糖尿病肾病早期诊断的研究进展

苏　胜

(广西医科大学第四附属医院暨柳州市工人医院，柳州 545005)



糖尿病肾病早期诊断的研究进展

苏胜

(广西医科大学第四附属医院暨柳州市工人医院，柳州 545005)

【关键词】糖尿病肾病；早期；诊断

在过去几年中，包括我国在内的大多数国家糖尿病患者总数呈稳步增加趋势[1]，糖尿病已被描述为心血管疾病、视网膜疾病、肾病的催化剂。我国40～60岁人群糖尿病患病率达11.5%[2]，糖尿病肾病(DN)是糖尿病肾脏疾病的首要病因，20%～40%糖尿病患者同时患有DN，尽管有明确的筛查建议、指南，但诊断仍然不足[3]。DN大多起病隐匿，但出现临床症状时已不可逆转。因此，早发现、早诊断、早治疗至关重要。现就DN早期诊断做一综述。

1DN流行病学和病理生理学

预计20年间将会增长约3亿DN患者，其中非裔美国人、亚洲人和美国原住居民患病率高于白种人。其独立危险因素包括：血糖控制不佳、高血压病、吸烟、发病年龄[4]。DN迅猛的增长趋势最终将导致终末期肾脏疾病(ESRD)数量的增长。据de Boer等人统计，44%新发的终末期肾脏疾病患者中6%归因于1型糖尿病，38%归因于2型糖尿病[3]。DN是以肾小球肥大、瞬间高滤过、蛋白尿、肾纤维化，最终发展为肾小球滤过率(GFR)降低为主要表现的慢性疾病状态[5]。高血糖症似乎是肾小球受到进行性破坏的驱动力。血糖长期过高导致了高级糖基化产物合成、高滤过和肾小球肥大。此外，肾小球血流动力学的改变，机械应变和剪切应力导致许多细胞因子，促炎症标志物和生长因子刺激的若干个氧化应激途径的激活[3]，最终导致蛋白尿的进行性发展、肾小球滤过率进行性下降、血管活性和炎性细胞因子的进一步释放，间质纤维化加重和肾小管萎缩。

2早期DN的发病新机制

在DN的传统理论中，病理变化进行性发展，但很长时期临床上却无蛋白尿、高血压和肾小球滤过率受损的证据[6]，但很大比例的患者因肾高滤过继发肾小球损伤，肾小球内压力升高，进行性微量白蛋白尿和进行性肾小球滤过率下降，最终导致终末期肾病[7]。肾小球高滤过是糖尿病最早的血流动力学异常，能反映微量白蛋白尿和下降的肾小球滤过率，是DN风险增加的危险因素。肾小球高滤过不仅在DN的发病机制中存在争议，而且在临床上仍难以用目前采用的肾小球滤过率推算公式评估、计算。微量白蛋白尿的出现通常是DN最早的临床症状，但在过去几年中，1型糖尿病早期DN理论遭到了质疑，有学者认为微量白蛋白尿并不一定意味着渐进性肾病，并有可能回归到无白蛋白尿状态[8]。早期进行性肾功能下降定义为肾小球滤过率估计值(eGFR)每年下降超过3.3%或3 ml/(min·1.73 m2)[9]。早期进行性肾功能下降常常先于微量白蛋白尿出现，被认为比微量白蛋白尿更能预测肾功能受损的进展[10]。不幸的是，对导致早期肾小球滤过率下降的决定因素目前的了解还是有限的。最近发现的生物标志物的加工修饰，包括血清尿酸[11]和胰岛素敏感性[12]，通过监测微量白蛋白尿和/或早期GFR下降，为防止DN提供更有效的方案。

3早期诊断DN

3.1蛋白尿的检测在血清肌酐有任何变化之前，DN最早的一项特征性变化是蛋白尿的出现。蛋白尿是继发于肾小球变化的病理白蛋白排泄到尿液。在大部分慢性肾脏疾病中，蛋白组分能敏感反映肾小球通透性，一旦出现蛋白尿，则推荐筛查其形态、成分。美国糖尿病协会和国际肾脏病协会推荐每年检测蛋白尿，估计肾小球滤过率，以识别和监控DN[13，14]。微量白蛋白尿的定义为尿白蛋白排泄率(AT)≥20 μg/min，或者白蛋白肌酐比(ACR)≥30 mg/g，并且两者都与糖尿病肾小球基底膜扩张有关[15]。识别早期DN的另一种很有前途的方法是应用尿蛋白质组学技术。由于许多蛋白质标志物在尿液中保持足够长的时间，可用于可靠的多肽分析，蛋白质组学已发展成为新兴领域、可用于深入的、可利用的、非侵入性的新型生物标志物。尿蛋白质组学和DN之间的关联已得到大多数学者的认可。在糖尿病患者中，尤其是进行性肾功能衰竭患者中，急性高血糖症和肾滤过与炎性细胞因子/趋化因子(如，IL-6，IL-8，IP-10，MCP-1)尿中排泄量增加密切相关联[16]。

3.2肾小球滤过率的评估目前国际上采用的最先进的估算成人肾小球滤过率公式是慢性肾病流行病学合作者(CKD-EPI)开发的公式：CKD-EPI肌酐方程、CKD-EPI胱抑素C方程、CKD-EPI肌酐联合胱抑素C方程[17]，而儿童和青少年则采用肌酐联合胱抑素C方程[18]。对于肾功能正常的糖尿病患者，基于胱抑素C方程比基于肌酐方程能更准确、更快地检测肾小球滤过率的下降。与基于肌酐估算的肾小球滤过率比较，基于胱抑素C(CysC)估算肾小球滤过率的快速下降常常与心血管并发症的高风险和高死亡率相关联[19]，通过基于胱抑素C估算肾小球滤过率似乎能更好地预测糖尿病患者微血管和大血管并发症[20]。目前公认CysC是衡量肾小球滤过能力的一个重要指标，可作为肾功能早期损伤的判定指标[21]。尽管胱抑素C优于肌酐，但是，和尿白蛋白排泄的测量一样，联合血清肌酐和胱抑素C估算肾小球滤过率仍然是不完善的。CKD-EPI的肾小球滤过率估计值方程尚未应用于估算GFR>80 ml/(min·1.73 m2)人群中。总体而言，与CKD-EPI肌酐方程比较，CKD-EPI胱抑素C方程被认为是受年龄和体重偏差较小的测量方式。胱抑素C能更准确地反映与糖尿病患者的肾小球滤过率，这使它更多地被应用于糖尿病患者肾小球滤过率的估算。当估算的肾小球滤过率>9 ml/(min·1.73 m2)，CKD-EPI胱抑素C方程和CKD-EPI肌酐方程估算的肾小球滤过率一致性低于56%[22，23]。CKD-EPI肌酐联合胱抑素C方程的准确性、估算能力高于CKD-EPI胱抑素C方程、CKD-EPI肌酐方程[24]。

菊粉清除率是评估肾小球滤过率的金标准，但在临床实践中的应用是不切实际的。迫切需要改进的方法以便于容易、准确地测量超滤过状态人群的肾小球滤过率以及肾功能变化。20世纪70年代，核医学技术取代了菊粉清除方法。对于肾小球滤过率高于20～30 ml/(min·1.73 m2)的慢性肾病患者，同位素清除率(iGFR)已能与菊粉清除试验相媲美。外源性标记包括碘-125、碘酞酸盐和碘海醇。在欧洲，铬-51乙二胺四乙酸(51铬EDTA)是使用最广泛的确定肾小球滤过率的方法，而在北美，99m锝二乙三胺五乙酸(99Tcm-DTPA)则是最常用的确定肾小球滤过率的方法。尽管一些研究观察到铬-51乙二胺四乙酸与99m锝二乙三胺五乙酸之间的系统差异，但这些差异很小，而99m锝-DTPA(99Tcm-DTPA)被推荐为可以代替铬-51乙二胺四乙酸。99Tcm-DTPA可用于肾小球滤过率的评估，是因为它完全经肾小球滤过，无肾小管分泌或再吸收。99Tcm-DTPA肾图中，无须血或尿取样即可计算肾小球滤过率。肾动态显像Gates法简单易行、性价比高、重复性好，因此是常规设置中最常使用的方法。

3.3中性粒细胞明胶酶相关载脂蛋白(NGAL)的检测NGAL是人脂质运载蛋白家族的一个非常重要的成员，能诱导肾小管上皮细胞修复、再生，是肾功能能够恢复的保护性因子。文献报道，在糖尿病肾病的早期，即出现NGAL随尿微量白蛋白水平增高而增高的现象，因此，NGAL不仅可以早期诊断DN，还可监测其发展的情况[25，26]。

4小结

早期发现DN，适当的筛选和管理可以更好地减轻DN对社会和医疗保健的影响。选择适用于我国人群早期DN患者肾小球滤过率的预测方法仍需大样本及多方面的研究验证。

参考文献

[1]Radbill B,Murphy B,LeRoith D.Rationale and strategies for early detection and management of diabetic kidney disease[J].Mayo Clin Proc,2008,83(12):1373-1381.

[2]苏磊,修玲玲,何文，等.老年糖尿病的诊疗进展[J].国际内分泌代谢杂志,2014,34(3):165-168.

[3]de Boer IH,Rue TC,Hall YN,et al.Temporal trends in the prevalence of diabetic kidney disease in the United States[J].JAMA,2011,305(24):2532-2569.

[4]National Kidney Foundation.KDOQI Clinical Practice Guideline for Diabetes and CKD:2012 Update[J].Am J Kidney Dis,2012,60(5):850-886.

[5]Sun YM,Su Y,Li J,et al.Recent advances in understanding the biochemical and molecular mechanism of diabetic nephropathy[J].Biochem Biophys Res Commun,2013,433(4):359-361.

[6]Drummond K,Mauer M，International Diabetic Nephropathy Study Group.The early natural history of nephropathy in type 1 diabetes:II.Early renal structural changes in type 1 diabetes[J].Diabetes，2002,51(5):1580-1587.

[7]Magee GM,Bilous RW,Cardwell CR,et al.Is hyperfiltration associated with the future risk of developing diabetic nephropathy? A meta-analysis[J].Diabetologia,2009,52(4):691-697.

[8]Gross JL,de Azevedo MJ,Silveiro SP,et al.Diabetic nephropathy:diagnosis,prevention,and treatment[J].Diabetes Care,2005,28(1):164-176.

[9]Shlipak MG,Katz R,Kestenbaum B,et al.Rapid decline of kidney function increases cardiovascular risk in the elderly[J].J Am Soc Nephrol,2009,20(12):2625-2630.

[10]Krolewski AS,Niewczas MA,Skupien J,et al.Early progressive renal decline precedes the onset of microalbuminuria and its progression to macroalbuminuria[J].Diabetes Care,2014,37(1):226-234.

[11]Maahs DM,Caramori L,Cherney DZ,et al.Uric acid lowering to prevent kidney function loss in diabetes:the preventing early renal function loss (PERL)allopurinol study[J].Curr Diab Rep,2013,13(4):550-559.

[12]Bjornstad P,Snell-Bergeon JK,Rewers M,et al.Early diabetic nephropathy:a complication of reduced insulin sensitivity in type 1 diabetes[J].Diabetes Care,2013,36(11):3678-3683.

[13]American Diabetes Association.Standards of medical care in diabetes-2013[J].Diabetes Care,2013,36 Suppl 1:S11-66.

[14]Stevens PE,Levin A.Kidney Disease:Improving Global Outcomes Chronic Kidney Disease Guideline Development Work Group Members Evaluation and management of chronic kidney disease:synopsis of the kidney disease:improving global outcomes 2012 clinical practice guideline[J].Ann Intern Med,2013,158(11):825-830.

[15]Steinke JM,Sinaiko AR,Kramer MS,et al.The early natural history of nephropathy in Type 1 Diabetes:III.Predictors of 5-year urinary albumin excretion rate patterns in initially normoalbuminuric patients[J].Diabetes,2005,54(7):2164-2171.

[16]Zürbig P,Jerums G,Hovind P,et al.Urinary proteomics for early diagnosis in diabetic nephropathy[J].Diabetes,2012,61(12):3304-3313.

[17]Inker LA,Schmid CH,Tighiouart H,et al.Estimating glomerular filtration rate from serum creatinine and cystatin C[J].N Engl J Med,2012,367(1):20-29.

[18]Schwartz GJ,Munoz A,Schneider MF,et al.New equations to estimate GFR in children with CKD[J].J Am Soc Nephrol,2009,20(3):629-637.

[19]Krolewski AS,Warram JH,Forsblom C,et al.Serum concentration of cystatin C and risk of end-stage renal disease in diabetes[J].Diabetes Care,2012,35(11):2311-2316.

[20]Maahs DM,Jalal D,Chonchol M,et al.Impaired renal function further increases odds of 6-year coronary artery calcification progression in adults with type 1 diabetes:the CACTI study[J].Diabetes Care.2013,36(9):2607-2614.

[21]依力夏提·依麻木·再努拉·阿不都艾尼.血清胱抑素C早期诊断DN的价值[J].右江医学,2015,43(6)：688-690.

[22]Krolewski AS,Warram JH,Forsblom C,et al.Serum concentration of cystatin C and risk of end-stage renal disease in diabetes[J].Diabetes Care,2012,35(11):2311-2316.

[23]Bjornstad P,McQueen RB,Snell-Bergeon JK,et al.Fasting blood glucose-a missing variable for GFR-estimation in type 1 diabetes?[J].PLoS One,2014,9(4):e96264.

[24]张桂霞,蒋克国,袁亮，等.3种CKD-EPI方程估算肾小球滤过率的比较[J].安徽医科大学学报,2015,50(1):66-69.

[25]程红革.超敏C反应蛋白与心血管疾病的预防[J].国际检验医学杂志,2010,31(11):1291-1293.

[26]刘建峰,蔺新梅.血清NGAL在早期DN中的诊断价值[J].医学理论与实践,2015,28(22):3087-3088,3089.

(编辑：梁明佩)

(收稿日期：2015-12-20修回日期：2016-04-26)

中图分类号：R587.1

文献标识码：A

DOI:10.3969/j.issn.1003-1383.2016.02.026

作者简介：苏胜，男，副主任医师，医学学士，研究方向：内分泌学。E-mail:lzss-1229@163.com