ASICs在心血管疾病中的研究进展

曾　萍　杨　简　范致星　王辉波

(三峡大学心血管病研究所　三峡大学第一临床医学院心内科，湖北　宜昌　443003)



ASICs在心血管疾病中的研究进展

曾萍杨简范致星王辉波

(三峡大学心血管病研究所三峡大学第一临床医学院心内科，湖北宜昌443003)

〔关键词〕酸敏感离子通道；心血管疾病(CVD)；发病机制

心血管疾病(CVD)是一类临床常见疾病，其病种丰富、发病率逐年增高，严重影响人们的生活。酸敏感离子通道(ASICs)有调控水盐重吸收、传导心脏感觉等作用而引起了人们的关注。目前针对CVD发病机制进行了大量研究，并且发现ASICs除了在中枢和外周神经系统中广泛分布外，在心血管系统中也大量存在并起到了重要作用。本文总结归纳ASICs在CVD中的最新研究进展，并对ASICs相关性药物在CVD中的治疗作用进行简要介绍。

1ASICs简介

ASICs属于退化蛋白/上皮细胞Na+通道(DEG/ ENaC)超家族，是一类可以由H+激活的阳离子通道。ASICs除广泛分布于中枢及外周神经系统外，也存在于血管平滑肌细胞和上皮细胞〔1〕。在哺乳动物体内一共有6种亚型：ASIC1a、ASIC1b、ASIC2a、ASIC2b、ASIC3、ASIC4，这些亚型由4种基因编码〔2〕，每一个亚基大约包含500个氨基酸，且所有类型通道都有一段高度保守的结构区域：富含半胱氨酸的胞外环、两次疏水跨膜区(TM1和TM2)、胞内N端和C端〔3〕。这些亚型可以组成各种同聚体或异聚体通道，对细胞内的信号转导和兴奋性的维持起到重要作用。

2ASICs在CVD中的作用

相关研究发现，ASICs在心血管系统中分布广泛，具有机械感受器和化学传感器的作用。肾脏可以通过兴奋ASICs通道进行水盐重吸收来调节血压，然而过度兴奋会导致高血压，兴奋不足会导致低血压〔4〕。ASICs与pH值敏感性、疼痛感觉传导之间具有紧密联系，可以作为心脏缺血性疼痛的痛觉传感器。

2.1ASIC1与肺心病ASIC1是由多种ASICs亚型组成的三聚体蛋白复合物〔5〕。相关研究表明，细胞内的Ca2+是重要的第二信使，相同ASIC1a亚基和不同亚基ASIC1a/2b能形成Ca2+可穿透性通道，ASIC1是肺血管平滑肌细胞Ca2+通道的重要调节器，它能调节肺动脉平滑肌细胞收缩、迁移、增殖和基因表达，介导慢性缺氧时肺部血管收缩及重建，最终导致肺动脉高压。另外一些能促进肺动脉高压的细胞内第二信使如PKC、ROS也可以用来调节ASIC1的活性。同时研究者用敲除了ASIC1基因的小鼠进行研究发现，ASIC1的确促进了肺小血管重构〔6〕。长期肺动脉高压，会导致右心功能不全，最终严重影响心功能。

2.2ASIC2与高血压外周皮肤和胃肠神经的机械感受器中存在ASIC2亚型，并且这种亚型的酸敏感度是最低的〔7〕。在一项敲除了ASIC2基因的小鼠实验中发现，与对照组小鼠相比，实验组小鼠的血压、心率每天都会增长，尤其是24 h后比对照组增长得更加明显。正常小鼠平均压力感受器强度反应增加2.3 ms/mmHg，而实验组为1.2 ms/mmHg。ASIC2缺乏会抑制压力感受性反射，导致血压升高、心率加快〔8〕。ASIC2对动脉压力感受性反射通路的完整性和敏感性起到重要作用。

2.3ASIC3与心绞痛ASIC3是最敏感的酸感受器，主要表达在外周感觉神经细胞中〔9〕。它对乳酸高度敏感，能介导心肌缺血性疼痛。心脏感觉神经细胞中包含ASIC3的离子通道，ASIC3抑制剂会抑制心肌疼痛。一项小鼠研究表明，颈动脉体内ASIC3通道的过高表达会促进交感神经的活性，诱导小鼠产生高血压前期状态；同时ASIC3是心脏背侧神经节酸敏感通道的重要组成部分，有调节自主神经功能的作用〔10〕。在心肌缺血时细胞外液pH值小范围下降，当波动范围为7.3～7.6，ASIC3对pH值的敏感性是用酸度计测量的4倍，pH值的细微波动会促进ASIC3通道中Na+的持续内流〔11〕，从而介导心绞痛痛觉的传导。

3ASIC抑制剂与CVD治疗

大多数离子通道(如ASICs)的功能可以被金属离子(如Zn2+、Ca2+、Mg2+、Cu2+等)调节，ASICs抑制剂分为特异性抑制剂和非特异性抑制剂，针对不同ASICs亚型的抑制剂作用不同，其中部分ASICs抑制剂能用来治疗CVD，以下针对几种ASICs相关性药物在CVD中的治疗作用进行简要介绍。

3.1阿米洛利阿米洛利是一种利尿剂，可以抑制Na+/H+交换体、Na+/Ca+交换体，它是ASICs的一种非特异性抑制剂，可以作用于ASIC1a、 ASIC1b、 ASIC2a、ASIC3。阿米洛利也应用于临床治疗高血压，且需要较大剂量才能关闭ASICs。它虽然能轻度增强心肌感觉神经细胞中ASIC3的功能，但主要还是表现为抑制外周感觉神经的痛觉传导作用(如心绞痛)〔12〕。阿米洛利常与排钾利尿药合用来治疗心力衰竭引起的水肿，它还可以抑制肺动脉平滑肌细胞增殖、迁移，从而预防肺动脉高压的形成〔13〕。

3.2A317567A317567是ASICs的非特异性小分子抑制剂，它可以持续抑制ASIC3通道的离子流动，并且对ASICs的特异性高于阿米洛利，缓解酸介导的缺血性疼痛的能力也比阿米洛利更强〔14〕。但目前还不清楚A317567是否还作用于其他通道及膜受体，这需要进行更多的动物实验和临床研究。

3.3非甾体类抗感染药(NSAIDs)NSAIDs(如阿司匹林)在临床广泛应用，它通过抑制环氧合酶(COX)活性，缓解疼痛，也可以治疗炎症性疾病。研究发现，布洛芬和氟比洛芬可以抑制外周神经的ASIC3通道，抑制痛觉传导〔15〕。NSAIDs还可以抑制ASIC1a，有治疗缺血性脑卒中的效果；低剂量的阿司匹林能抑制血小板聚集、抗血栓形成从而预防缺血性疾病〔16〕，常用于防治血栓性疾病如动脉粥样硬化性心脏病等；然而大剂量应用会增加出血风险。

3.4利多卡因利多卡因作为一种局麻药，其功能多样，包括抗心律失常、镇痛、神经保护等，大多数局麻药可以抑制电压门控Na+通道。利多卡因特异性作用于ASIC1a，其作用强度与剂量相关，并且其作用是可逆的〔17〕。它在心肌梗死区能抑制折返激动的发生，常用于室性心律失常的治疗。

4总结与展望

CVD种类多样、发病率高，其中冠心病、风心病、心力衰竭等会严重影响人们的生活质量和身体健康。通过研究ASICs的不同亚型在CVD发病过程中的作用以及ASICs抑制剂治疗CVD的效果，为治疗CVD提供了新方法。然而ASICs相关机制还有待进一步完善，ASICs抑制剂的效果还需进行更多的动物实验和临床研究。

5参考文献

1Grifoni SC，Jernigan NL，Hamilton G，etal.ASIC proteins regulate smooth muscle cell migration〔J〕.Microvascular Res，2008;75(2)：202-10.

2Krishtal O.The ASICs：signaling molecules modulators〔J〕?Trends In neurosciences，2003;26(9)：477-83.

3Saugstad JA，Roberts JA，Dong J，etal.Analysis of the membrane topology of the acid-sensing ion channel 2a〔J〕.J Biol Chem，2004;279(53)：55514-9.

4Kellenberger S，Schild L.Epithelial sodium channel/degenerin family of ion channels：a variety of functions for a shared structure〔J〕.Physiol Rev，2002;82(3)：735-67.

5Jasti J，Furukawa H，Gonzales EB，etal.Structure of acid-sensing ion channel 1 at 1.9Å resolution and low pH〔J〕.Nature，2007;449(7160)：316-23.

6Nitta CH，Osmond DA，Herbert LM，etal.Role of ASIC1 in the development of chronic hypoxia-induced pulmonary hypertension〔J〕.Am J Physiol Heart Circ Physiol，2014;306(1)：H41-52.

7Benson CJ，Xie J，Wemmie JA，etal.Heteromultimers of DEG/ENaC subunits form H+-gated channels in mouse sensory neurons〔J〕.Proc Nat Acad Sci USA，2002;99(4)：2338-43.

8Lu Y，Ma X，Sabharwal R，etal.The ionchannel ASIC2 is required for baroreceptor and autonomic control of the circulation〔J〕.Neuron，2009;64(6)：885-97.

9Wu WL，Cheng CF，Sun WH，etal.Targeting ASIC3 for pain，anxiety，and insulin resistance〔J〕.Pharmacol Ther，2012;134(2)：127-38.

10Hattori T，Chen J，Harding AM，etal.ASIC2a and ASIC3 heteromultimerize to form pH-sensitive channels in mouse cardiac dorsal root ganglia neurons〔J〕.Circ Res，2009;105(3)：279-86.

11Yagi J，Wenk HN，Naves LA，etal.Sustained currents through ASIC3 ion channels at the modest pH changes that occur during myocardial ischemia〔J〕.Circ Res，2006;99(5)：501-9.

12Leng T，Xiong Z.The pharmacology and therapeutic potential of small molecule inhibitors of acid-sensing ion channels in stroke intervention〔J〕.Acta Pharmacol Sin，2013;34(1)：33-8.

13Chan MC，Weisman AS，Kang H，etal.The amiloride derivative phenamil attenuates pulmonary vascular remodeling by activating NFAT and the bone morphogenetic protein signaling pathway〔J〕.Mol Cell Biol，2011;31(3)：517-30.

14Dube GR，Lehto SG，Breese NM，etal.Electrophysiological and in vivo characterization of A-317567，a novel blocker of acid sensing ion channels〔J〕.Pain，2005;117(1)：88-96.

15Voilley N，de Weille J，Mamet J，etal.Nonsteroid anti-inflammatory drugs inhibit both the activity and the inflammation-induced expression of acid-sensing ion channels in nociceptors〔J〕.J Neurosci，2001;21(20)：8026-33.

16van der Worp HB，van Gijn J.Acute ischemic stroke〔J〕.New England J Med，2007;357(6)：572-9.

17Lin J，Chu X，Maysami S，etal.Inhibition of acid sensing ion channel currents by lidocaine in cultured mouse cortical neurons〔J〕.Anesth Analg，2011;112(4)：977-81.

〔2016-01-20修回〕

(编辑曲莉)

基金项目：国家自然科学基金资助项目(No.81200088，81470387)；宜昌市科技研究与开发项目(No.A12301-01)

通讯作者：杨简(1982-)，男，博士，副主任医师，硕士生导师，主要从事冠心病研究。

〔中图分类号〕R714.252

〔文献标识码〕A

〔文章编号〕1005-9202(2016)09-2282-03；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.09.111

第一作者：曾萍(1990-)，女，在读硕士，主要从事冠心病研究。