老年哮喘患者血清生物学标志物的临床意义

王光辉 刘 义

(高密市人民医院急诊科，山东 高密 261500)

老年哮喘患者血清生物学标志物的临床意义

王光辉 刘 义

(高密市人民医院急诊科，山东 高密 261500)

哮喘；C-反应蛋白；嗜酸性粒细胞；电离子蛋白

哮喘可以在各年龄段发病，但在老年患者中通常容易被误诊〔1〕。在≥60岁的老年人群中，哮喘发病率6.5%～17%〔2〕，老年性哮喘具有不同种类的表型并且症状与其他闭塞性气道疾病(OAD)相似甚至有可能存在共病现象，对哮喘正确诊断形成障碍〔1～4〕。年龄超过65岁的老年人肺功能往往下降大约40%〔5〕，肺功能丧失可以对诊断及检测结果产生不良影响，流量-容积曲线产生特殊性变化，而此变化通常为呼吸道末梢疾病典型特征〔4〕。此外老年性哮喘患者由于不同的哮喘表型具有更广泛的结构性改变，并对皮质类固醇药物敏感性下降使治疗产生困难〔6〕。血清标志物仅需要血液样本可进行重复抽取并易于定量。与哮喘相关的特异性血清标志物的发现将大大提高诊断和检测效率，成为临床医生的一个重要选择。

1 C-反应蛋白(CRP)与超敏C反应蛋白(hs-CRP)

急性期蛋白(APP)在炎症患者中水平升高，CRP为一项研究较多且易于测定的阳性APP，在全身性炎症存在的情况下可过度表达，而哮喘被视为气道的炎症性疾病。Buyukozturk等〔7〕在成年鼻炎、哮喘患者，年龄相近的健康受试者中将CRP作为一项潜在性哮喘炎症标志物进行检测，发现哮喘患者和鼻炎患者的CRP平均水平与健康受试者并不具有显著性差异。Bafadhel等〔8〕研究发现CRP水平在哮喘患者和慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者之间并不能显著区分。

利用高度敏感性CRP测定相同标志物时可获得不同结果。hs-CRP技术可实质性量化相同的标志物，其能够检测到血清中非常微量的蛋白(0.5～10 mg/L)，而普通CRP量化仅能够检测到血清中10～1 000 mg/L范围内的蛋白。Allam等〔9〕在一项包括24例未用皮质类固醇激素进行治疗的成年哮喘患者，26例应用皮质类固醇激素治疗的成年哮喘患者和15例年龄相近的健康对照者进行的研究中发现：与健康对照组比较，哮喘患者的hs-CRP表达水平可显著增加，甚至在皮质类固醇激素进行治疗的哮喘患者中也增加(P<0.01)。Wood等〔10〕在另一项涉及hs-CRP的研究中发现hs-CRP水平并不是在每种哮喘表型中都增加，仅仅在病情更为严重和全身性炎症恶化的嗜中性粒细胞哮喘患者中增加(P=0.011)。考虑到检测的简单性和可接受性，hs-CRP或许成为一个支持老年性哮喘临床诊断的血清标志物，并且它同时可以间接反映气道炎症程度，然而这些结果应该谨慎加以解释。总的来说，hs-CRP与CRP相比，作为哮喘血清标志物具有更多的临床可靠性。

2 嗜酸性粒细胞阳离子蛋白(ECP)

哮喘患者外周血和气道分泌物中嗜酸性粒细胞数量增加表明嗜酸性粒细胞在哮喘炎症机制中起着重要的作用。作为嗜酸性粒细胞颗粒蛋白质中的一员，ECP具有广泛的特征并作为哮喘血清标志物进行研究。Peona等〔11〕发现与健康对照组相比，ECP在受感染组水平显著升高，尤其是女性患者(P<0.001)。此外，与其他呼吸性疾病相比，哮喘患者中ECP水平显著升高。因此尽管ECP对其他呼吸性疾病区分作用不大，但有研究者建议将血清ECP水平作为标志物来鉴定单纯性哮喘，有效率约73%。然而研究者没有发现血清ECP水平与外周血嗜酸性粒细胞绝对数量之间的联系。Ozseker等〔12〕研究发现在未进行皮质醇吸入治疗的哮喘患者之间结果相似，进一步研究发现在健康受试者与皮质醇吸入治疗哮喘患者之间ECP表达水平无显著差异。这些发现支持皮质类固醇激素对嗜酸细胞性哮喘作用明显，ECP能够成为区分嗜酸细胞性哮喘不同于其他OAD和其他哮喘表型较好的血清标志物。King等〔13〕研究发现ECP表达水平在老年哮喘患者与非哮喘患者之间无显著差异，表明老年人群的ECP水平升高与哮喘不具有相关性。这些结果可能使血清ECP作为老年嗜酸细胞性哮喘特异性标志物的作用受到影响。此外Koh等〔14〕发现ECP与气道炎症关系密切，但是与气道高反应性无相关性；ECP不仅在哮喘患者中表达水平增加而且在其他过敏性疾病患者中表达水平同样增加。因此对于哮喘诊断，ECP并不是一个较好的标志物，但可以将ECP做为调整皮质类固醇激素吸入量一个评价指标。

3 血清淀粉样蛋白A(SAA)

同CRP一样，SAA为甲胎蛋白(AFP)在肝脏对各种抗原侵入产生免疫反应而释放的蛋白质。Buyukozturk等〔7〕对成年哮喘、成年鼻炎患者和健康受试者所进行研究发现：与健康受试者SAA水平进行比较，哮喘患者与鼻炎患者的SAA水平都显著增加(P=0.002，P=0.02)；与CRP相比，SAA更有可能成为具有临床可靠性的哮喘炎症标志物。但在哮喘患者和鼻炎患者所观察到的SAA水平相似则表明在哮喘和鼻炎患者之间SAA不具备区分作用。需要着重强调的是哮喘患者在利用辅舒酮(丙酸氟替卡松)和万托林(硫酸沙丁胺醇气雾剂)治疗前后的SAA水平都显著高于健康受试者(P=0.038)。Ozseker等〔12〕研究发现SAA水平测定对于检测哮喘炎症具有足够敏感性，甚至在类固醇激素吸入性治疗的患者中也具有敏感性。

4 肿瘤坏死因子(TNF)-α

TNF-α为促炎性细胞因子，在哮喘恶化期间与全身性炎症有间接联系。Wood等〔10〕检测中性粒细胞哮喘患者、非中性粒细胞哮喘患者和健康受试者的血清TNF-α水平发现患者之间的TNF-α表达水平无显著性差异(P=0.241)。Silvestri等〔15〕研究发现与轻中度哮喘患者及健康受试者相比，成年重症哮喘患者的血清TNF-α水平升高更为显著(P<0.05；P<0.001)，表明TNF-α可以作为哮喘全身性炎症的一个血清标志物。现在还没有关于TNF-α水平在嗜中性粒细胞哮喘患者是否受影响的研究报道，也没有关于IL-6、IL-17和TNF-α在老年哮喘患者进行研究的相关文献，虽然Silvestri等〔15〕描述其研究组的重症哮喘患者大多可考虑为老年人。另外在COPD患者和哮喘患者之间没有进行TNF-α方面研究的相关文献。

5 新喋呤

新喋呤为通过活化的巨噬细胞而产生的喋啶衍生物，为免疫活化标志物。Mota-Pinto等〔16〕在过敏性哮喘患者、非过敏性哮喘患者和健康受试者的老年人群中进行研究发现血清新喋呤水平在非过敏性哮喘患者中显著升高，相比于过敏性哮喘患者相和健康受试者(P<0.05)。相比于过敏性哮喘，非过敏性哮喘通常更多由Th1介导，而且新喋呤水平增加可能与巨噬细胞活性增加相联系，表明血清新喋呤水平对于区分哮喘表型具有一定的意义，包括老年哮喘患者。在区分过敏性哮喘与非过敏性哮喘方面新喋呤可起到重要的作用，但新喋呤在哮喘与其他OAD和COPD区分方面作用不大，因为以Th1型免疫反应和血清新喋呤水平为特征的COPD患者某些症状与非过敏性哮喘患者具有重复性。Frick等〔17〕研究表明血清新喋呤水平随着年龄增加而增加。新喋呤在老年患者增加的原因还未得到完全明确，非过敏性哮喘炎症或免疫衰老使血清新喋呤水平增加也具有疑问。Mota-Pinto等〔16〕在老年健康对照组与老年哮喘患者相比较研究发现表明新喋呤水平增加可能与非过敏性炎症具有联系。

6 人类软骨糖蛋白-39(YKL-40)

哺乳动物不能合成壳多糖但能够合成裂解壳多糖的壳多糖酶。YKL-40为一种壳多糖酶样蛋白但缺少壳多糖酶活性。Chupp等〔18〕猜测哮喘患者的YKL-40表达水平增加将与疾病严重性相联系。因此研究者对3个成年哮喘患者队列以及健康成年人的血液样本进行横断面分析，结果表明血清YKL-40水平在哮喘患者中显著升高。另外YKL-40水平与血清总体IgE水平和外周血嗜酸性粒细胞数量联系紧密，因此建议将YKL-40作为哮喘发病机制参与者或哮喘严重程度标志物来进行研究。 Tang等〔19〕研究获得相似结果：YKL-40水平在62例成年哮喘患者中水平显著升高，与64名健康受试者相比(P=0.003)。Specjalski等〔20〕研究发现YKL-40水平在59名哮喘患者中显著升高，但其着重强调YKL-40水平与哮喘严重程度、哮喘控制或血清总体IgE水平之间没有发现联系，某些结果与Chupp等〔18〕的结果相矛盾，但其研究又发现YKL-40水平与血清嗜酸性粒细胞增多症相联系(P=0.05)，重新证实Chupp等〔18〕的研究结果。YKL-40有望成为鉴定哮喘较好的血清标记物，但对于YKL-40能否成为区分哮喘严重程度的标志物或哮喘发病机制参与者，目前还尚未明确。Bara等〔21〕在对40例成年哮喘患者的研究中发现YKL-40水平增加与哮喘支气管平滑肌细胞迁移联系非常密切，表明YKL-40在哮喘患者的支气管平滑肌重塑机制中起到积极地作用，YKL-40水平与哮喘发病机制具有一定的联系。血清YKL-40水平在COPD患者中增加可能是因为涉及气道重塑的原因。其他疾病如外周动脉疾病、糖尿病或糖尿病前期血清YKL-40表达水平增加。现在还没有关于YKL-40在老年哮喘患者方面的研究，血清YKL-40水平是否受到年龄或免疫衰老的影响还未明确。

7 白细胞溶素

白细胞溶素为膜型基质金属蛋白酶，仅在髓细胞系的粒细胞中表达，主要为中性粒细胞。白细胞溶素可在促炎性细胞因子如IL-1和IL-8刺激之后以脱颗粒或脱落的形式释放。因为粒细胞分布具有限制性，Blumenthal等〔22〕进行一项研究评估白细胞溶素在慢性炎症(包括过敏性哮喘和COPD)条件下的作用，研究结果表明过敏性哮喘和COPD患者的白细胞溶素水平与总体IgE水平关系密切(P<0.001；P=0.02)。目前还没有关于白细胞溶素对老年性哮喘是否具有影响以及年龄是否影响炎性粒细胞基质金属蛋白酶表达的研究报道。

综上所述，临床能够支持哮喘诊断的评价指标应检测方便且所提供信息的质量较高，这个必要性在老年性哮喘患者中甚至变得更为重要，因为老年人群发病率较高且症状经常与其他COPD症状重叠。此外，某些血清生物标志与其他疾病具有相关性，发现一项能够在OAD中进行区分的标志物是远远不够的。老年性哮喘因为涉及免疫衰老和气道形态的自然变化使哮喘诊断变得更为复杂，还可影响到某些哮喘标志物的表达，因此寻找更为准确的适合老年性哮喘的血清标志物，人们必须确定这些条件并将这些条件尽可能多地加以考虑和控制。

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〔2015-05-11修回〕

(编辑 苑云杰/曹梦园)

王光辉(1973-)，男，主治医师，主要从事老年急症的预防与治疗方面研究。

R562.2

A

1005-9202(2016)24-6314-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2016.24.128