尼可地尔的临床应用现状及研究进展

魏香兰

尼可地尔的临床应用现状及研究进展

魏香兰

尼可地尔（Nicorandil）是第一个用于临床的具有硝酸酯类作用的离子通道开放剂，能够抑制Ca2+流入细胞以及促进K+的流出，从而促进血管平滑肌的舒张以及冠状动脉的扩张，因此在临床上将尼可地尔广泛用于治疗冠心病。尼可地尔能够改善稳定性及不稳定性心绞痛患者的生活质量，延长患者的生存时间。本文综合了国内外对尼可地尔的临床应用进行研究，对临床上使用尼可地尔治疗冠心病、保护心肌及改善预后具有指导意义。

尼可地尔；药理作用；冠心病

【Abstract】

Nicorandil is a potassium channel opener with nitrate effect，which was first used in clinical and it could inhibit the Ca2+input and promote the K+output to promote vascular smooth muscle relaxation and the expansion of coronary artery，so nicorandil was widely used in the treatment of coronary heart disease clinically. Nicorandil can significantly improve the quality of life and prolong survival time of patients with stable and unstable angina. Thispaper combines the research of nicorandil s clinical application to review and it has guiding significance to treat coronary heart disease，myocardial protection and improve the prognosis.

【Key words】Nicorandil，Pharmacological effects，Coronary heart disease

冠心病患者由于频繁的发生心绞痛，可能会出现心肌梗死或猝死，患者会因此失去运动能力，使生存质量和生存时间受到严重影响，有的患者甚至会失去自理能力。目前用于治疗冠心病的经皮冠状动脉介入（PCI）能够在一定程度上解决冠心病发作时出现的血管闭塞或狭窄的问题，但也可能导致血栓脱落造成远端血管阻塞的严重事件发生，还可能造成边支血管的堵塞。临床上PCI的另外一个缺点是患者术后会出现胸痛的症状，主要原因是部分患者术后没有完全血管化，造成血管供血不足［1］。

尼可地尔（Nicorandil）是一种硝酸盐类的离子通道开放剂，能够激活细胞内的鸟苷酸活化酶，促进胞内环鸟苷酸的表达，降低胞内Ca2+水平，从而促进血管平滑肌舒张和冠状动脉的扩张［2］。随着近年来对尼可地尔研究的不断深入，人们对其结构和药理作用逐步了解，尼可地尔在临床上的应用逐渐增多，本文综合近几年国内外对尼可地尔治疗冠心病的临床疗效进行研究。

1　药理作用

尼可地尔舒张平滑肌，扩张冠状动脉的机制主要包括两方面［3］：一方面尼可地尔结构上属于硝酸酯类的烟酰胺衍生物，能够激活血管平滑肌的鸟苷酸环化酶，提高胞内硝酸酯的水平，从而促进冠状动脉的扩张，增加血液流量，从而防止血管的阻塞，降低心脏负荷；另一方面尼可地尔作为K+通道开放剂，具有激活ATP敏感性K+通道的作用，能够促进血管平滑肌的K+-ATP通道开放，细胞膜超极化从而抑制Ca2+流入，促进K+的流出，促进冠状动脉的舒张，减少血流阻力，增加血管容量，降低心脏负荷以及心肌耗氧量。此外，尼可地尔还能减少冠状动脉的异常痉挛，促进心脏内膜供血，在增加心肌供氧的同时有效减少心肌耗氧，改善心肌缺血症状。

尼可地尔在心肌缺血再灌注损伤中对心肌起到保护作用。陈峰等［4］利用大鼠模型证明了尼可地尔的缺血预适应能够有效减少心肌梗死及因缺血导致的心肌细胞损伤。心肌缺血的时候容易出现钙超载，细胞内Ca2+浓度升高会使线粒体功能出现异常，导致ATP生成受阻，细胞会因为能量的缺失而出现凋亡。尼可地尔可以通过开放细胞膜和线粒体膜上的K+通道，促进K+的流入以及抑制Ca2+的内流，有效减少线粒体内Ca2+浓度的异常增加，保护线粒体的正常功能，维持ATP的产生。因此，尼可地尔能够有效的保护心肌，防止心肌损伤。

2　临床应用

近年来有研究从不同方面验证了尼可地尔在PCI术中和术后对心肌的保护作用，提高患者的预后能力。

Kim等［5］对200例不稳定心绞痛（UA）患者给予PCI治疗，患者随机分为两组，对照组静脉注射单硝酸异山梨酯，观察组静脉注射尼可地尔，剔除不适宜PCI手术的患者，最后入选的病例对照组54例，观察组42例。在术前和术后6、12、24 h分别检测两组患者的肌酸激酶同工酶（CK-MB）、肌钙蛋白T（cTnT）和肌钙蛋白I（cTnI）浓度。术后观察组（10例，24%）肌钙蛋白升高的比例低于对照组（28例，52%），P=0.01。之后观察组组超声心电图和左室射血分数值也优于对照组［（65.4±7.2）%，（71.0±6.7）%，P=0.03］。结果显示静脉注射尼可地尔的观察组的最终治愈效果明显好于静脉注射单硝酸异山梨酯的对照组。国内研究［6］也认为，尼可地尔可以减少UA患者在PCI术中心绞痛发作和缺血改变，减轻心肌损伤，从而达到保护心肌的作用。

Isono等［7］对尼可地尔在PCI术后心肌保护作用进行了验证。将择期PCI的患者分为尼可地尔组和对照组，每组患者25例。术前尼可地尔组静脉注射尼可地尔4 mg，术后24 h连续静脉滴注尼可地尔6 mg/h，并持续口服尼可地尔到冠脉造影前。在术前和术后0、8、24、48 h对两组患者进行肌酸激酶（CK）、CK-MB和cTnI的测定，并通过冠脉造影检测心室功能。结果显示，术后24 h尼可地尔组的CK，CK-MB 和cTnI均低于对照组，P值分别为0.014 1，0.048 5和0.010 1。裴玮娜等的研究［8］也证明，尼可地尔能够有效抑制患者PCI术后心肌酶的异常上升，促进心室壁的运动，这说明尼可地尔在PCI术后起到保护心肌的作用。

Ota等［9］在随后的一项研究中证明了尼可地尔在急性心肌梗塞（AMI）患者的治疗中对减少再灌注损伤起到的作用。研究人员将92例首次发生AMI的患者随机分为3组：无尼可地尔对照组、冠状动脉注射尼可地尔组和冠状动脉结合静脉注射尼可地尔组。PCI术后无尼可地尔组再灌注导致患者出现了胸痛、心率失常的症状，而冠状动脉结合静脉注射尼可地尔组患者再灌注后无明显上述症状的发生（P＜0.05）。冠脉结合静脉注射尼可地尔组患者靶血管的校正TIMI帧数（CTFC）和心电图ST段回落率（STR）相比无尼可地尔组有差异（P=0.04，P=0.006）。说明尼可地尔对PCI手术的AMI患者能够有效减少再灌注损伤，并且单独的冠状动脉注射效果不如结合静脉注射，也为尼可地尔的使用提供了参考依据。黄正新等研究［10］认为，对AMI患者PCI术前静脉注射尼可地尔4 mg，并以8 mg/h速度持续输注24 h，患者住院期间总的心脏事件发生率和再住院率会低于对照组（P＜0.05）。

3　不良反应

研究人员发现患者在长期口服尼可地尔之后会出现年黏膜组织溃疡症状［11-12］。杨孟云［13］通过对Pubmed和Cochrane Library数据库的检索发现近200例口服尼可地尔出现难治性溃疡的患者。这些粘膜组织溃疡包括肛周溃疡、消化道溃疡、口腔溃疡等，其中最常见的为肛周溃疡（59.90%）。患者在出现溃疡后一般都有类似症状：溃疡侵蚀面深，剧烈疼痛并且为非特异性炎症浸润。当出现溃疡后，患者使用常规治疗溃疡的方法无效，停止口服尼可地尔后溃疡可自愈［14］。

4　讨论

近几年，临床上越来越多的将尼可地尔用于治疗冠心病。临床研究也证明了尼可地尔能够显著缓解心绞痛，能够改善预后。各国的指南均有推荐尼可地尔作为缓解心绞痛症状的药物［15］，日本更将尼可地尔作为心肌梗死二级预防的基本药物写入指南［16］。对于冠心病患者PCI术后，尼可地尔能够抑制心肌酶的产生，促进心室壁的运动，有效降低术后造成的心肌损伤，对心肌有保护作用。但由于研究样本单一、样本基数有限，关于尼可地尔的使用还需更多的临床数据来支持。

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Progress in Clinical Application and Research Progress of Nicorandil

WEI Xianglan Department of Pharmacy，The First Affiliated Hospital of Xiamen University，Xiamen Fujian 361022，China

R541.4

A

1674-9316（2016）17-0093-03

10.3969/j.issn.1674-9316.2016.17.065

厦门大学附属第一医院药学部，福建 厦门 361022