氯吡格雷为第二代P2Y12受体拮抗剂，是噻氯匹定的衍生物。氯吡格雷也是前体药物，经口服吸收后，在肝药酶代谢作用下转化为活性代谢产物，与血小板表面的ADP受体结合，抑制血小板聚集。该药临床主要用于治疗心肌梗死、脑梗死等动脉或静脉血栓，以及与血小板聚集相关的疾病。对于ACS接受有创介入治疗的患者，氯吡格雷可显著降低心血管死亡、急性心肌梗死的风险［2，8］。

与其他同类药物相比，氯吡格雷在预防急性血管事件发生方面优于阿司匹林。对于高危患者(指曾发生脑卒中、外周动脉疾病、症状性冠状动脉疾病或糖尿病的患者)，其预防效果可能更加明显［9］。其抗血栓作用比噻氯匹定和阿司匹林强，在安全性方面也有明显的提高。氯吡格雷已成为继阿司匹林之后临床最主要的抗血小板药物［10，11］。

据研究显示，氯吡格雷与阿司匹林双联抗血小板的治疗方案，对于不稳定性心绞痛患者，其心肌梗死、心血管性死亡或卒中发生率均显著低于单用阿司匹林治疗者［12］。对ST段抬高的心肌梗死(STEMI)者，氯吡格雷和阿司匹林合用，疗效优于单用阿司匹林，并可降低心血管性死亡、再梗死以及缺血再发作的风险，且不增加消化道出血及脑出血的发生率［13］。氯吡格雷与阿司匹林双联治疗老年患者的冠心病，较单用氯吡格雷治疗更有效，可以显著抑制血小板聚集，预防血栓形成，具有更好的临床疗效［14］。氯吡格雷与阿司匹林联用首剂应给予双负荷量(各300 mg)，治疗急性脑梗死或短暂性脑缺血发作(TIA)，较单一负荷量阿司匹林可有效阻止卒中进展、改善预后，且不良反应发生率未见明显提高。且研究证实，两者联用可显著降低血清C反应蛋白水平，抑制急性脑梗死过程中的炎症反应，减轻脑缺血性损伤［15］。

据国内外研究资料显示，氯吡格雷胃肠道反应发生率约20%左右，常见症状为腹痛、腹泻、消化不良、消化道出血及消化道溃疡等［16］。

2.3 普拉格雷(prasugrel) 普拉格雷是由美国礼来大药厂与日本第一三共制药公司共同研发的新一代P2Y12受体拮抗剂，经FDA批准于2009年7月10日在美国上市，是一种口服四氢噻吩并吡啶类衍生物中的先导化合物，其也是一种前体药物，需经肝脏生物转化为活性代谢物才能发挥不可逆阻断ADP的作用。其主要应用于治疗急性冠状动脉综合征和预防冠状动脉内支架植入术前后，在ACS患者中使用普拉格雷，可显著降低发生支架血栓的风险。一般用药剂量为负荷量60 mg，维持量10 mg/d［8，17］。

与氯吡格雷相比，普拉格雷的活性代谢产物产生更快、活性更高，药效分别为氯吡格雷和噻氯匹定的10倍和300倍。每日给药10 mg或15 mg比氯吡格雷给药75 mg更为有效。普拉格雷负荷剂量60 mg即可达到比氯吡格雷300 mg更快速、持久的抗血小板作用。大量临床试验也表明，在治疗冠心病的方面，无论从安全性还是临床疗效上，普拉格雷均优于氯吡格雷［18］。普拉格雷在用药过程中偶见轻微胃肠道反应，罕见恶心、腹泻、皮疹、淤斑、齿龈出血、白细胞减少、胆汁淤积、轻度氨基转氨酶增高、黏膜皮肤出血倾向，一般停药后可消失［19，20］。

2.4 坎格雷洛(cangrelor) 坎格雷洛是一种可逆性的P2Y12受体拮抗剂，为非噻吩并吡啶类ADP类似物。与噻吩类的氯吡格雷和普拉格雷不同，坎格雷洛不需要在肝脏内转化为活性代谢物，可直接阻断ADP的作用。坎格雷洛需要静脉注射给药，药效强度与静脉注射剂量呈正比，半衰期很短，为3～5 min，停止给药后，血小板功能可在1 h内迅速恢复。该药对抑制血小板聚集的作用强于氯吡格雷，且起效快。但最近的一项Ⅲ期临床试验结果表明，行预防冠状动脉内支架植入术前30 min给予坎格雷洛持续滴注2 h，疗效并不优于术前30 min口服600 mg氯吡格雷，且48 h内发生心肌梗死及因缺血而致病死率，两组比较并无统计学意义(P＞0．05)［8，22］。

2.5 替格瑞洛(ticagrelor) 替格瑞洛是由美国阿斯利康公司研发的一种新型小分子P2Y12受体抑制剂，为一种环戊三唑嘧啶类化合物，于2011年7月20日美国FDA批准上市。其作用与坎格雷洛类似，是一种新型、可逆、有直接活性的ADP受体抑制剂，药物本身及其代谢产物均有活性。该药口服吸收迅速，对P2Y12受体的抑制水平具有剂量依赖性，用于ACS(包括接受药物治疗和经PCI治疗)患者，可降低血栓性心血管事件的发生率。与其他抗血小板药物相比，替格瑞洛起效更快，抗血小板作用也更加显著。与氯吡格雷相比，替格瑞洛血小板抑制作用更早、更强、更持久，同时个体间变异低。由于其可逆性抑制P2Y12受体，因而血小板功能在停药后短时间内可迅速恢复［23，24］。

大规模临床研究也证实，替格瑞洛在减少患者缺血性疾病的发生和总病死率上优于氯吡格雷［25］，其可显著减少血管源性、心肌梗死、脑卒中等引起的病死率，适合于急性冠状动脉综合征患者长期使用。对于计划早期行侵入性治疗的ACS患者，替格瑞洛疗效优于氯吡格雷，且安全性较好。氯吡格雷抵抗者改用替格瑞洛也能更好地抑制血小板聚集。替格瑞洛最常见的不良反应是出血和呼吸困难［26－29］。

有研究比较了替格瑞洛和普拉格雷改善ACS患者PCI术后血小板高反应性功能(PRU≥235)，两药均能有效消除PCI术后24 h氯吡格雷抵抗的血小板高反应水平，且两组都不增加出血事件的发生。但相比而言，替格瑞洛比普拉格雷拥有更强更好的抑制血小板聚集的作用［30］。

3 血小板糖蛋白(GP)ⅡbⅢa受体拮抗剂

血小板糖蛋白Ⅱb－Ⅲa受体拮抗剂是近年上市的新一代抗血小板药物，此类药物作用于血小板聚集的最终共同通路，即抑制纤维蛋白原和血小板糖蛋白Ⅱb－Ⅲa受体的结合，阻碍血小板的活化、黏附和聚集，从而阻止动脉血栓形成。比环氧化酶抑制剂和血小板二磷酸腺苷受体拮抗剂抗血小板作用更强，是目前最强的抗血小板聚集的药物。代表药物有阿昔单抗、替罗非班和埃替非巴肽［31］。

3.1 阿昔单抗(abciximab) 阿昔单抗是本类药物中最早应用于临床的，其为糖蛋白Ⅱb－Ⅲa受体的单克隆抗体，作用机制为通过占据受体的位置而阻断血小板聚集反应［32］，适用于经皮穿刺冠状血管成形术或动脉粥样化切除术患者，主要用于防止病人突然发生冠状血管堵塞引起心肌急性缺血的辅助治疗，以及易于突然发生堵塞的高危患者等［31］。

据研究，ST段抬高心肌梗死(STEMI)行PCI治疗患者，静脉使用GPⅡb－Ⅲa受体拮抗剂能显著改善术后TIMI 3级血流、心肌灌注、左室射血分数和主要不良心脏事件发生率，且不增加主要出血并发症风险。阿昔单抗在此基础上尚能进一步降低术后1个月内的病死率［33］。

3.2 依替非巴肽(eptifibatide) 依替非巴肽是一个合成的环肽，为一类含有糖蛋白Ⅱb－Ⅲa受体识别序列的低分子多肽，能够可逆性地阻滞GPⅡb－Ⅲa受体，选择性高，起效快，与阿昔单抗相比，依替非巴肽本身几乎无抗原性，主要用于预防心肌缺血、急性冠状动脉综合征、冠状动脉介入治疗的猝死等［31］。

3.3 替罗非班(tirofiban) 盐酸替罗非班为新型可逆性非肽类GPⅡb－Ⅲa受体拮抗剂，竞争性抑制纤维蛋白原和血小板GPⅡb－Ⅲa受体的结合，通过静脉注射给药。替罗非班抑制血小板聚集的终末环节，可剂量依赖性地抑制体外血小板的聚集，延长出血时间、抑制血栓形成，具有高效、高选择性的特点，能有效改善ACS患者的临床症状及长期预后，是国内目前最常用的GPⅡb－Ⅲa受体抑制剂。替罗非班与肝素联用，可用于预防不稳定型心绞痛或非Q波心肌梗死患者发生心脏缺血事件，同时也适用于冠脉缺血综合征病人进行冠脉血管成形术或冠脉内斑块切除术，以预防与经治冠脉突然闭塞有关的心脏缺血并发症。该药可有效软化和清除因血小板聚集或突发性局部斑块破裂引起的血管阻塞，改善预后［34，35］。

静脉使用替罗非班能降低急性期主要心脏不良事件的发生率，并且不增加出血的风险。在行急诊经皮冠脉介入治疗时早期给予替罗非班有助于提高梗死相关动脉复流，疗效显著且用药安全。该药治疗急性心肌梗死，急诊冠心病经皮冠状动脉介入治疗时可大幅度地提高梗死相关血管的血流，对改善心肌的微循环灌注、降低经皮冠状动脉腔内介入术后心血管事件的发生率、改善患者的近期和远期预后都有非常重大的意义。该药也可快速减少住院期间主要心血管不良事件，具有较好的耐受性和安全性。目前已确定了替罗非班在既往存在动脉粥样硬化及接受PCI治疗、不稳定型心绞痛和不伴有急性ST段抬高性心肌梗死患者治疗中的重要地位，但其不良反应——潜在的出血并发症仍是临床关注的重点，尤其与其他抗血小板或抗凝药物联合应用时［36－38］。

据研究报道，对阿司匹林或氯吡格雷抵抗患者，在常规应用阿司匹林和氯吡格雷基础上加用替罗非班可以降低PCI围术期心肌梗死的发生率［23］。

4 磷酸二酯酶抑制剂——西洛他唑(cilostazol)

西洛他唑同样是一种新型抗血小板药物，其作用机制为通过选择性抑制磷酸二酯酶的活性，减少腺苷酸环化酶的降解转化，增加血小板和血液内环磷酸腺苷的含量，进而发挥抗血小板聚集和扩张血管的作用，防止血栓形成及血管闭塞。西洛他唑可逆地抑制多种化学和物理刺激(ADP、肾上腺素、胶原、花生四烯酸、凝血酶等)诱导的血小板初期和二期的聚集和释放，效果呈剂量相关性。所以，西洛他唑在体内抗栓过程中可以通过较多的途径起作用。其不仅具有抗血小板聚集、保护内皮细胞、促进血管增生等作用，还可预防动脉粥样硬化形成以及血管闭塞，能有效降低冠状动脉植入支架术后心血管事件和再狭窄的发生。该药目前尚未发现死亡、心肌梗死等严重不良反应，是有效和安全的抗血小板药物。在脑卒中方面较阿司匹林更有效和安全，可明显降低出血发生率［39］。

临床上部分有胃溃疡病史或是难以耐受阿司匹林引起的胃肠道反应的患者，多选择该药替代阿司匹林。据研究显示，老年ACS患者术中植入多枚冠脉支架，在术后常规抗血小板治疗方案的基础上加用西洛他唑，可对抗血栓形成和减少心脑血管事件的发生，且降低PCI术后再狭窄的发生率［26］。

据研究显示，对于氯吡格雷抵抗患者，与增加氯吡格雷维持剂量至150 mg/d相比，加用西洛他唑疗效更好。PCI术后三联疗法(西洛他唑+阿司匹林+氯吡格雷)和二联疗法(阿司匹林+氯吡格雷)的疗效相比，加用西洛他唑的三联疗法可增强抗血小板作用，减少主要心脏不良事件的发生率，但不增加出血事件的发生［39，40］。

5 5－羟色胺(5－HT)受体拮抗剂——沙格雷酯(sarpogrelate)

5－HT是一种神经递质和血管活性物质，人体内超过90%的5－HT储存在血小板内。血小板的5－HT受体有两类:5－HT1受体和5－HT2受体。血液中的5－HT2可以激活血小板及血管平滑肌的5－HT2受体，促进血栓的形成。因此研究血管5－HT2受体来开发抗血小板药物，对于治疗心血管疾病有重大意义［2］。

沙格雷酯可以特异性地与5－HT2受体结合，从而抑制血小板的聚集，临床上可用于慢性缺血性血管闭塞症等多种血栓性疾病。据研究显示，在服用阿司匹林的基础上给予沙格雷酯可降低稳定型心绞痛患者的血小板聚集水平，可用于稳定型心绞痛患者的辅助治疗［41］。在预防脑梗死的发病率上，沙格雷酯的作用与阿司匹林差异无统计学意义，但沙格雷酯出血事件发生率明显低于阿司匹林［9］。

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