冠状动脉粥样硬化性心脏病合并慢性肾功能不全的研究进展

陈　鹏　马云飞　尉海涛　刘　全

(吉林大学第一医院心血管内科，吉林　长春　130021)



冠状动脉粥样硬化性心脏病合并慢性肾功能不全的研究进展

陈鹏马云飞尉海涛刘全

(吉林大学第一医院心血管内科，吉林长春130021)

〔关键词〕冠状动脉粥样硬化性心脏病；慢性肾功能不全

慢性肾功能不全在冠状动脉粥样硬化性心脏病的患者中并不少见，Anavekar等〔1〕发现在14 527例急性心肌梗死患者中，33.6%的患者合并有慢性肾功能不全。而另一方面，冠心病尤其是急性冠脉综合征(ACS)是慢性肾脏病(CKD)患者最常见的并发症及死亡原因。GO等〔2〕在一项包括112万人的研究中发现，患有中度以上肾功能不全〔肌酐清除率(CrCL)<60 ml/min〕的患者中，14.9%的患者合并冠心病。由此可见冠状动脉粥样硬化性心脏病与慢性肾功能不全之间的关联密切，需引起临床医生的关注。

1病理生理机制

慢性肾功能不全为心血管疾病患者预后不良的独立危险因素，但是其具体病理生理机制并不明确〔3〕。有研究提出除了因为肾功能不全患者更容易合并“传统”的心血管疾病危险因素(如高龄、高血压、糖尿病、血脂异常及吸烟等)外，同时一些非传统的危险因素，例如高同型半胱氨酸血症、甲状旁腺功能亢进、氧化应激反应、炎症反应等，易发生钙磷代谢紊乱、胰岛素抵抗等，上述因素加重了动脉粥样硬化的进程和冠心病患者病情，增加心血管事件的风险。在血流切应力迅速改变等情况下，不稳定斑块的薄层纤维帽破裂，血小板和内皮下黏附因子迅速黏附聚集，形成血栓，使血管内径急剧减小甚至闭塞，同时，血小板进一步激活并释放多种血管活性物质收缩血管，冠脉血流进一步减少、中断，导致ACS的发生。

传统的心血管疾病危险因素(比如糖尿病、高血压、肥胖)及肾功能障碍本身能够激活肾素-血管紧张素系统，导致氧化应激、炎症等，这是肾功能不全造成心血管疾病不良预后的共同病理生理机制。高氧化应激状态下产生的氧自由基会造成线粒体功能不全，进而损伤内皮细胞功能，导致内皮功能不全，增加发生缺血性事件的风险〔4〕。血管重构和内皮功能不全不但参与了CKD患者的血管病并发症，而且还在维血持高血压的状态上起着重要作用，高血压对CKD患者心肌造成损害，CKD患者冠状动脉血流储备及毛细血管密度明显降低，当心肌发生缺血时，反过来又会导致心室功能进一步减低，心功能的减低又会加速肾功能恶化。

对于一般人群，许多冠心病患者会形成侧支循环用来供应缺血的心肌，Charytan等〔5〕认为，CKD患者形成的侧支循环较少，这可以用来解释合并CKD的冠心病患者预后更差、死亡率更高。

在CKD及终末期肾衰(ESRF)患者，冠状动脉钙化非常普遍，并且随着肾功能的恶化钙化病变越重。冠状动脉钙化的加重能够增加罹患冠心病的风险以及心血管相关的死亡率。冠状动脉钙化的后果包括冠状动脉微循环的减少、动脉弹性的降低、脉搏传导速度的增加以及左心室肥厚〔6〕。冠状动脉钙化可以从内膜层或者从中膜层进展，后者被命名为“Monckeberg硬化症”，通常见于CKD患者〔7〕。两者的不同之处在于：(1)内膜钙化与炎症及继发斑块的形成密切相关，中膜钙化的特点是弥漫性管型肌动脉的钙化；(2)内膜钙化常见于颈动脉和主动脉，而中膜钙化常见于胫动脉和股动脉〔8〕。

心外膜脂肪组织(EAT)是内脏脂肪组织的重要组成部分，约占心脏总重量的20%，沿冠状动脉分布，覆盖在约80%的心脏表面〔9〕。虽然EAT的致病作用并不清楚，研究者认为EAT可产生多种生物活性因子、致炎因子及促炎因子，比如肿瘤坏死因子(TNF)-α、单核细胞趋化蛋白(MCP)-1、白细胞介素(IL)-6、抵抗素。

2临床特征

合并CKD的冠心病患者，其心绞痛症状常常并不明显，这往往是糖尿病末梢神经病变或者尿毒症末梢神经病变所致。对无临床症状的终末期肾脏病(ESRD)患者行冠脉造影，发现有30%～75%的患者患有冠心病〔10〕。约25%合并心绞痛的ESRD患者冠脉造影提示没有明显的冠脉狭窄，这可能是由于小血管病变、微循环障碍或者是贫血所致。呼吸困难往往继发于贫血、容量负荷和代谢性酸中毒，因此也缺乏特异性。

由于左心室肥大和电解质紊乱，心电图的诊断价值是有限的。在最近一次研究肾移植术后患者的研究中发现，静息心电图异常(病理性Q波、左心室肥大、ST段压低>1 mm、T波导致或者出现束支传导阻滞)，预测冠心病的敏感性可达77%，但特异性只有55%〔11〕。

肌酸激酶(CK)、CK同工酶(CK-MB)、肌钙蛋白T对于诊断合并CKD的冠心病患者的意义并不大，因为慢性肾功能不全时，上述指标就可以升高。根据不同的临床报道，8%～21%的CKD患者可以出现CK、CK-MB异常；同时10%～30%的患者在没有心肌损伤的情况下，其肌钙蛋白T水平也高于正常。其机制可能是由于慢性肾功能不全患者的骨骼肌中也高表达肌钙蛋白T，因此，在慢性肾功能不全患者中要正确看待肌钙蛋白T的阳性结果〔12〕。肌钙蛋白Ⅰ对这类患者其特异性可能更高〔13〕。合并CKD的冠心病患者，冠状动脉病变复杂，以弥漫性钙化为特征，冠脉钙化严重程度与急性心肌梗死(AMI)发生显著相关〔14〕。

3治疗

3.1冠脉再灌注治疗CKD患者在STEMI的早期应该如何治疗，目前尚存在争议。相对于肾功能正常的患者，合并CKD的患者其再灌注治疗应用率明显减少，可能与大部分医生认为CKD患者在接受血运重建后更容易发生出血、造影剂肾病或原有肾衰竭加重等并发症有关〔15〕；同时对于潜在出血的过度担心，导致了对溶栓药物的应用减少。

CKD不应作为血管内溶栓介入治疗(PCI)或药物溶栓治疗的禁忌证，但是它可能与主要不良事件的增加相关。有研究证实，即使给予合理且规范的药物治疗，对于确诊为ST段抬高型梗(STEMI)的伴有轻到中度CKD患者，其死亡率明显高于肾功能正常的患者,但是同时也证实，早期且及时的PCI该类患者会明显获益〔16〕。

对于非STEMI(NSTEMI)合并CKD的患者，以往的临床研究和指南倾向于介入治疗优先于最初的药物保守治疗，而实际上介入治疗通常于药物治疗无效或者有客观的心肌缺血证据时才会被应用。在韩国急性心梗注册表(KAMIR)研究中，介入治疗(治疗时间窗在24 h内)与药物保守治疗比较，能够明显降低患者的死亡率，这其中要除外重度肾功能不全的患者；在治疗时间窗的选择上，早期及时的介入治疗要优于延误治疗〔17〕。

3.2药物优化治疗在阿司匹林、β受体阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)等药物的应用上，正在行透析治疗患者的应用率明显低于非透析治疗的患者〔18〕。然而有研究者在分别比较了透析治疗患者与非透析治疗患者后认为，阿司匹林、β受体阻滞剂、ACEI等药物能够降低患者短期死亡率〔18〕。研究也证实，尽管这些患者有更高的高血压、冠心病、心衰的风险，尽管这些药物对于肾功能正常患者的良好预后直接相关，但是合并CKD患者的药物用量明显不足〔19〕。

3.2.1抗血栓治疗CKD患者抗栓治疗仍然是一个悬而未决的问题。因为一方面肾功能不全能够延长出血时间、导致血小板聚集和黏附功能异常〔20〕，另一方面，CKD患者本身存在高凝状态，其血液中存在高浓度的von Willebrand因子、纤维蛋白原、Ⅶ、 Ⅷ、ⅩⅢ凝血因子〔21〕，这些因素能够加速凝血酶的形成。上述改变的存在，使CKD患者同时处于出血和血栓形成的双重风险之中。

当前指南推荐的抗血小板药物除了阿司匹林，还用噻氯匹定、氯吡格雷、普拉格雷、替格瑞洛。在氯吡格雷减少不良事件的研究中发现，氯吡格雷在减少心血管不良事件方面最有效，然而，对于中度以上肾功能不全的患者，其获益较少〔22〕。在血小板抑制和临床结局的研究中，有证据显示，对于ACS患者替格瑞洛的抗血小板效果要比氯吡格雷更好，无论患者的肾功能如何，都不需要减量来预防出血的发生〔23〕。然而最近一次的meta分析提示，对于CKD的患者行抗血小板治疗，其疗效并不明确，很有可能被潜在的出血风险所抵消〔24〕。

除了抗血小板治疗，肝素也成为治疗ACS的标准药物，经常应用的肝素有普通肝素和低分子肝素。这两种药物的主要不同点在于清除机制不同：普通肝素是通过巨噬细胞和内皮细胞的吞噬作用被清除；而低分子肝素主要是通过肾脏清除〔25〕，且分子质量越小，对肾脏的依赖越大。

依诺肝素在肾功能不全患者的半衰期会增加1.7倍〔26〕。在一项针对CKD患者使用依诺肝素的回顾性研究中显示，依诺肝素能够增加这些患者的出血事件和死亡率，因而建议在对该类患者使用依诺肝素时应该调整剂量，以使出血的风险降减少到最低〔27〕。对于ACS合并CKD的患者，普通肝素可能是最安全的选择。但是随着肾功能的恶化，使用普通肝素的CKD患者其出血风险也显著增加〔28〕。

Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂已经成为治疗高危组NSTE-ACS的常用药物，尤其是对于支架植入术后的患者。由于该类药物往往通过肾脏代谢清除，所以对于中度到重度肾功能不全的患者，这有可能进一步增加其抗血小板的疗效。

3.2.2ACS合并CKD的他汀治疗他汀类药物大多数通过肝脏代谢排出，仅有一小部分通过肾脏清除。然而大部分医生仍不愿意对于合并CKD的患者应用他汀类药物，因为他汀类药物对于CKD的患者损害有多大尚不明确。血脂异常对心血管结局显示出了一个“U”形的关系，重度肾功能不全患者往往容易出现心血管事件，但其胆固醇水平较低。这种“低胆固醇的悖论”被归因于患者长期的慢性炎症反应和营养不良，这些因素可能在冠心病的发病中占据了主要原因〔29〕。虽然先前的证据显示他汀类药物能够延缓肾功能不全的进展〔30〕，但是这一“悖论”对降脂治疗提出了挑战。此外大部分医生也存在对于某些他汀类药物高剂量药物毒性的担忧，而实际上高剂量他汀类药物已经增加了CKD患者罹患肌病的风险〔31〕。

4预后

AMI患者的预后最能说明慢性肾功能不全对冠心病患者预后的影响。Herzog等〔32〕报道，透析患者在合并了AMI后，其1年存活率为40.7%，2年存活率只有28%。住院的AMI患者当中，肾功能正常的患者其死亡率为2%，轻度肾功能不全的患者其死亡率为6%，中度肾功能不全的患者其死亡率为14%，重度肾功能不全的患者其死亡率为21%，透析患者的死亡可高达30%〔33〕。糖尿病肾病同其他原因导致的ESRD相比，在合并了ACS之后，往往其死亡率更高。对于冠心病的患者而言，每当肾小球滤过率(GFR)水平下降10 ml/min，心源性猝死的风险便增加11%。同样是在AMI后，接受肾移植的患者其存活率明显高于尚未接受肾移植的患者。

5参考文献

1Anavekar NS，McMurray JJ,Velazquez EJ，etal.Relation between renal dysfunction and cardiovascular outcomes after myocardial infarction〔J〕.N Engl J Med,2004；351(13)：1285-95.

2Go AS，Chertow GM，Fan D，etal.Chronic kidney disease and the risks of death，cardiovascular events，and hospitalization〔J〕.N Engl J Med，2004；351(13)：1296-305.

3El-Menyar A,Zubaid M，Sulaiman K,etal.In-hospital major clinical outcomes in patients with ST-elevation myocardial infarction treated primary percutaneous coronary intervention〔J〕.Heart,2011;97(4):308-14.

4Matsuzawa Y,Sujiyama S,Sumida H,etal.Peripheral endothelial function and cardiovascular events in high risk patients〔J〕.J Am Heart Assoc,2013;2(6):e000426.

5Charytan DM,Stern NM,Mauri L.CKD and coronary collateral supply in individuals undergoing coronary angiography after myocardial infarction〔J〕.Clin J Am Soc Nephrol,2012;7(7):1079-86.

6Moe SM,Chen NX.Mechanisms of vascular calcification in chronic kidney disease〔J〕.J Am Soc Nephrol,2008;19(2):213-6.

7Shioi A,Taniwaki H,Jono S,etal.Monckeberg's medial sclerosis and inorganic phosphate in uremia〔J〕.Am J Kidney Dis,2001;38(4-1):S47-9.

8Guerin AP,London GM,Marchais SJ,etal.Arterial stiffening and vascular calcifications in end-stage renal disease〔J〕.Nephrol Dial Transplantat,2000;15(7):1014-21.

9Shirani J,Berezowski K,Roberts WC.Quantitative measurement of normal and excessive(cor adiposum)subepicardial adipose tissue,its clinical significance,and its effect on electrocardiographic QRS voltage〔J〕.Am J Cardiol,1995;76(5):414-9.

10de Lemos JA,Hillis LD.Diagnosis and management of coronary artery disease in patients with end-stage renal disease on hemodialysis〔J〕.J Am Soc Nephrol,1996;7(10):2044-54.

11Sharma R,Pellerin D,Gaze DC,etal.Dobutamine stress echocardiography and the resting but not exercise electrocardiograph predict,severe coronary artery disease in renal transplant candidates〔J〕.Nephrol Dial Transplant,2005;20(10):2207-14..

12Musso P，Cox I，Vidano E，etal.Cardiac troponin eIevations in chronic renal failure：prevaIence and clinicaI significance〔J〕.Clin Biochem，1999;32(2)：125-30.

13Kanderian AS,Francis GS.Cardiac troponins and chronic kidney disease〔J〕.Kidney Int,2006;69(7):1112-4.

14Jose P,Skali H,Anavekar N,etal.Increase in creatinine and cardiovascular risk in patients with systolic dysfunction after myocardial infaction〔J〕.J Am Soc Nephrol,2006;17(10):2886-91.

15Rihal CS,Textor SC,Grill DE,etal.Incidence and prognostic importance of acute renal failure after percutaneous coronary intervention〔J〕.Circulation,2002;105(19):2259-64.

16Hobbach HP,Gibson CM,Giugliano RP,etal.The prognostic value of serum creatinine on admission in fibrinolytic-eligible patients with acute myocardial infarction〔J〕.J Thromb Thrombolysis,2003;16(3):167-74.

17Sadeghi HM,Stone GW,Grines CL,etal.Impact of renal insufficiency in patients undergoing primary angioplasty for acute myocardial infarction〔J〕.Circulation,2003;108(22):2769-75.

18Hachinohe D,Jeong MH,Saito S,etal.Management of non-ST-segment elevation acute myocardial infarction in patients with chronic kidney disease(from the Korea Acute Myocardial Infarction Registry)〔J〕.Am J Cardiol,2011;108(2):206-13.

19Fox CS,Muntner P,Chen AY,etal.Use of evidence-based therapies in short-term outcomes of ST-segment elevation myocardial infarction and non-ST-segment elevation myocardial infarction in patients with chronic kidney disease:a report from the National Cardiovascular Data Acute Coronary Treatment and Intervention Outcomes Network registry〔J〕.Circulation,2010;121(3):357-65.

20Sagripanti A,Barsotti G.Bleeding and thrombosis in chronic uremia〔J〕.Nephron,1997;75(2):125-39.

21Stam F,van Guldener C,Schalkwijk CG,etal.Impaired renal function is associated with markers of endothelial dysfunction and increased inflammatory activity〔J〕.Nephrol Dial Transplant,2003;18(5):892-8.

22Best PJ,Steinhubl SR,Berger PB,etal.The efficacy and safety of short-and long-term dual antiplatelet therapy in patients with mild or moderate chronic kidney disease:results from the Clopidogrel for the Reduction of Events During Observation(CREDO)trial〔J〕.Am Heart J,2008;155(4):687-93.

23James S,Budaj A,Aylward P,etal.Ticagrelor versus clopidogrel in acute coronary syndromes in relation to renal function:results from the Platelet Inhibition and Patient Outcomes(PLATO)trial〔J〕.Circulation,2010;122(11):1056-67.

24Palmer SC,Di Micco L,Razavian M,etal.Effects of antiplatelet therapy on mortality and cardiovascular and bleeding outcomes in persons with chronic kidney disease:a systematic review and meta-analysis〔J〕.Ann Intern Med,2012;156(6):445-59.

25Boneu B,Caranobe C,Cadroy Y,etal.Pharmacokinetic studies of standard unfractionated heparin,and low molecular weight heparins in the rabbit〔J〕.Semin Thromb Hemost,1988;14(1):18-27.

26Cadroy Y,Pourrat J,Baladre MF,etal.Delayed elimination of enoxaparin in patients with chronic renal insufficiency〔J〕.Thromb Res,1991;63(3):385-90.

27Fernandez JS,Sadaniantz BT,Sadaniantz A.Review of antithrombotic agents used for acute coronary syndromes in renal patients〔J〕.Am J Kidney Dis,2003;42(3):446-55.

28Januzzi JL,Snapinn SM,DiBattiste PM,etal.Benefits and safety of tirofiban among acute coronary syndrome patients with mild to moderate renal insufficiency:results from the Platelet Receptor Inhibition in Ischemic Syndrome Management in Patients Limited by Unstable Signs and Symptoms(PRISM-PLUS)trial〔J〕.Circulation,2002;105(20):2361-6.

29Foley RN,Parfrey PS,Sarnak MJ.Epidemiology of cardiovascular disease in chronic renal disease〔J〕.J Am Soc Nephrol,1998;9(12):S16-23.

30Tonelli M,Isles C,Craven T,etal.Effect of pravastatin on rate of kidney function loss in people with or at risk for coronary disease〔J〕.Circulation,2005;112(2):171-8.

31Armitage J,Bowman L,Wallendszus K,etal.Intensive lowering of LDL cholesterol with 80 mg versus 20 mg simvastatin daily in 12,064 survivors of myocardial infarction:a doubleblind randomised trial〔J〕.Lancet,2010;376(9753):1658-69.

32Herzog CA,Ma JZ,Collins AJ.Poor long-term survival after acute myocardial infarction among patients on long-term dialysis〔J〕.N Engl J Med,1998;339(12):799-805.

33Wright RS,Reeder GS,Herzog CA,etal.Acute myocardial infarction and renal dysfunction:a high-risk combination〔J〕.Ann Intern Med,2002;137(7):563-70.

〔2015-07-21修回〕

(编辑袁左鸣)

〔中图分类号〕R541.4

〔文献标识码〕A

〔文章编号〕1005-9202(2016)08-2037-03；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.08.117

通讯作者：刘全(1957-)，男，教授，主要从事冠脉介入治疗研究。

第一作者：陈鹏(1988-)，男，在读硕士，主要从事冠脉介入治疗研究。