胸膜纤维化机制的研究进展

2016-02-05王欢

中国卫生标准管理 2016年8期

王欢

胸膜纤维化机制的研究进展

王欢

【摘要】胸膜纤维化发生机制较复杂，胸膜炎、胸腔积液是该病发生的两个重要条件。细胞因子网络、多系统功能、多种信号通路都参与胸膜纤维化。但胸膜纤维化的具体机制尚不清楚，各类细胞因子、系统、信号通路之间相互之间的关系仍有待深入研究，且不断有新的与胸膜纤维化相关细胞因子、相关系统、信号通路作用机制被发现。

【关键词】胸膜炎；胸膜纤维化；研究进展

Pleural fibrosis has complex mechanism，pleurisy，pleural effusion are two important conditions of the disease occurred. Cytokine network，multi system function，multiple signaling pathways are involved in pleural fibrosis. But the specific mechanism of pleural fibrosis is unclear，various cytokines，system，mutual relationship between the signaling pathways remains to be in-depth study and will continue to have new and pleural fibrosis related cytokines and related systems，signaling pathways were found.

【Key words】 Pleurisy，Pleural fibrosis，Research progress

胸膜纤维化是临床常见病，病因复杂，多继发于肺炎、外伤等症，常连绵不愈，一旦发病几乎无逆转的可能性，影响胸膜腔引流、肺复张，延长住院时间，增加病死率。近年来，有关于胸膜纤维化机制研究越来越深入，本次研究就此进行概述，以供借鉴。

1　胸膜纤维化病因

许多疾病都可累及胸膜，如肺炎、外伤、肿瘤、全身性结缔组织瓣、过敏性疾病、心力衰竭、肝硬化、肾病综合征、低蛋白血症等，并发胸腔积液、胸膜炎，如肿瘤细胞可通过血行或淋巴道转移播散至胸膜，造成胸膜损害，引起胸膜纤维化，胸膜纤维化病因十分复杂［1］。流行病学研究显示，胸膜纤维化多见于反复性发作、长病程可累及胸膜疾病是胸膜纤维化的重要条件，胸膜纤维化不会单独存在［2］。

2　胸膜纤维化关联机制

2.1胸膜细胞与胸膜纤维化

胸膜间皮细胞在胸膜积液纤溶/促凝作用的调控中起到关键作用，是级联反应的启动者，若欲获得最佳的粘连预防效果，便必须要覆盖最大面积间皮膜表面，否则若间皮被肿瘤、纤维蛋白覆盖，或处于低PH等恶劣的微生态环境，便可能出现病变，引起炎症［3］。

成纤维细胞是胸膜重要结构及效应细胞，通过活化、增殖、释放介质合成绝大多数胸膜内ECM，EMC在胸膜纤维化中起到决定性作用，胸膜成纤维细胞这种作用受复杂的细胞因子网络控制。成纤维细胞还可分泌多种生长因子、胶原纤维、弹性纤维、网状纤维，控制胸膜修复、组织自我修复。成纤维细胞还是重要的免疫细胞，产生多种细胞因子、炎症介质参与炎症反应。2013年，Brian等研究发现，纤维细胞受免疫细胞调节，对淋巴细胞缺陷小鼠接种CD4+CD25+Foxp3+调节性T淋巴细胞（Tregs）可抑制CXCLl2对循环纤维细胞的趋化作用，减少肺部纤维细胞聚集。上皮间质化石一个复杂的过程，在纤维化过程中，组织中约30% ～40%的新增的成纤维细胞来源于原位上皮细胞的上皮间质化，上皮间质化是一个极其复杂的转化过程，在胚胎形成、发育、器官纤维化等生理病理中发挥重要作用，其在纤维化过程中较胚胎发育更加严格可逆，是进行组织修复的反应，受复杂的细胞因子网络、多系统功能调控。

2.2细胞因子与胸膜纤维化

胸膜纤维化与多种细胞因子有关，包括PMN、上皮细胞、FB、间质巨噬细胞等都参与纤维化，其分泌的多种细胞因子，形成复杂的细胞因子网络。

TGF-β是一种多功能细胞因子，几乎所有类型的细胞都能分泌无活性TGF-β，对兔胸腔注入TGF-β1可引起良好的胸膜固定效果，胸液中的TGF-β1水平与胸膜厚度、成纤维细胞数目有关［4］。

VEGF即血管通透因子，在肿瘤转移、恶性胸腔积液形成中发挥重要作用，进而导致胸膜纤维化。胸水VEGF可作为鉴别良恶性胸腔积液指标［5］。

PDGF是一种重要的有丝分裂、细胞诱导剂，胸膜成纤维化动物模型证实，胸膜可被分泌PDGF-C巨噬细胞浸润［6］。

2.3尿激酶型纤维酶原激活剂-纤溶酶系统与胸膜纤维化

纤溶酶原是一种在人体中广泛存在的酶原，可作用于多种底物。纤溶酶活化受到活化/抑制系统调节。正常组织内纤溶酶原活化过程受到系统严格限制，以避免过度活化纤溶酶损伤正常组织、细胞。尿激酶型纤溶酶原激活剂、组织型纤溶酶原激活剂功能存在一定的差别，参与调节纤维蛋白水解。纤溶酶可调节纤维蛋白、纤连蛋白功能，参与单核细胞、粒细胞、淋巴细胞等细胞生物学活动。尿激酶基因缺失可加速小鼠年龄老化。纤溶酶还可激活bFGF、TGF-β，在整个细胞基质降解过程中发挥关键作用。尿激酶被广泛用于引流治疗，其可降解纤维蛋白，清除坏死组织细胞，保证通畅引流。理论上胸膜腔内纤维蛋白溶解治疗可取代外科手术，目前已有采用自体富血小板纤维蛋白修复治疗胸膜疾病的动物实验研究［7］。

2.4整合素与胸膜纤维化

整合素是连接细胞外环境与细胞内骨架支架的重要结构。目前关于整合素胸膜纤维化作用相关研究较少，推测其可能调节细胞功能，高表达整合素可促细胞外机制与细胞粘附沉淀，加速粘连［8］。

2.5细胞外基质与胸膜纤维化

细胞外机制是个体发育过程中由细胞合成并分泌于细胞外的生物大分子构成的网络物质，广泛分布在细胞之间或细胞表面，细胞通过ECM连接在一起，形成相应的组织或器官。主要成分包括蛋白多糖、糖蛋白、层粘连蛋白、胶原蛋白等，各自起到不同的作，参与胸膜纤维化。如纤维连接蛋白升高提示纤维化水平上升，在结核性肺炎早期，胸膜内纤维连接蛋白表现为明显的上升，在疾病后期，肺内胶原蛋白沉积明显增多，形成较稳定的纤维化阶段，胸膜内纤维连接蛋白明显下降。FN上升反映结缔组织再形成过程。在石棉肺模型动物试验中，在最早发生纤维化的区域邻近病变区域，纤维连接蛋白含量明显增多。

2.6信号传导通路与胸膜纤维化

TGF-β1是公认的胸膜纤维化因子，介导Smads信号通路在细胞分化、增殖、损伤后修复与调节ECM合成等方面发挥重要作用。Smad7是TGF-β1信号传导途经中的抑制性调控蛋白，可与TGF-βRI结合，阻止Smad2、Smad3磷酸化，终止TGF-β1信号传导。

丝裂原活化蛋白酶（MAPK）是信号从细胞表面传导至细胞内的传递者，近年来研究显示，胸膜纤维化与ERK、P38等信号通路激活有关。ERK1/2可调控多种炎症介质、细胞因子表达，在成纤维细胞增生和ECM沉积中发挥重要作用。

3　小结

胸膜纤维化是胸膜细胞在IL-α、ILβ、血管生长因子、TGF-α、TGF-β1、TNF-α等细胞因子网络作用下，受尿激酶型纤维酶原激活剂-纤溶酶系统等多系统功能、整合素与细胞外基质作用，TGF-β1/Smads、丝裂原活化蛋白酶（MAPK）信号通路、Wnt/β-catenin信号通路等参与介导的多途径、多因素病变。

参考文献

［1］谭丽珊，陈智慧，陈玉英，等. 胸膜孤立性纤维性肿瘤的临床病理特征分析［J］. 中国肿瘤临床与康复，2016，23（1）:8-10.

［2］桂贤华，蔡后荣. 特发性胸膜肺实质弹力纤维增生症［J］. 中国呼吸与危重监护杂志，2014，13（6）:624-627.

［3］王洪峰，张云霞，黄美健，等. 胸腔积液患者胸腔积液中间皮细胞数与胸膜纤维化的相关性［J］. 实用医学杂志，2012，28（8）: 1298-1299.

［4］岳振营，董艳光，胡营营，等. 胸膜外恶性孤立性纤维性肿瘤4例临床病理分析［J］. 诊断病理学杂志，2015，22（8）:464-466，470.

［5］张继新，崔力方，周全，等. 肺腺癌转移至胸膜孤立性纤维性肿瘤临床病理观察［J］. 诊断病理学杂志，2014，21（3）:145-148.

［6］Floege J，Eitner F，Alpers CE. A new look at platelet-derived growth factor in renal disease［J］. J Am Soc Nephrol，2008，19（1）: 12-23.

［7］陈耀钦，吴文达，李荣佳，等. 自体富血小板纤维蛋白促进犬胸膜修复的疗效分析［J］. 中国兽医学报，2015，35（9）: 1543-1547.

［8］杨斌. 对以纤维素性胸膜肺炎为主的猪呼吸道病的调查分析［J］.北方牧业，2014，10（5）:17.

【中图分类号】R561

【文献标识码】A

【文章编号】1674-9316（2016）08-0176-02