甲磺酸伊马替尼致银屑病一例报道及文献复习

甄亚男肖瑞雪石会勇韩钢徐忠法

•病例报道•

甲磺酸伊马替尼致银屑病一例报道及文献复习

甄亚男1肖瑞雪2石会勇1韩钢1徐忠法1

目的对甲磺酸伊马替尼导致的银屑病进行系统探讨，提高临床医生的认识水平。方法报道一例应用甲磺酸伊马替尼治疗胃肠道间质瘤诱发银屑病的患者，结合文献对其临床表现、处理原则及其可能的发生机制进行综述。结果口服甲磺酸伊马替尼加重或诱发银屑病多发生在服药的3～8周后，临床表现多为躯干、四肢部位的皮疹，或出现银屑病甲。治疗措施多为应用糖皮质激素、紫外线治疗或口服甲氨蝶呤，必要时停药，待皮疹控制后有望继续口服甲磺酸伊马替尼。如皮疹反复发作且较难控制，可考虑更换第二代酪氨酸酶抑制剂。其发病机制可能与抑制T细胞和细胞因子相关。结论在应用甲磺酸伊马替尼过程中，应重视银屑病的发生，一旦出现需及时对症处理并严密观察，待症状控制后有继续恢复口服甲磺酸伊马替尼的可能，必要时更换第二代酪氨酸酶抑制剂。

胃肠道间质肿瘤；甲磺酸伊马替尼；不良反应；银屑病

甲磺酸伊马替尼作为选择性酪氨酸激酶抑制剂，能够有效地阻止bcr-abl、c-kit、PDGF等蛋白与底物磷酸化，抑制细胞增殖、诱导细胞凋亡，已广泛应用于胃肠道间质瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST）的一线治疗。皮疹为最常见的不良反应之一，但其诱发的银屑病较为罕见。山东省医学科学院附属医院于2015年10月收治1例GIST患者服用甲磺酸伊马替尼出现银屑病，现报道如下。

一、临床资料

患者男，62岁，因“腹部疼痛不适20天”于2015年10月22日入住山东省医学科学院附属医院外二科。患者大便3～4次每天，稀便为主，偶带血，鲜血覆于大便表面。饮食休息一般，体重减轻3 kg。既往身体健康。

入院查体：腹部平坦，未见胃肠型及蠕动波，腹壁静脉无曲张，腹肌略紧张，肝脾肋下未触及，Murphy征阴性，下腹部扪及质硬肿块，触诊欠清，无压痛及反跳痛，肝肾区无叩痛，腹部移动性浊音阴性，肠鸣音正常。肛诊：肛门括约肌力正常，进指7 cm直肠粘膜光滑，肠腔变形，触及外压性肿物，无压痛，退指无血染。

结肠镜检查：乙状结肠下段、直肠粘膜水肿，未见破溃及新生物，肠腔变形狭窄，见外压性肿物，考虑盆腔肿瘤外压。腹盆腔CT检查：腹、盆腔内各示一类圆形软组织密度灶，较大者大小约89 mm×119 mm，密度不均，与周围肠管分界不清，动脉期明显不均匀强化，内示多发迂曲血管影，静脉期强化程度减低，其内低密度区无明显强化，以盆腔肿块显著。右下腹示数个结节影，大小约10 mm×12 mm，边界清，增强扫描轻度强化。

完善辅助检查，局麻下B超定位腹腔肿瘤穿刺活检，病理示：梭形细胞肿瘤，结合免疫组化染色结果，符合胃肠道间质瘤。CD117（＋）、Dog1（＋）、S100灶状（＋）、SMA灶状（＋）、CD34血管（＋）、Vimentin（＋）、Desimin（-）、Ki67阳性细胞5%～10%。

2015年10月27日开始口服甲磺酸伊马替尼（格列卫）400 mg，每日一次，1周后出现眼眶周围轻度水肿，口服螺内酯0.2 g，每日一次，3天后水肿消失。2015年11月25日及12月20日分别复查腹盆腔CT示腹部结节较前略缩小，盆腔内肿块较前略微缩小，坏死成分较前增多。期间再次出现眼眶周围轻度水肿，口服螺内酯后效果好。

2016年1月1日开始出现四肢及躯干红色皮疹，瘙痒伴脱屑，症状逐渐加重，自用“皮炎平”，效果一般。2016年1月20日返院。查体：四肢及躯干皮肤见广泛红色斑丘疹，部分色素沉着，大量皮屑形成，双小腿皮损最严重（图1）。腹部查体及肛诊较前变化不显著。血细胞分析、血肝肾功能、电解质、血糖均正常。

考虑为格列卫引起的药疹，停服格列卫并口服醋酸泼尼松片60 mg，一日一次，复方甘草酸苷片2片，一天三次，3天后皮疹明显减轻（图2）。每隔2日减少（2.5～5） mg醋酸泼尼松片，完全停药3天后，躯干及双下肢再次出现皮疹，较前颜色鲜红，皮屑减少，斑块明显，边界清，周围有红晕，刮除表面鳞屑，可露出一层淡红色发亮的半透明薄膜，再刮除薄膜，可出现小出血点（图3）。就诊于山东省皮肤病医院，皮肤CT示（臀部）角化过度，角化不全，munro微脓肿，表皮增厚，真皮浅层血管扩张，诊断为寻常型银屑病。外用“玉泽皮肤屏障修护乳”后症状逐渐缓解。下一步拟手术治疗GIST。

图1 四肢及躯干皮肤见广泛红色斑丘疹，部分色素沉着，大量皮屑形成，双小腿皮损最严重

二、讨论

甲磺酸伊马替尼已广泛应用于GIST及慢性粒细胞白血病（chronic myelogenous leukemia，CML）的治疗，还被用于治疗隆突性皮肤纤维肉瘤（dermatofbrosarcoma protuberans，DFSP）、嗜酸细胞增多综合征及骨髓异常增殖［1］。最常见的不良反应有水肿、皮疹、疲劳、恶心、中性粒细胞减少，其次还有肌肉痉挛、呕吐、腹泻、贫血等。皮肤反应的发生率从9.5%～69%不等，温和的皮肤反应较常见，约占30%～40%，较严重的约占2%～5%［2］。

麻疹样药疹为最常见的皮肤不良反应，甲磺酸伊马替尼还可诱发剥脱性皮炎、重症多形红斑、急性泛发性发疹性脓疱病、玫瑰糠疹样皮疹、皮肤色素改变、扁平苔藓样皮疹、银屑病、光敏性皮炎、苔藓样皮炎并掌跖角化过度、手足综合征、坏死性脓疱等［3］。

银屑病是一种以鳞屑性红斑为主要临床表现的复发性慢性炎症性皮肤病，发病机制复杂，通常认为与多基因遗传、细菌或病毒感染、免疫、内分泌、药物、神经及精神等多方面因素有关。

检索Pubmed、Embase、Ovid、中国期刊全文数据库（CNKI）及万方数据库中公开发表的关于甲磺酸伊马替尼（格列卫）加重或诱发银屑病的相关文献，日期截止到2016年4月。共检索到8篇相关文献，其中5篇关于甲磺酸伊马替尼加重原有银屑病［4-8］，2篇关于该药诱导新发银屑病［9-10］，1篇两种情况均有报道［12］。其中1篇日文文献只有英文摘要，未能获取全文及所需数据，故未在分析之中［8］。纳入文献的基本情况见表1。

通过文献复习发现，银屑病的加重或诱发时间大多在口服甲磺酸伊马替尼3～8周后，最长者达28周。临床表现多为躯干、四肢出现新发皮疹或原皮疹加重，也有报道患者出现明显的银屑病甲［4，10］，Dickens等［4］报道的患者在皮疹缓解后指甲病损持续存在。本例患者口服剂量为每天400 mg，发病时间在8周左右，临床表现为躯干、四肢出现广泛的红色斑丘疹，瘙痒明显，伴大量皮屑形成，双小腿皮肤病变最为严重，患者返院时已发病3周，出现部分皮肤的色素沉着。

图2 患者口服甲磺酸伊马替尼后出现红色斑丘疹，治疗3天后躯干及双下肢皮疹明显减轻

图3 患者停用醋酸泼尼松片，完全停药3天后，躯干及双下肢再次出现皮疹

治疗措施多为停药、应用糖皮质激素及紫外线治疗，大多数皮疹可以得到有效的控制。恢复口服甲磺酸伊马替尼期间，少数患者可出现反复爆发性皮疹，需再次停药治疗，稳定后仍有可能继续口服原剂量。Cheng等［5］报道中，常规治疗措施效果欠佳，口服甲氨蝶呤5 mg逐渐增加至12.5 mg每周后皮疹得到较好的控制，患者恢复口服原剂量的甲磺酸伊马替尼，但期间需监测血常规及肝功能。本例患者停药及服用醋酸泼尼松后皮疹得到有效的控制，逐渐停用醋酸泼尼松后出现皮疹的复发，且出现银屑病典型的Auspitz征。因准备手术治疗，故暂未继续口服甲磺酸伊马替尼，外用皮肤屏障修护乳后症状逐渐缓解。

Woo等［7］及Atalay等［9］报道的CML患者，常规治疗后皮疹反复发作且较难控制，更换为达沙替尼或尼洛替尼等第二代络氨酸激酶抑制剂后皮疹基本消失且未再复发。目前尚无GIST患者因银屑病更换药物的报道。但也有尼洛替尼诱发银屑病的个案报道［11］。

关于甲磺酸伊马替尼导致银屑病的机制尚不明确。长期以来T细胞及细胞因子被认为在银屑病中发挥主要作用［13］。有研究表明［14-15］，Foxp3＋、CD25＋、CD4＋等调节T细胞及效应T细胞的平衡在维持机体保持免疫稳态中发挥重要作用，而酪氨酸酶抑制剂甲磺酸伊马替尼可降低调节T细胞的活性，抑制免疫调节反应，导致银屑病的加重。也有研究发现［16］，甲磺酸伊马替尼可影响细胞因子的产生和T细胞的增殖，抑制γ-干扰素分泌效应T细胞，从而加重银屑病。甲磺酸伊马替尼还可导致肥大细胞的增殖和集聚，加重银屑病皮疹［9］。

但也有甲磺酸伊马替尼缓解银屑病的报道［17-18］，机制可能为，甲磺酸伊马替尼通过抑制c-kit和血小板生长因子受体（PDGFR），减少肿瘤坏死因子及其他促炎细胞因子的产生，抑制角质形成细胞的生长，从而缓解银屑病。

本文报道了1例口服甲磺酸伊马替尼治疗GIST而诱发银屑病的患者，治疗期间出现皮疹复发，最终外用皮肤屏障修护乳后症状缓解。通过文献复习，我们认为，口服甲磺酸伊马替尼前应及时了解患者有无银屑病史，该药诱发或加重银屑病可能是自限性的，但出现症状后需得到足够的重视，及时采取如应用糖皮质激素、紫外线治疗等对症措施。再次服药可导致皮疹复发，密切监测血常规及肝功能情况下，可口服甲氨蝶呤，经积极治疗，仍有机会逐渐恢复口服原剂量的甲磺酸伊马替尼。必要时停药或考虑更换第二代酪氨酸酶抑制剂。关于甲磺酸伊马替尼引起银屑病的具体机制还不清楚，有待进一步研究。

表1 纳入分析文献的基本情况

[1]Noushin H,Haley N,Susan B.Chemotherapeutic agents and the skin:An update[J].Journal of the American Academy of Dermatology,2008,58(4):545-570.

[2]Druker B J,Lydon N B.Lessons learned from the development of an abl tyrosine kinase inhibitor for chronic myelogenous leukemia[J].Journal of Clinical Investigation,2000,105(1):3-7.

[3]杨欢,蒋洁瑶,苏忠兰,等.甲磺酸伊马替尼诱导的皮肤反应与治疗对策[J].国际皮肤性病学杂志,2013,39(5):318-320.

[4]Dickens E,Lewis F,Bienz N.Imatinib:a designer drug,another cutaneous complication[J].Clinical and experimental dermatology,2009,34(5):603-604.

[5]Cheng H,Geist D E,Piperdi M,et al.Management of imatinibrelated exacerbation of psoriasis in a patient with a gastrointestinal stromal tumour[J].Australasian Journal of Dermatology,2009,50(1):41-43.

[6]Lin H Y,Hsu C H,Cheng S T,et al.Imatinib-induced exacerbation of psoriasis in a patient with recurrent dermatofibrosarcoma protuberans:A case report and review of the literature[J].Dermatologica Sinica,2015,34(1):26-28.

[7]Woo S M,Chang H H,Park K C,et al.Exacerbation of psoriasis in a chronic myelogenous leukemia patient treated with imatinib[J].Journal of Dermatology,2007,34(10):724-726.

[8]Ken-Ichi S,Hiroyuki K,Masaya K,et al.Psoriasis vulgaris exacerbated by imatinib therapy in chronic myelogenous leukemia[J].The Japanese journal of clinical hematology,2005,46(10):1152-1155.

[9]Atalay F,Kızılkılıç E,Ada R S.Imatinib-induced psoriasis[J].Turkish Journal of Haematology Offcial Journal of Turkish Society of Haematology,2013,30(2):216-218.

[10]Deguchi N,Kawamura T,Shimizu A,et al.Imatinib mesylate causes palmoplantar hyperkeratosis and nail dystrophy in three patients with chronic myeloid leukaemia[J].British Journal of Dermatology,2006,154(6):1216-1218.

[11]Nagai T,Karakawa M,Komine M,et al.Development of psoriasis in a patient with chronic myelogenous leukaemia during nilotinib treatment[J].European Journal of Haematology,2013,91(3):270-272.

[12]Laurence V,Sylvie B G,Jean R,et al.Adverse cutaneous reactions to imatinib(STI571)in Philadelphia chromosome-positive leukemias:a prospective study of 54 patients[J].Journal of the American Academy of Dermatology,2003,48(2):201-206.

[13]Lowes M A,Bowcock A M,Krueger J G.Pathogenesis and therapy of psoriasis[J].Nature,2007,445(7130):866-873.

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Imatinib-induced psoriasis:a case report and literature review

Zhen Yanan1,Xiao Ruixue2,Shi Huiyong1,Han Gang1,Xu Zhongfa1.1Department of Gastrointestinal Surgery;2Department of Pathology,Affliated Hospital of Shandong Academy of Medical Sciences,Jinan 250031,China

Xu Zhongfa,Email:xzfa2216@126.com;Xiao Ruixue,Email:lich3002@126.com

ObjectiveTo analyze imatinib-induced psoriasis systemically in order to make the clinician achieve a better comprehension.MethodsOne GIST patient with imatinib-induced psoriasis was reported.Combined with the literature,the clinical manifestation,treatment principles and its possible mechanism were summarized.ResultsPsoriasis aggravated or induced by imatinib often appeared in 3 to 8 weeks after taking it.Patients always developed rash on his trunk and limbs or psoriasis nail.Treatment measures include using corticosteroid and ultraviolet therapy or taking methotrexate,and drug withdrawal is required when necessary.After the rash controlled expectedly,it was expected to continue to take imatinib.The second-generation TKIs may be considered as an alternative treatment in patients whose rash break out repeatedly and diffcult to control.Its pathogenesis may be related to the inhibition of T cells and cytokines.Conclusions The psoriasis should be seriously cared during the treatment with imatinib,the treatments for the symptoms and the close observation should be applied in time．It is expected to continue to take imatinib until the symptoms are well controlled.If needed,replace the imatinib with second-generation TKIs.

Gastrointestinal stromal tumors;Imatinib mesylate;Side effects;Psoriasis

2016-05-09）

（本文编辑：姜争）

10.3877/cma.j.issn.2095-3224.2016.06.016

山东省医学科学院院级科技计划青年资助项目（No.2014-56）；山东省医学科学院院级科技计划青年资助项目（No.2014-61）；山东省医学科学院医药卫生科技创新工程贤助项目

250031 山东省医学科学院附属医院外二科1；病理科2

徐忠法，Email：xzfa2216@126.com；肖瑞雪，Email：lich3002@126.com

甄亚男,肖瑞雪,石会勇,等.甲磺酸伊马替尼致银屑病一例报道及文献复习[J/CD].中华结直肠疾病电子杂志,2016,5(6):533-537.