药品技术转让质量对比研究的主要内容与关注要点

王筱婧　王东兴　祝倩　林焕冰　李国全

[摘要]本文分析了药品技术转让注册过程中质量对比研究的主要内容，对质量标准和样品质量的对比分析进行了探讨；同时结合技术审评中的关注点，对化学药品杂质对比研究、中药复方制剂在质量对比研究中含量测定的专属性、中药材研究的重要性和制剂稳定性对比研究等内容进行了分析说明。

[关键词]药品技术转让；质量对比研究；质量标准；药品杂质

在药品技术转让过程中，由于转出方产品的安全性、有效性已经得到充分证明，活性成分的安全性和有效性问题不是技术转让过程中的关键技术风险所在。在技术转让过程受让方通常不需要开展花费巨大的系统临床前研究、临床研究，来重新证明活性成分的安全性和有效性，仅需通过药学研究来“桥接”转让前后产品的安全性和有效性信息，必要时需进一步通过生物等效性等研究来“桥接”。因此实现药品技术转让的关键是药学研究，也是药品技术转让过程中的关键技术风险。也可以说，药学研究成功与否决定了药品技术转让的成功与否。

药学研究主要包括处方工艺研究、质量研究、稳定研究及包材系统研究。而质量研究是药学研究过程中的一个重要内容，始终贯穿药品生命周期的全过程，其目的是通过建立可行、合理、符合当前技术要求的质量标准，更客观、全面及灵敏地反映产品质量的变化情况，保证药品质量。因此，质量对比研究是实现药品技术转让的关键因素之一。

对于药品技术转让注册而言，转让方应将国家标准、同类上市品种背景及概况、疗效、毒副作用以及理化性质、质控方法、文献资料等有关安全、有效、质量可控的全部资料转移给受让方，并指导其生产出符合质量要求的产品。受让方应在此基础上进行相应的质量对比研究，保证转让前后产品的质量一致性。目前在药品技术转让注册申报过程中，由于申请人对于产品质量一致性的认识程度不足，错误的认为只要按照国家标准对三批样品进行检验，并检验合格即认为转让前后产品的质量一致性，没有必要按照相关指导原则的要求进行全面质量对比研究，导致需补充研究或转让失败。针对以上问题，本文参考相关指导原则及文献，对药品技术转让过程中质量对比研究的主要内容及技术审评关注点进行探讨。

1.在药品技术转让注册中质量对比研究的主要内容

1.1质量标准的对比分析

1.1.1考察项目设置的对比分析 考察项目设置的对比分析要充分体现“安全、有效、质量可控”的原则，应对比分析考察项目的合理性、检测方法专属性及控制水平与当前技术要求符合性。首先对比分析考察项目应涵盖当前国家标准中收载的检验项目。例如，对于原料药，应涵盖性状、理化性质、有关物质、残留溶剂和含量测定等；制剂应根据产品的特点结合涵盖其现行版《中国药典》中的制剂通项，固体制剂应规定检查含量均匀度、体外溶出度、释放度甚至生物利用度等；注射剂应关注澄明度、无菌、热原等检查项。其次，根据影响药品质量的关键属性分析考察项目合理性，根据当前技术要求，在内控质量标准中增加考察项目，并制订合理限度。例如多剂量滴眼剂处方中大多添加抑菌剂，部分注射液中添加了抗氧化剂，然而过量抑菌剂、抗氧化剂则会增加其临床安全性风险，因此质量研究中应增加药品中抑菌剂、抗氧化剂的含量测定考察；在中药制剂处方中含有标明劇毒或大毒的药材，应在制剂中建立相应毒性成分的限量检测法或含量测定法，且要求有严格的限量或含量范围，以确保制剂的安全。

1.1.2分析方法的验证 分析方法的验证（validation）：当开发一种新的分析方法时，应进行方法验证，检查分析方法的各项参数，并证明符合残留分析的基本要求。对于药品技术转让过程，质量对比研究一般采用转让方质量标准中收载的检测方法，且该方法己被国内外药典所收载，其方法学研究偏重于检测方法和条件的适用性，重点考察方法的专属性和准确度。当方法学研究结果显示该方法不适用，或者对比分析需要建立新的检测方法时，新建的检测方法必须要按照相关指导原则进行研究，提供全面的方法学验证资料，并提供起草说明性资料，如对于化学药品的已知杂质的方法学验证，其具体研究内容应按照杂质研究指导原则和质量控制分析方法验证指导原则要求进行。

1.2样品的质量对比分析

1.2.1参比制剂的选择 在质量对比研究的过程中，为避免转让后的药品的质量偏离原创药物的质量越来越远，保证其质量的可控性和安全有效性，应重点关注参比制剂的选择。建议质量对比研究的参比制剂应选择转让方已上市产品，同时尽量选择采用已经进口或已本地化生产的原研产品进行质量对比研究。如果无法获得以上原研产品可考虑采用在发达国家上市且产品质量优良的药品，如在ICH成员国上市的同品种，即美国、欧盟或日本等国的同品种仿制产品。

1.2.2试验样品的选择 在质量对比研究的过程中采用的试验样品应具有代表性，也就是要求其产品应与受让方即将上市产品一致。具有代表性的样品，至少应该满足3个条件：第一，试验样品与受让方上市的产品的处方生产工艺应具一致性；第二，试验样品为受让方正式生产的生产线下生产的样品；第三，样品的内包装形式与上市药品的应具一致性。

1.2.3质量对比分析 样品的质量对比分析过程中，采用可行、合理、符合当前技术要求的质量标准，对试验样品和参比制剂进行全面的质量对比，其质量对比研究重点应关注杂质、溶出度和释放度等安全性指标和影响制剂功能的指标。例如，化学药品应关注转让双方的杂质谱的一致情况（杂质种类和含量）；口服固体制剂的溶出度/释放度一般采用在3种以上的不同pH的溶出介质中进行溶出/释放曲线的对比，以证明其质量的一致性。

2.在药品技术转让注册中质量对比研究的关注点

2.1关注化学药品杂质对比研究

对于化学药品杂质谱分析，应综合原料药的制备生产工艺、反应起始物、主要的反应机理、制剂的处方组成、生产工艺、药品结构特点及其降解途径等信息，分析药品中可能的杂质组成及杂质来源。根据杂质谱分析的结果，并参考药典（BP、ChP、USP等）、已有标准、同品种、文献研究资料建立适用于本品杂质检查的方法。在杂质谱分析的基础上，对杂质分析方法进行系统的方法学验证，以证明所用的分析方法确实能有效地检出相应的杂质。如果所用的分析方法是与杂质控制比较系统规范的标准（如BP、进口原发厂标准等）中所收载的方法完全一致，则可重点对申报品种的适用性进行验证，如系统适用性试验、检测限、杂质的分离检出能力、辅料干扰情况等。在专属性试验中的各杂质峰之间分离情况，如降解物杂质峰之间、降解物杂质峰与主成分峰之间、降解物杂质峰与溶剂杂质峰、空白辅料峰之间，以及主成分峰的峰纯度检查结果也可在一定程度上验证所用分析方法对降解产物的分离度。原料药杂质分析方法验证应在杂质谱分析的基础上重点关注对工艺杂质（原料、试剂、中间体、副产物）、粗品、降解物的验证情况；制剂杂质检查方法验证重点关注对降解物和有毒杂质（含工艺杂质）的检查验证情况。

2.2关注中药复方制剂在质量对比研究中含量测定的专属性

目前中药复方制剂含量测定的专属性的常见问题：（1）功能主治完全不同的中药复方制剂却采用相同的含量测定指标，无法真实反映产品的质量；（2）采用单成分、单指标的含量测定，无法反映复方新药多成分的特点，更无法表达整体的质量和疗效。因此，建议在质量对比研究中应根据品种的特点，应选择与临床适应症相关的有效成分作为含量测定指标，否则无法真实反映转让双方的产品质量一致性和临床等效性。如某拟用于清热通便的中药复方制剂，大黄为处方中君药，则不应采用具有消炎活性的游离蒽醌为含量指标，应采用泻下作用的结合葸醌为含量指标，反映该产品临床效果。与此同时，建议根据研究的实际情况，在质量对比研究中探讨建立合理可行的指纹图谱、特征图谱或建立多指标成分含量测定，以全面反映中药复方制剂多成分和多靶点的特点。

2.3关注在质量对比研究中药材研究的重要性

在中药药学研究过程，研究者往往对工艺研究、质量研究等方面比较重视，而忽视药材研究是中药药学研究的重要部分，是整个中药药学研究的基础。在中药药品技术转让过程中，没有合格稳定的药材就无法保证转让前后产品质量的均一和稳定；没有安全性有效性的药材就无法保证转让前后产品的临床疗效的一致性。因此在质量对比研究中关注药材研究的重要性，关注药材的基原问题、药用部位问题、产地问题、种植（养殖）問题、采收加工问题及贮藏问题等问题不发生变化。目前由于中药材质量标准的可控性偏低，特别是各省直辖市自治区地方标准，其质量标准无法反映其中药材的质量，因此中药材的质量控制应从药材的源头控制开始，结合中药材生产的全过程控制和中药材质量标准的终点控制相结合，保证中药材的均一和稳定。

2.4关注在质量对比研究中制剂稳定性对比研究

稳定性研究设计是否合理，试验用样品、试验条件、研究内容是否符合要求，各检测指标是否有变化，变化趋势如何，影响产品有效期的确定。稳定性对比研究尤其关注长期稳定性研究的试验条件与贮藏条件的匹配性，同时应关注中国药典2015年版附录原料药与药物制剂稳定性试验指导原则要求。例如，对于半透性包装材料的制剂，应关注加速试验和长期留样试验条件是否合理，是否满足指导原则的要求，试验条件为40℃±2℃/25%RH±5%RH（加速试验）和25℃±2℃/40%RH±5%RH或者30℃±2℃/35%RH±5%RH（长期留样试验）。此外，考察稳定对比研究中，关注设置检测时间点和检测指标的合理性。例如，对于无菌制剂，无菌、细菌内毒素检查可只考察试验始点和终点合格情况；对于处方中使用了抗氧剂、抑菌剂，则应考察其在稳定性研究中各时间点的变化情况。

3.结语

在药品技术转让过程中质量对比研究不是单纯的按照国家标准进行样品检验，而是通过选取合适的对照样品，采用合理、有效、可行的检测方法，对具有代表性的样品进行全面的对比研究，从而证明转让双方的产品质量的具有一致性。这才是药品技术转让过程质量对比研究的重要的研究内容。