肠道菌群的影响因素及其与糖尿病的关联

俞 佼 徐积兄

(南昌大学第一附属医院，江西 南昌 330006)

肠道菌群的影响因素及其与糖尿病的关联

俞 佼 徐积兄

(南昌大学第一附属医院，江西 南昌 330006)

肠道菌群;糖尿病;代谢性疾病

随着近年来肠道微生物研究方法的进展，国内外学者对于肠道群菌研究也越来越深入，而肠道菌群作为人体的重要组成部分，与人体健康的密切关系也日益引起重视。肠道菌群的失调不仅与克罗恩病、溃疡性结肠炎、结肠癌等肠道疾病有关，与肥胖、糖尿病、脂质代谢紊乱等代谢性疾病的关系也引起了极大的关注。肠道菌群受到多种因素的影响，如饮食、药物、益生菌、卫生条件、年龄、性别、基因型、地域等。

1 肠道菌群概述

人的消化道内存在着数量庞大、种类繁多的微生物，统称肠道菌群。婴儿自出生起就与肠道菌群为伴，此时的肠道菌群稳定性极低，直到2～3岁时建立起稳定的进食固体食物的习惯后，肠道菌群才类似于成人并趋于稳定〔1〕。人体肠道内的微生物数量是人体自身细胞总数的10倍，达到100万亿，其编码的基因是人体自身基因的150倍以上，其中超过99%是细菌，仅有0.1%属于真核生物和病毒，其余的是古生菌，其中细菌的种类达到了1 000～1 150种。在微生物分类学水平上，肠道菌群中的90%以上属于厚壁菌门和拟杆菌门，余下的大部分属于变形菌门，还有数量极少的疣微菌门和放线菌门、蓝藻菌门等〔2〕。随着近几十年来对肠道菌群研究的深入，学者们越来越意识到：肠道菌群在宿主的生理功能和代谢方面扮演着极为重要的角色。近年来提出肠道菌群可以被视为宿主后天获得的一个“虚拟器官”(virtual organ)，它与宿主共同进化，互利共生，参与宿主的营养物质代谢，在分解代谢宿主摄入的碳水化合物和蛋白质的同时为宿主提供自身不能合成的酶和能量代谢中间物。肠道菌群通过降解发酵低聚糖等宿主自身不能消化的碳水化合物生成丁酸、丙酸等短链脂肪酸，而短链脂肪酸不仅是肠上皮细胞重要的能量来源，还可以促进肠上皮细胞的代谢、生长。这样一个体量巨大、构成复杂的“虚拟器官”，与心脏、肝脏等器官的不同不仅体现在其拥有自己独特的DNA，更体现在与实质人体器官相比，肠道菌群容易被饮食、药物等外界因素干扰，从而对宿主的健康状态产生影响〔3～5〕。

2 肠道菌群的影响因素

成人的肠道菌群相对稳定，主要由厚壁菌门和拟杆菌门及其他一些含量较少的菌门组成。由美国华盛顿大学牵头的一项时间长达5年纳入37位健康成人的肠道菌群研究发现，在接受观察的5年时间内，人体肠道菌群中60%～70%的菌株保持稳定，这些更稳定的菌株在肠道菌群中的相对丰度也最高最；肠道菌群的稳定性遵循一个幂律函数,并由此推断人体中的大部分菌株存在肠道内的时间长达数十年〔6〕。同时也观察到在门水平，拟杆菌门和放线菌门较不易受干扰，而厚壁菌门和变形菌门较不稳定。这些结果与另一项时间更长而队列较小的研究得出的结果一致。该研究认为个体间肠道菌群存在差异，每个个体的肠道菌群中有其特异的菌株，大多数菌株在很长的一段时间内一直存在于肠道内，而在菌株种类相对稳定的同时，菌株的相对丰度会因环境变化而产生改变〔7〕。

2.1 饮食与肠道菌群 饮食与肠道菌群的构成密切相关，不同的饮食习惯对于肠道菌群有很大的影响。Zhang等〔8〕的研究发现投喂高脂饲料的小鼠肠道菌群中双歧杆菌数量非常少，而产内毒素和具有硫酸盐还原功能的脱硫弧菌数量增多。脱硫弧菌是一种硫酸盐还原菌，可以把硫酸盐还原成具有腐蚀性和致癌性的硫化。Cani等〔9〕的研究得到了类似的发现，高脂饮食导致小鼠肠道菌群中的双歧杆菌等有益菌减少，而其他能产生内毒素〔脂多糖(LPS)〕的菌株明显增多,机体出现低度炎症反应。Hildebrandt等〔10〕发现从普通饲料转换为高脂饮食会导致小鼠厚壁菌门和变形菌门增多，拟杆菌门减少。Lin等〔11〕发现给予大鼠8 w高脂饮食后，大鼠肠道菌群中的厚壁菌门/拟杆菌门比例显著高于对照组。Turnbaugh等〔12〕把人的粪便移植到无菌的C57BL/6J小鼠肠道中，得到菌群人源化的小鼠，起初给予低脂高纤维饮食，一段时间后转而给予高脂高糖的西式饮食，通过对粪便样本测序后发现，转变成高脂高糖的西式饮食后，小鼠肠道菌群中无害芽孢梭菌、肠球菌增多，而拟杆菌减少。另一项研究在给予小鼠8 w的高脂饮食后，通过分析高脂组和对照组的肠道菌群发现，高脂饮食组的大肠埃希菌和肠球菌分别增长了1.2倍和1.3倍，与此同时乳酸杆菌减少了1.4倍〔13〕。高糖饮食也可以使肠道菌群的结构发生改变，雄性Wistar大鼠接受60 d的高糖饮食后，肠道菌群中的大肠杆菌和梭菌属相对丰度增加，乳酸杆菌减少，其血液及组织中的炎症反应增强〔14〕。以上研究均为动物层面，提示高脂、高糖饮食的摄入均会使小鼠或大鼠的肠道菌群构成发生变化。

生活在各个大陆、地区的人有其各自独特的饮食习惯，欧洲人的饮食习惯是富含奶酪、黄油等高脂肪高热量，而非洲人的饮食习惯则是低热量高膳食纤维。高通量测序比较欧洲儿童和来自非洲西部内陆国家布基纳法索的农村儿童的肠道菌群，发现两者的肠道菌群存在显著差异。在高热量高脂饮食的欧洲儿童肠道菌群中，与纤维素和木聚糖水解相关的普雷沃氏菌和木聚糖菌完全缺失，而低热量高膳食纤维饮食的非洲儿童的肠道菌群中富含拟杆菌门，尤其是普雷沃氏菌和木聚糖菌，而厚壁菌门相对较少；此外，还发现在非洲儿童的肠道中短链脂肪酸显著多于欧洲儿童，肠杆菌科(主要是志贺杆菌和大肠埃希菌)丰度比欧洲儿童小。这一研究结果提示非洲儿童的肠道菌群对富含多糖的饮食做出了适应性的变化，以保证能从富含膳食纤维的饮食中充分摄取所需能量，同时减少了发生肠道炎症性和传染性疾病的发生；而欧洲儿童由于日常饮食中缺乏膳食纤维，可能是导致纤维素和木聚糖水解相关的普雷沃氏菌和木聚糖菌缺失的原因〔15〕。另一项研究发现增加膳食纤维摄入可以使肠道菌群的多样性增加，同时也可以使肠道菌群中的普雷沃氏菌丰度增加〔16〕。

除了饮食中的营养素组成不同会影响肠道菌群，给予小鼠相同的食物，而仅仅限制每日摄入总热量也会使小鼠的肠道菌群产生变化。Zhang等〔17〕研究表明，长期减少小鼠每日摄入热量的30%，小鼠肠道菌群中的双歧杆菌和乳酸菌增多，并且小鼠血清中脂多糖结合蛋白水平降低，提示限制热量摄入可以促进肠道有益菌的生长，减轻肠道抗原引起的炎症。以上研究结果表明膳食结构及能量摄入的多少都能影响肠道菌群的平衡，从而进一步影响宿主的健康。

2.2 药物与肠道菌群 许多研究发现，抗生素、二甲双胍、黄连素等药物都可以使肠道菌群发生变化，从而对机体状态产生影响。一项针对芬兰2～7岁儿童的研究发现，使用大环内酯类抗生素与之后肠道菌群组成及代谢的长期改变相关：放线菌门减少，拟杆菌门和变形菌门增加；胆盐水解酶减少及大环内酯类耐药性增加；且与哮喘发病风险上升及体重增加相关。而盘尼西林对肠道菌群的影响弱于大环内酯类〔18〕。除了抗生素以外，许多中药提取物也可以使肠道菌群发生改变。台湾长庚医院的一项研究发现灵芝提取物可以降低高脂饮食小鼠的体重，减轻炎症反应和胰岛素抵抗，降低肠道菌群厚壁菌门/拟杆菌门比值和内毒素水平，维持肠道屏障完整性并降低内毒素血症〔19〕。Zhao等〔20〕研究发现黄连素和二甲双胍都可以逆转高脂饮食引起的小鼠肠道菌群改变，并且都显著降低肠道菌群的多样性，134种与肥胖表型相关的OTU受到这两种药物的调控，其中60种OTU减少，而产短链脂肪酸细菌增多。质子泵抑制剂(PPI)是全球范围内广泛使用的十大药物之一，有研究发现PPI的使用与肠道感染相关，尤其是艰难梭菌感染。PPI使用者的肠道菌群中肠球菌属、链球菌属、葡萄球菌属和条件致病菌大肠杆菌显著增多〔21〕。

3 肠道菌群与糖尿病

越来越多的研究结果表明肠道菌群微生态与糖尿病之间存在密切的关系。de Goffau等〔22〕的研究发现产丁酸盐和产乳酸盐的细菌减少与β细胞的自身免疫相关，此外还发现患有β细胞相关的自身免疫病儿童的肠道菌群中缺乏双歧杆菌，产丁酸盐和乳酸盐的细菌减少而拟杆菌增多；另一项研究在西班牙患1型糖尿病儿童的肠道菌群也发现了相似的变化，提示肠道菌群的结构变化可能和1型糖尿病有关〔23〕。一项纳入144例1型糖尿病患者和797例对照的研究通过对肠道菌群进行宏基因组学分析发现：与对照组相比，1型糖尿病患者产丁酸盐细菌和降解黏蛋白的普雷沃氏菌和Akkermansia菌减少，产乳酸盐细菌增多，产除丁酸盐外的SCFA的细菌如拟杆菌(Bacteoides)和理研氏菌(Alistipes)也增多，这些都提示肠道菌群可能参与了1型糖尿病患者的自身免疫功能失调这一过程〔24〕。

2型糖尿病的发生是多种因素共同作用的结果，一些研究发现2型糖尿病患者中也存在肠道菌群紊乱的现象。一项丹麦哥本哈根大学主导的纳入36例样本的研究5发现，与对照组相比，糖尿病患者肠道菌群中厚壁菌门和梭菌纲的数量明显减少，拟杆菌属和普雷沃氏菌属量增多，拟杆菌门/厚壁菌门的比例增高，变形菌门的数量也增多，并与血糖正相关，但与体重指数(BMI)无相关趋势〔25〕。国内一项样本量更大，纳入345例样本的研究通过对肠道菌群进行全基因组关联分析，发现2型糖尿病患者的肠道菌群呈中度失调紊乱的状态,产丁酸盐细菌的罗斯氏菌属和普氏粪杆菌(F.prausnitzii)减少，黏液素降解菌Akkermansia及硫酸盐还原菌脱硫弧菌属(Desulfovibrio)以及一些机会致病菌增多〔26〕。Rabot等〔27〕的研究同时给予无菌小鼠和普通小鼠高脂饲料，结果普通小鼠在高脂饲料的作用下发生了胰岛素抵抗，而无菌小鼠在高脂饮食的作用下胰岛素敏感性没有改变，消耗的饲料较少，排出的粪便中脂肪更多，体重也比普通组的轻，这些研究结果都说明肠道菌群参与了高脂饮食介导的胰岛素抵抗的发生。另一项研究得到了类似的结果，无菌小鼠在长时间的高脂饲料作用下体重没有增加，也没有出现胰岛素抵抗，而这些无菌小鼠的肠道中一旦接种了正常小鼠的粪便菌群后，再给以一段时间高脂饲料后，出现了体重增加和胰岛素抵抗〔28〕。Bäckhed等〔29〕研究了肠道菌群移植对无菌小鼠的影响，把普通小鼠的肠道菌群移植入无菌小鼠的肠道中，投喂的饲料量不变，接受了菌群移植的无菌小鼠2 w后便出现了胰岛素抵抗和体重增长，与未接受肠道菌群移植的无菌小鼠相比体脂肪高57%。这些动物实验的结果都提示高脂饲料导致小鼠发生胰岛素抵抗与肠道菌群相关，而胰岛素抵抗是2型糖尿病的发病基础之一。

4 肠道菌群参与胰岛素抵抗和糖尿发生的机制

4.1 肠道菌群与LPS 2型糖尿病、肥胖和胰岛素抵抗均以低度炎症反应为特征，而LPS在这些代谢性疾病的炎症反应中起重要作用。LPS是革兰阴性细菌细胞壁外膜的主要成分，由革兰阴性菌溶解后释放，是引发系统炎症反应的关键因子，又称内毒素。LPS被释放入血循环后，与脂多糖结合蛋白(LBP)结合，再与其受体CD14结合，构成LPS-LBP-CD14复合物，激活Toll样受体4(TLR-4)，引发炎症级联反应，导致大量炎症因子的转录合成，参与炎症反应和代谢性疾病的发生〔30〕。健康人血液中LPS浓度较低，2型糖尿病患者血液中LPS水平明显升高〔31〕。Cani等〔32〕的研究发现4 w的高脂饲料干预后，小鼠肠道菌群中含LPS的变形菌门细菌增多，同时小鼠血清中的LPS水平较干预前显著升高2～3倍，达到代谢性内毒素血症的水平，并出现炎症反应、肥胖和胰岛素抵抗；进一步研究发现持续皮下注射LPS也引起小鼠的代谢性内毒素血症，致使空腹血糖升高、高胰岛素血症，达到与高脂饲料导致的小鼠相似的状态；使用抗生素干预后，高脂饲料小鼠的肠道菌群发生改变，革兰阴性菌数量减少，同时血清LPS水平降低，胰岛素敏感性改善，炎症反应和氧化应激均减轻。同时还发现高脂饮食可以使小鼠肠道黏膜的通透性增加，肠道菌群产生的LPS更易进入血循环，而使用抗生素干预可以使肠道黏膜的通透性减轻。CD14是脂多糖结合蛋白的受体，Cani等〔32,33〕进一步研究发现CD14基因缺陷的小鼠可以抵抗高脂饮食和皮下注射LPS诱导的胰岛素抵抗。这一系列研究充分说明高脂饲料可以调节肠道菌群，从而使血清LPS水平升高，引起系统发生炎症反应，导致胰岛素抵抗和糖尿病的发生，其中LPS是肠道菌群导致胰岛素抵抗的重要中介。

4.2 肠道菌群与短链脂肪酸 短链脂肪酸包括乙酸、丙酸和丁酸，是肠道菌群酵解肠道中未被宿主消化分解的碳水化合物的产物，是肠道上皮细胞重要的能量来源，能维持肠道黏膜的屏障作用；同时是一种重要的信号分子，能直接激活G蛋白耦联受体41和43。SCFA与GPR43结合可以抑制炎症反应，诱导远端小肠和结肠上皮的L细胞分泌GLP-1，参与血糖稳态调节，起到降低血糖的效应。实验证明高脂饮食诱导的胰岛素抵抗在缺乏GPR43的小鼠体内表现地更加突出。SCFA与GPR41结合活化后可诱导L细胞表达胃肠肽类激素PYY，并抑制肠道蠕动，提高胰岛素敏感性〔34,35〕。全基因组关联分析发现糖尿病患者肠道菌群中产丁酸盐的细菌减少，而产非丁酸盐的细菌增多〔26〕；丁酸盐可以抑制NF-κB通路，减轻炎症反应；动物实验中发现，给高脂饮食中补充丁酸盐可以逆转高脂饮食导致的胰岛素抵抗，提示丁酸盐对代谢性疾病可能有保护作用〔36〕。近期的一项报道提出，膳食中补充短链脂肪酸可以改善血糖和胰岛素敏感性〔37〕。这些研究提示肠道菌群可以通过其代谢产物短链脂肪酸影响宿主的代谢，而短链脂肪酸对人体的作用复杂，能影响许多生理学进程，并对健康和肥胖、糖尿病、高血压等疾病产生影响，其机制复杂有待进一步研究。

4.3 肠道菌群与胆汁酸代谢 胆汁酸是脂类食物消化不可缺少的物质,在胆固醇、膳食脂肪和脂溶性维生素的吸收过程中起重要作用。胆汁酸和其肠道菌群代谢产物次级胆汁酸作为重要的代谢调节者和关键信号分子,与FXR、TGR5受体结合，参与糖类、脂质代谢的过程〔38〕。初级胆汁酸随食物进入肠道，在促进脂类消化吸收的同时在肠道菌群的作用下代谢成次级胆汁酸。肠内胆汁酸大部分被肠壁再吸收,经肝肠循环再次排入肠道,从而使有限的胆汁酸最大限度地发挥作用。肠道菌群通过调控胆汁酸代谢参与了肥胖和代谢性疾病的发生发展。次级胆汁酸与肠上皮L细胞上的TGR5受体结合可以诱导GLP-1的分泌，调节糖代谢稳态。代谢综合征患者在万古霉素干预后，血清胆汁酸水平增高的同时粪便中的次级胆汁酸减少，外周组织胰岛素敏感性改善，且粪便胆汁酸的减少与厚壁菌门减少相关，认为次级胆汁酸减少可能是由于厚壁菌门的减少导致胆汁酸脱羟基作用减弱〔39〕。

5 治疗糖尿病的新靶点

肠道菌群逐渐被认为是影响宿主新陈代谢的环境因素，越来越多的证据表明肠道菌群与肥胖、糖尿病等代谢性疾病的发生发展有关，但是肠道菌群在这些疾病中的作用还不甚清楚。许多研究表明肠道菌群可能是预防和治疗代谢性疾病的关键，通过在膳食中补充益生菌、益生元调节肠道菌群可以改善宿主的代谢。益生菌是作为膳食补充剂的活菌，许多乳酸菌菌株和双歧杆菌菌株都被认为是益生菌，能调节宿主的肠道菌群平衡，如双歧杆菌被证明可以改善高脂饲料小鼠的胰岛素分泌，调节血糖稳态，减少体重和体脂肪〔40〕。益生元包括低聚糖、短链多糖等，存在于许多食物中，如蔬菜和全谷物。益生元可以被肠道中的菌群发酵分解为短链脂肪酸，选择性地刺激结肠中一些有益菌的生长与代谢，对宿主产生有益的影响。动物实验中证明服用益生元可以使肠道菌群中的双歧杆菌增多，炎症反应减轻，提高糖耐量，改善葡萄糖引起的胰岛素分泌〔9〕。然而益生菌和益生元对代谢性疾病的作用还有待进一步的研究。粪便菌群移植应用在治疗艰难梭菌感染腹泻、溃疡性结肠炎已有多年历史并取得了良好的疗效，而在代谢性疾病领域的应用亟待探索。一项新近的研究把健康瘦人的粪便菌群移植给患有代谢综合征的患者，可以显著改善这些患者的胰岛素敏感性，移植后粪便中的丁酸盐浓度增加，肠道菌群多样性增加，产丁酸盐菌相对丰度增加〔41〕。尽管菌群移植的应用前景可观，但还是存在相当大的风险，因为若肠道菌群未经分离检测，则可能含有未知的致病细菌和病毒，因此急需找出对糖尿病等代谢性疾病有确切治疗作用的菌株应用于菌群移植疗法。

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〔2016-06-22修回〕

(编辑 曲 莉)

国家自然科学基金课题(81460018，81160105)

徐积兄(1974-)，男，教授，主任医师，医学博士，硕士生导师，主要从事糖尿病及并发症研究。

俞 佼(1992-)，女，在读硕士，主要从事糖尿病及并发症研究。

R589.1

A

1005-9202(2016)24-6282-05；

10.3969/j.issn.1005-9202.2016.24.116