接种卡介苗发生淋巴结核、肺结核并且偶合右眼睑血管瘤、先天性心脏病1例的调查

张雪梅　马敬仓.山东省曹县疾病预防控制中心免疫规划科，山东曹县　274400；2.山东省菏泽市疾病预防控制中心预防医学门诊部，山东菏泽　27400



接种卡介苗发生淋巴结核、肺结核并且偶合右眼睑血管瘤、先天性心脏病1例的调查

张雪梅1马敬仓2▲
1.山东省曹县疾病预防控制中心免疫规划科，山东曹县274400；2.山东省菏泽市疾病预防控制中心预防医学门诊部，山东菏泽274010

[摘要]接种卡介苗后的预防接种不良反应（adverse events following immunization，AEFI）不少见，但异常反应（rare reactions，RR）属于罕见事件。某新生儿在出生后24 h内分别接种乙型肝炎疫苗和卡介苗，在出生后1～3个月的时间，先后发现患有右眼睑血管瘤、先天性心脏病，于2013年5月中旬左侧腋窝出现淋巴结节肿大，于2013年6月中旬肺部CT检查发现肺部有浸润阴影，于2013年7月下旬在上海市（复旦大学）附属公共卫生临床中心就诊，主要诊断为“淋巴结结核、肺结核”，并行“淋巴结穿刺术”，病灶标本经病理证实。预防接种不良反应调查诊断结论是：该病例在接种卡介苗后发生的淋巴结核、肺结核与卡介苗有关，属于异常反应，而右眼睑血管瘤、先天性心脏病与接种卡介苗无关。对近年来接种卡介苗后常见的不良反应、应对措施以及偶合其他疾病的文献进行概述。

[关键词]卡介苗；结核；淋巴结；疫苗；预防接种异常反应；偶合

▲通讯作者

根据世界卫生组织（World health organization，WHO）报道，结核病是一种可导致15～59岁年龄组死亡的重要疾病。我国21世纪初期在世界上22个结核病高负担的国家中，病例总数居第2位[1，2]，2009年我国新发结核病患者达到130万人[3]。卡介苗应用于人类免疫接种以来，临床试验评估已证明卡介苗对粟粒性结核、结核性脑膜炎的预防作用，在未来全球对抗结核病中，继续接种卡介苗是一个重要的工具[1，4，5]。随着免疫规划工作的开展，接种卡介苗所引发的预防接种不良反应（adverse events following immunization，AEFI）不断增加，其中的异常反应（rare reactions，RR）有时可以危及到疫苗受种者的生命安全，更加引起社会公众的关注。现将2013年5月～2015年1月观察到的1例接种卡介苗发生淋巴结炎、肺结核并且偶合先天性心脏病、眼睑血管瘤的调查诊断及其处理情况报道如下。

1　临床资料

1.1资料来源

某患儿的住院病历；县区级AEFI个案调查表；乡级免疫规划相关接种资料；疫苗生产企业资质和产品质量合格证明。

1.2调查情况

1.2.1基本情况患儿高某，女，2013年2月2日出生，足月剖宫产，出生体重4 kg，出生后当天给予注射乙肝疫苗1剂次和卡介苗1剂次，注射后局部无异常。该次接种所使用的卡介苗规格0.5 mL/支（5人份），成都生物制品研究所生产，批号20110401023-3，效期2013年4月5日；乙肝疫苗规格0.5 mL/支，北京天坛生物制品研究所生产，批号20101236-6，效期2013年12月23日。注射器分别为安徽天康、江西三鑫生产的一次性无菌注射器，规格为0.1 mL、0.5 mL。该儿童生后无窒息、高热、核黄疸史，母乳喂养；其母亲妊娠期间无药物、放射、毒物接触史，无既往病史，无家族史、过敏史等，无其他疫苗接种史。

1.2.2发病及诊治经过2013年2月初，该患儿右眼睑发红，3月初开始肿物隆起，并逐渐增大，在当地医院初步诊断为“右眼睑血管瘤”，具体治疗不详；后因患儿出现口唇紫绀，于2013年5月6日开始在北京儿童医院门诊就诊，接诊医生听诊发现，心脏有杂音；心脏B超：肺动脉高压（轻中度），肺动脉血流速度快，二尖瓣反流（少量），卵圆孔未闭合，先天性心脏病，室间隔缺损；因无床位，院外等待手术时间。于2013年5月10日发现左侧腋下部有一肿物，约花生米大小，于2013年5月16日就诊于某市级结核病专科医院。B超检查：结节呈囊性无回声区，考虑结核感染？亦考虑感染所致淋巴结可能？给予异胭肼等药物院外抗结核治疗。于2013年6月13日出现发热，T 38.8℃，在某市级医院门诊就诊，胸部CT：双肺少量浸润阴影，心轻度增大。该医院以“肺炎，先天性心脏病”收入院，给予抗感染治疗，2013年6月25日出现咳嗽，哭闹时全身发紫，继续治疗效果不明显。于2013年7月23日在上海市（复旦大学）附属公共卫生临床中心就诊，住院体检：T 38.9℃，P 128次/min，R 36次/min，BP 110/70 mmHg，wt 5.3 kg，发育正常，营养中等，神志清，精神可，全身皮肤黏膜无黄染、出血点，无蜘蛛痣，头颅无畸形；眼睑无浮肿，巩膜无黄染及充血，双侧瞳孔等大等圆，对光反射存在，耳廓无畸形，外耳道未见异常；无鼻翼煽动；口唇稍紫绀，咽部无充血，扁桃体不大；颈软，气管居中，甲状腺不大，无颈静脉怒张及颈动脉异常博动，双侧胸廓对称，双肺呼吸音粗，可闻及干湿啰音；心尖搏动无弥散，触诊无震颤；心界正常，心率128次/min，律规整，瓣膜区可闻及病理性杂音；腹平软，肝脾未触及，全腹无压疼及反跳疼，未触及包块，腹水征阴性；肠鸣音正常；肛门及外生殖器未查；脊柱、四肢无异常，活动自如；无杵状指及趾；双下肢无水肿。拥抱反射、握匙反射正常；Babinski征、脑膜刺激征阴性。专科检查：左侧腋窝上方处见一结节，约1.1 cm×0.5 cm大小，皮肤表面红肿。右侧腋窝及双颈部未扪及淋巴结，双侧腹股沟淋巴结约1.4 cm× 0.5 cm。2013年7月24日血常规检查：白细胞11.07× 109/L，红细胞4.3×1012/L，血红蛋白121.00 g/L，红细胞比积34.80%，血小板277×109/L，中性粒细胞百分比45.40%，淋巴细胞百分比43.20%，嗜酸性粒细胞百分比6.10%，嗜碱性粒细胞百分比0.20%，单核细胞百分比5.10%；红细胞沉降率5.00 mm/h；血生化：钾5.07 mmol/L，钠130.00 mmol/L，总二氧化碳26.70 mmol/L，尿素3.21 mmol/L，肌酐21.70 mmol/L。免疫检验报告：CD3百分比71%，CD3绝对值3500 cell/μL，CD8百分比24%，绝对值1197 cell/μL，CD4百分比45%，绝对值2182 cell/μL，CD45绝对值4900 cell/μL，CD4/CD8比值1.82；大便常规检查：颜色黄色，性状软，镜检无异常，隐血试验阴性；尿常规检查：颜色黄色，透明度微浑，尿酸碱度6.00，比重1.01，尿蛋白细胞阴性，亚硝酸盐阴性，尿蛋白阴性，尿检白细胞3～5，尿检红细胞2～4，上皮细胞2+。2013年7月25日免疫检验：结核抗体阴性，免疫球蛋白A 0.43 g/L，免疫球蛋白G12.60 g/L，免疫球蛋白M 0.84 g/L，免疫球蛋白IgE 16.7 g/L，C反应蛋白15.28 mg/L；类风湿因子<20.0 IU/mL；常规微生物检验报告：抗酸杆菌涂片阴性。2013年7月30日8时10分，行“左侧腋窝淋巴结核穿刺术”，并将病理组织送检：组织内炎细胞浸润，肉芽肿形成，见多核巨细胞，出血，凝固性及干酪样坏死，抗酸染色查见2条阳性菌。检测结论：倾向结核。2013 年8月2日，胸部CT：双肺少量浸润阴影，心轻度增大，意见：肺部炎症。入院后先后给予替卡西林克拉维酸钾、阿奇霉素、美罗培南抗感染，异烟肼、利福平抗结核处理及对症支持治疗，肺部感染有所控制，无明显药物不良，建议转专科医院，在抗结核治疗的基础上，尽早手术处理先天性心脏病。2013年8月5日出院情况：患儿气促咳嗽改善，精神好转，无发热，无明显紫绀，反应较前灵活，胃纳、夜眠可，大小便正常；查体：双肺呼吸音粗，气促较前改善，未及干湿啰音。出院诊断：①淋巴结炎；②肺结核合并肺部感染；③先天性心脏病：室间隔缺损、卵圆孔未闭；④右眼睑血管瘤。院后用药建议：儿童转专科医院心外科继续治疗，鉴于目前抗结核治疗1个月有余，结核控制尚平稳，如有手术指征，可考虑手术；抗结核治疗需要在专科医生指导下进行，不得擅自停药或增减用药；门诊随访，建议每周复查肝肾功能、血常规等，如有发热、皮疹、气促等不适，随时就诊；出院带药：异烟肼0.1× 100#，每次2/3粒，每天1次，口服，利福平胶囊0.15× 100#，每次2/5粒，晨空腹口服，双环醇片2536片，每次1/3片，每天2次。该患儿出院后，共有6次复查记录，其中2014年1月14日B超检查：肝脏：肝脏大小、形态正常，表面光滑，支持结构和韧带正常，实质回声均匀，肝内血管走向正常；脾脏：脾脏大小、形态正常，包膜光滑完整，内部回声均匀；胆道系统：胆囊大小正常，胆囊壁厚3 mm，回声光滑，胆囊内胆汁透声清晰，未见异常回声，胆总管内径4 mm，左肝管内径<2 mm，右肝管内径<2 mm；胰腺：大小正常，主胰管内径正常，胰腺形态规则，内部回声均匀；腋下：左侧腋下显示10.8×7.2 mm弱回声区，为三个淋巴结融合；双侧颈部显示数个椭圆形弱回声区，其中，左侧15.9 mm× 8.9 mm，右侧15.3 mm×7.6 mm，包膜光整。超声诊断：肝、脾、胰未见占位病变，胆囊未见特殊，左侧腋下淋巴结肿大，双侧颈部淋巴结肿大。2014年4月10日B超检查：双侧颈部显示数个椭圆形弱回声区，边缘光整，回声均匀，血流稀少，其中之一约15.0 mm×7 mm；包膜光整，肝、脾、胰、腋下未见占位病变，胆囊未见特殊。2014年7月22日B超检查：肝、脾、胰、肾、膀胱、输尿管、腹腔、胆囊未见占位病变，双侧颈部见数个低回声区，左侧大小12 mm×5 mm，右侧大小15.3 mm×7.6 mm，左侧腋下见11 mm×5 mm低回声区，右侧腋下未见肿大淋巴结；右侧腹股沟见14 mm×5 mm低回声区，左侧腹股沟未见肿大淋巴结。

1.2.3同批号疫苗及其注射器的使用情况使用的乙肝疫苗和卡介苗均为国家免疫规划一类疫苗，从省级疾病预防控制中心按省、市、县、乡逐级供应，冷藏运输、保存。负责此次疫苗的某市级医院产科接种室使用此批号卡介苗共接种113名新生儿，经查，其余孩子均无此现象，该县疾病预防控制中心从市级疾病预防控制中心共领取同批次乙肝疫苗6000支、同批次卡介苗疫苗1000支，同期全县范围内以及本市其他区县也没有其他类似的AEFI病例报告。

1.2.4调查诊断过程2013年12月20日该患儿家长到某县级疾病预防控制中心说明情况，要求赔偿患儿的各种费用。2013年12月25日，该县级AEFI调查诊断专家组对该患儿进行了调查诊断，听取受种者方面对此病例发病情况的介绍，查看病历和其他相关材料，并进行现场查体：高某某一般情况良好，神志清，精神佳。双侧颈前可触及数个小米粒至绿豆粒大小的淋巴结，质软，活动度可，无粘连；左侧腋窝可见手术后瘢痕，约1.0 cm；右侧腹股沟可触及1个绿豆粒大小淋巴结；先天性心脏病尚未治疗。

1.2.5调查诊断结论、鉴定与补偿县级AEFI调查诊断专家组认为，根据调查所得到的资料，所用疫苗均由正规疫苗企业生产，由从省级疾病预防控制中心按省、市、县、乡逐级供应，冷藏运输、保存，均具有国家食品药品监督管理局批签发合格证，符合国家有关的疫苗流通、预防接种管理条例的相关要求，对疫苗质量、储存运输等方面的影响因素不给予考虑；该接种单位及其接种人员具有预防接种资质，疫苗接种部位合适，本市其他区县没有其他类似的AEFI病例报告，发生预防接种事故的可能性低；经综合分析，该患儿发生的“淋巴结结核”、“肺结核”与其接种的卡介苗有关，属于异常反应，而“先天性心脏病、室间隔缺损、卵圆孔未闭、右眼睑眶内血管瘤”与卡介苗接种无关。2014年6月市级医学会根据省级AEFI伤残等级分级标准，认定符合三级戊等伤残，测算后的省级财政补偿金额约为11.33万元。2015年1月省级AEFI补偿专家审核会议从资料的完整性、规范性、程序合理性、调查诊断、鉴定依据的科学性和结论的准确性等方面进行了审核，对该病例的调查诊断和伤残等级鉴定结论予以认可，并建议按照相关要求，尽快落实补偿经费并下拨各有关单位，同时做好关爱救助工作。

2　讨论

2.1接种卡介苗后常见的不良反应及应对措施

2010年时世界范围内卡介苗接种率已达到90%，全世界约有数十亿人口已经安全接种过该种疫苗，偶见异常反应和并发症[5，6]。我国在《常见疑似预防接种异常反应的诊治原则》中，只列举了淋巴结炎、骨髓炎和全身播散性卡介苗感染三种类型，但在近年实践中，所报告的疾病种类已超出这个范围。我国在2005～ 2006年AEFI监测中，确认卡介苗异常反应186例，以淋巴结炎为主（184例），另有2例骨髓炎和全身播散性卡介苗感染[7]；而在2007～2008年AEFI监测中，确认卡介苗异常反应556例，以淋巴结炎为主（552例），另有4例全身播散性卡介苗感染[8]。彭晓雯等[9]统计2000～2009年文献中报告的有关卡介苗的AEFI资料，卡介苗相关的异常反应可有7种疾病类型。一般认为，接种卡介苗所引发的异常反应主要受到接种方法、疫苗生物学性状与类型、疫苗的纯度、强度与剂量以及受种者个体方面的因素影响[5，10，11]。因此，在为新生儿开展卡介苗接种时，预防接种单位要充分考虑到受种方、接种单位和相关人员、疫苗及生产企业等方面的因素，并在严格执行工作规范的基础上，重点把握接种卡介苗的适应证和禁忌证，排除不适宜的受种者，以尽可能地减少卡介苗不良反应的发生。

2.2诊断依据

县级AEFI调查诊断专家组认为，高某某预防接种证中有明确的卡介苗接种记录，不久就发现患有先天性心脏病，接种3个月后发生“淋巴结结核”、“肺结核”，此种情况可能与该患儿个人体质、其自身免疫力状况有关。并结合上海市（复旦大学）附属公共卫生临床中心所做出的临床诊断以及临床病理检查结果，该患儿接种卡介苗后发生的“淋巴结结核”、“肺结核”成立，该临床诊断不能证明为原发性结核杆菌感染，而符合《常见疑似预防接种异常反应的诊治原则》，属于接种卡介苗后引起的异常反应。从临床治疗效果方面，应用抗结核药物巩固治疗，未再引发新的感染病灶，效果良好。

2.3该病例的处置意义

根据WHO提出的AEFI的定义和分类，结合本土实际情况，我国的AEFI监测方案将AEFI分为一般反应、异常反应、疫苗质量事故、实施差错事故、偶合症、心因性反应和原因不明7个类别[12]。彭晓雯[9]统计2000～2009年文献中报告的有关卡介苗的AEFI资料，在130例AEFI病例中，接种卡介苗发生异常反应的构成比为26.92%，偶合其他疾病的构成比为10.77%，而在治疗和转归方面，痊愈和好转104例，不详7例，死亡10例，后遗症9例，构成比分别占80.00%、5.38%、7.69%、6.92%[9]。近年来，随着免疫规划工作的开展，接种卡介苗或者卡介苗联合其他疫苗接种而偶合其他疾病的病例报导见诸文献，所偶合的疾病种类包括支气管性肺炎、先天性心脏病、间质性肺炎、横纹肌瘤、郎格罕细胞性组织细胞增生症、鸟-胞内分枝杆菌感染、皮下脂肪坏死、巨细胞病毒性肝炎、猝死综合征、心肌病、免疫缺陷、胸腺淋巴体质、肿瘤、湿疹等类型，在偶合疾病的后果方面，有近半数的病例因偶合疾病过于严重而导致死亡[13-28]，这种情况提示，在疫苗接种率非常高的情况下，应重视可能发生的偶合性疾病对免疫规划工作所造成的影响。山东省在开展AEFI病例的调查诊断时，要求各市、县区AEFI调查诊断专家组明确区分AEFI病例与疫苗接种的因果关系，即是或者不是异常反应。因此，县级AEFI调查诊断意见认为，存在完整的临床证据链条证明高某某“淋巴结核”、“肺结核”发病与其接种的卡介苗有关，属于异常反应，但该患儿所患的“先天性心脏病、室间隔缺损、卵圆孔未闭、右眼睑眶内血管瘤”与疫苗接种无关，不属于异常反应。对照我国的AEFI分类要求[12]，该患儿在接种卡介苗后的临床表现符合我国AEFI监测类型中的两项，这种情况非常特殊，即该病例发生了卡介苗异常反应，又偶合了“先天性心脏病、室间隔缺损、卵圆孔未闭、右眼睑眶内血管瘤”。依据《疫苗流通和预防接种管理条例》第五章相关条款规定，省级AEFI调查诊断专家审核会议最终认定，符合三级戊等伤残，对属于卡介苗异常反应的“淋巴结核”、“肺结核”，省级财政依据相关法规给予补偿金额约为11.33万元。此为当地免疫规划处理相似病例提供参考资料。

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·护理研究·

Investigation of one case of lymph node tuberculosis and pulmonary tuberculosis coupling with right eyelid hemangioma and congenital heart disease after the inoculation of BCG

ZHANG Xuemei1MA Jingcang2
1.Department of Immune Planning,Disease Prevention and Control Center in Cao County in Shandong Province,Cao County274400,China;
2.Outpatient Clinic of Preventive Medicine,Heze Disease Prevention and Control Center in Shandong Province,Heze274010,China

[Abstract]The adverse events following immunization(AEFI)after the inoculation of BCG are not uncommon,but rare reactions(RR)belong to rare events.A newborn was inoculated with hepatitis B vaccine and BCG respectively within 24 hours after birth.During 1 month to 3 months after birth,right eyelid hemangioma and congenital heart disease were detected respectively,enlargement of lymph nodes were detected on the left armpit in the mid May,2013,and infiltrated shadow in the lungs was seen by lung CT in the mid June,2013.The patients were diagnosed in Shanghai Public Health Clinical Center in the late July,2013.The main diagnosis was"tuberculosis of lymph nodes and lungs",and" lymph node puncture"was performed.The specimens of lesions were pathologically confirmed.The diagnosis conclusion in the investigation of preventing AEFI is:the tuberculosis of lymph nodes and lungs after the inoculation of BCG are associated with BCG,and belong to adverse reactions.The right right eyelid hemangioma and congenital heart disease are not associated with BCG vaccination.The literature articles related to the common adverse reactions after the inoculation of BCG,tackling measures and other coupling diseases in recent years are summarized.

[Key words]BBCG;Tuberculosis;Lymph nodes;Vaccine;Adverse events following immunization(AEFI);Coupling

[中图分类号]R186

[文献标识码]C

[文章编号]1673-9701（2016）04-0143-04

收稿日期：（2015-11-27）