伏立康唑治疗变态反应性支气管肺曲菌病效果分析

刘明伟　张卫珍　秦兰芳　刘　旭

(昆明医科大学第一附属医院急诊科，云南　昆明　650032)

伏立康唑治疗变态反应性支气管肺曲菌病效果分析

刘明伟张卫珍1秦兰芳2刘旭2

(昆明医科大学第一附属医院急诊科，云南昆明650032)

〔关键词〕变态反应性支气管肺曲霉菌病；支气管扩张；伏立康唑

变态反应性支气管肺曲菌病(ABPA)是人体对曲霉菌发生的超敏反应。人体吸入环境中的曲菌孢子后，孢子在支气管树的黏液中长出菌丝，刺激CD4+T细胞向辅助T细胞(Th)2分化及免疫球蛋白(Ig)E、IgG抗体生成，从而引起一系列的病理生理改变。既往主要以口服糖皮质激素治疗为主。本研究旨在观察伏立康唑治疗ABPA的临床疗效。

1资料与方法

1.1一般资料2010年10月至2011年12月收住我院的12例ABPA患者中，男8例，女4例，年龄(64.4±15.2)岁。诊断标准：2008年美国感染学会在曲霉病诊治指南〔1〕。

1.2治疗方法均根据病情给予口服或静脉甲泼尼龙治疗，随患者喘咳症状好转减量至停用。同时给予伏立康唑(珠海亿帮制药公司生产冻干粉针剂：200 mg/瓶；口服片剂：200 mg/片)每日2次，根据病情静脉滴注或口服，首日剂量每次6 mg/kg(一般400 mg)，以后每次4 mg/kg(一般200 mg)，观察治疗16 w后咳喘的控制情况(根据呼吸内科诊疗常规控制标准〔2〕)、胸部CT、嗜酸性粒细胞、静脉血IgE、肺功能的变化。

1.3安全性评估观察应用伏立康唑治疗过程中出现的全部不良反应和实验室检查异常。

1.4统计学分析采用SPSS16.0软件进行t检验。

2结果

2.1入院前诊治情况确诊ABPA前诊断为哮喘3例，误诊为肺结核5例、肺炎2例、肺癌1例、Wegener肉芽肿1例。从出现症状至确诊ABPA的时间为3个月～10年，中位时间3年。

2.2临床症状气喘9例(75.0%)，1例自觉无明显气喘，但体检时肺部听诊可闻及哮鸣音，另2例无气喘症状。咳嗽12例(100%)，咳痰10例(83.3%)，发热7例(58.3%)，2例为高热，体温最高39.6℃，余患者发热无明显规律。咯血5例(41.7%)，从痰中带血到整口鲜血不等。胸痛3例(25.0%)，背痛1例(8.3%)，消瘦2例(16.7%)，乏力3例(25.0%)，盗汗1例(8.3%)。

2.3影像学均行胸部CT检查，影像表现有单侧或双侧分布的斑片影8例(66.7%)、实变影3例(25.0%)、肺不张3例(25.0%)、中心性支气管扩张7例(58.3%)，病灶游走性4例(33.3%)，乳液栓5例(41.7%)，磨玻璃影、空洞、条索影各1例(8.3%)，结节影2例(16.7%)。

2.4实验室检查结果血常规：白细胞总数(8.5±2.9)×109/L；嗜酸性粒细百分比0%～30.9%，中位值16.35%；嗜酸性粒细胞绝对值(0.00～2.80)×109/L，中位值1.02×109/L。总IgE和特异性IgE：外周血总IgE 349～13 000 IU/ml，其中>5 000 IU/ml者5例，2 500～5 000 IU/ml者4例，1 000～2 499 IU/ml者3例。烟曲菌特异性IgE分级0～6级，中位值4.5级，其中1、2级各1例，3级2例，4级3例，5级2例，6级3例。部分患者检测IgE，5例霉菌混合组阳性，2例嗜酸细胞阳离子蛋白阳性。肺功能检查12例，1例小气道功能减退，8例为阻塞性通气障碍，1例限制性通气障碍，1例混合性通气障碍，1例通气功能基本正常。1 s用力呼气容积(FEV1)占预计值百分比为(58.7±11.8)%，FEV1/用力肺活量(FVC)为(57.8±9.6)%。8例行支气管舒张试验，4例阳性，1例支气管激发试验阳性。

2.5病原菌检查肺泡灌洗液发现曲霉菌3例，毛刷真菌培养发现曲霉菌2例，痰培养发现曲霉菌3例，毛刷培养发现铜绿假单胞菌1例，CT引导下经皮肺穿刺病检发现曲霉菌4例，毛刷真菌培养发现土生隐球菌1例，痰培养白色念珠菌2例。

2.6治疗前后肺功能、外周血嗜酸性细胞的变化与治疗前比较，治疗后FEV1(%)〔(76.6±15.9)%〕、FEV1/FVC(%)〔(77.1±13.2)%〕显著升高(t=2.32，3.03，P<0.05)，外周血嗜酸性细胞显著下降〔治疗前(1.41±0.34)×109/L、治疗后(0.34±0.08)×109/L;t=7.59，P<0.01〕。

2.7治疗后咳喘的控制构成情况治疗后喘息、咳嗽症状良好控制8例，部分控制4例，有效率100%。

2.8治疗后胸部CT变化的构成治疗后胸部CT提示病灶完全吸收8例，部分吸收4例，有效率100%。

2.9治疗后IgE变化的构成治疗后外周血IgE下降>50%7例，下降35%～50%4例，下降<35%1例。

2.10不良反应2例用药前3 d内出现色觉异常，在后续用药过程中逐渐消失。1例用药第7天出现轻度转氨酶升高，经护肝、对症支持治疗后肝功能恢复正常。总的不良反应率为25%，不良反应轻微、可控。

3讨论

ABPA 最常见于哮喘和囊性纤维化的患者，ABPA 在哮喘患者中的患病率为12.9%〔2〕，在严重哮喘患者中的患病率为39.0%〔3〕。目前ABPA仍是一种潜在的致死性疾病，可发展为支气管扩张及肺间质纤维化，及早治疗对患者的预后及转归有重要意义。Collins等〔4〕报道早期治疗可以避免疾病恶化，未经治疗的病人最终发展为支气管扩张及肺间质纤维化，导致肺功能不可逆改变。ABPA的治疗主要有两个方面：使用糖皮质激素抑制免疫反应和使用抗真菌药物清除曲霉〔4，5〕。目前认为ABPA 的发生与气道内真菌持续存在有关，加用抗真菌药物可清除支气管内真菌、减轻炎症反应、降低激素的用量并改善肺功能〔6〕，临床上曾应用两性霉素B、制霉菌素和酮康哇等治疗ABPA，但是均因无法证明其肯定疗效或因药物本身严重不良反应而放弃〔5〕。目前主张应用伊曲康唑治疗ABPA也存在质疑〔7，8〕。伏立康唑是新一代三唑类抗真菌药物，抗菌谱广、抗菌力强，口服片剂生物利用度约为95.0%，在组织内分布广，呈非线性药代动力学特征。有试验表明，伏立康唑对多种致病真菌均有效，对曲霉菌属的抗菌活性尤为显著〔9，10〕。Jansen等〔11〕发现采用伏立康唑治疗的患者平均生存时间为170.4 w，而接受价格相对低廉的传统两性霉素B治疗者仅为116.1 w，接受伊曲康唑治疗者平均生存150.4 w，结合各自的花费，发现伏立康唑治疗侵袭性曲霉菌感染疗效优于传统两性霉素B，而与伊曲康唑相比，伏立康唑也具有药物经济学优势。Diekema等〔12〕对2004～2007年全球78个中心收集的念珠球菌进行耐药分析，98%念珠球菌对伏立康唑进行耐药性分析，98%念珠球菌对伏立康唑敏感(MIC50为0.008 μg/ml，MIC90为0.25 μg/ml)。西班牙的一项研究显示，分离自血液的光滑念珠菌和克柔念珠菌的伏立康唑敏感率分别达96.4%和93.3%〔13〕。某些少见的念珠菌对伏立康唑也敏感。而本组部分患者合并念球菌感染，本研究不良反应结果与报道一致〔11〕。因此，辅助运用伏立康唑治疗ABPA疗效较好，能有效控制咳喘，改善患者的肺功能，有效降低患者外周血IgE及嗜酸性细胞，常见不良反应较轻，可恢复，安全耐受性较好，可用于治疗ABPA。

4参考文献

1El Mallah MK，Leslie Hendeles L，Hamilton RG，etal.Management of patients with cystic fibrosis and allergic bronchopulmonary aspergillosis using anti-immunoglobulin E therapy(Omalizumab)〔J〕.J Pediatr Pharmacol Ther,2012；17(1)：88-92.

2肖毅，蔡柏蔷.北京协和医院医疗诊疗常规(呼吸内科诊疗常规)〔M〕.北京：人民卫生出版社，2012：287-8.

3徐凯峰.变态反应性支气管肺曲菌病的治疗：需要更多的循证依据〔J〕.中华临床免疫和变态反应杂志，2010；4(2)：87-90.

4Collins J,Devos G,Hudes G,etal.Allergic bronchopulmonary aspergillosis treated successfully for one year with omalizumab〔J〕.J Asthma Allergy，2012；5：65-70.

5Agarwal R.High attenuation mucoid impaction in allergic bronchopulmonary aspergillosis〔J〕. World J Radiol,2010;2(1)：41-3.

6Agarwal R，Gupta D，Aggarwal AN,etal.Allergic bronehopulmonar aspergillosis：lessons from 126 patients attending a chest clinic in North India〔J〕.Chest,2006；130(4)：442-8.

7Proesmans M，Vermeulen F，Vreys M，etal.Use of nebulized amphotericin B in the treatment of allergic bronchopulmonary aspergillosis in cystic fibrosis〔J〕.Int J Pediatr,2010；2010：376287.

8Parmar JS，Howel I，Kelly J，etal.Profound adrenal suppression secondary to treatment with low dose inhaled steroids and itraconazole in allergic bronchopulmonary aspergillosis in cystic fibrosis〔J〕.Thorax,2002；57(8)：749-50.

9黄文荣，邵青，李红华，等.伏立康唑+卡泊芬净联合治疗血液病患者侵袭性肺部曲霉菌属感染〔J〕.中华医院感染学杂志，2010；20(9)：1310-2.

10吴洁，贾艳红，赵微，等.伏立康唑治疗28例肺曲霉菌病的临床观察〔J〕.中华医院感染学杂志，2011；21(22)：4804-6.

11Jansen JP，Meis JF，Blijlevens NM，etal.Economic evaluation of voriconazole in the treatment of invasive aspergillosis in the Netherlands〔J〕.Curr Med Res Opin，2005；21(10)：1535-46.

12Diekema DJ，Messer SA，Hollis RJ，etal.A global evaluation of voriconazole activity tested against recent clinical isolates of Candido spp〔J〕.Diagn Microbiol Infect Dis,2009；63(2)：233-6.

13Quindos G，Sanchez-Vargas LO，Villar-Vidal M，etal.Activities of fluconazole against bloodstream isolates of candida glabrata and candida krusei：a 14-year study in a Spanish tertiary medical centre〔J〕.Int J Antimicrob Agents,2008；31(3)：266-71.

〔2014-12-19修回〕

(编辑杜娟)

通讯作者：刘旭(1972-)，女，主治医师，主要从事获得性免疫缺陷综合征与真菌感染的治疗研究。

〔中图分类号〕R453.2

〔文献标识码〕A

〔文章编号〕1005-9202(2016)10-2513-03；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.10.097

1南方医科大学附属南方医院呼吸科

2昆明医科大学附属延安医院感染科

第一作者：刘明伟(1975-)，男，副主任医师，硕士，主要从事感染危重病与免疫调节研究。