中药远志对阿尔茨海默病的病理作用机制

王　琦　刘瑜琦(九江学院医学部医学教育研究中心，江西　九江　332000)



中药远志对阿尔茨海默病的病理作用机制

王琦刘瑜琦1(九江学院医学部医学教育研究中心，江西九江332000)

〔关键词〕远志;阿尔茨海默病;神经递质; Tau蛋白;氧化应激;凋亡;神经干细胞

1九江学院生命科学学院实验中心

第一作者:王琦( 1962－)，男，教授，主要从事神经系统退行性病病理机制研究。

阿尔茨海默病( AD)是一种以大脑皮层、海马等部位出现β－淀粉样蛋白( Aβ)沉积形成的老年斑( SP)、Tau蛋白过度磷酸化形成的神经纤维缠结( NFTs)和神经元丢失等为主要病理特征，以进行性记忆减退为主要临床表现的中枢神经系统退变性疾病。目前尽管AD发病机制还不完全清楚，但其病理发生与多种因素有关，如自由基损伤、神经细胞凋亡、中枢胆碱能神经系统功能失调、脑内炎症反应等。

远志系远志科多年生草本植物细叶远志或卵叶远志的干燥根，其性温，味苦、辛，具有安神益智、祛痰和消肿的功能，被视为养命要药。研究表明，远志富含皂苷、寡糖酯类等化合物，具有抗炎、抗氧化衰老、调整神经递质水平、抑制Tau蛋白磷酸化和神经细胞凋亡及改善认知功能等多种神经生物学功能〔1，2〕。远志对AD等神经退行性疾病具有良好的神经保护效应，本文就远志对AD病理发生机制的可能作用作一综述。

1中药远志概况

远志是重要的常用中药，始记于《神农本草经》，研究表明，远志中的化学成分主要包括三萜皂苷类、苯并色原酮类、糖酯类等，还有少量生物碱、木质素、香豆素等。皂苷类化合物是远志属植物的主要成分之一，现已分离出的皂苷成分有90余种，远志属植物所含的皂苷类成分均为五环三萜型。远志含有26种不同的寡糖酯类化合物，数量占本科植物的25%。寡糖酯类化合物也是该属植物所含成分中较多的一类，其结构主要以蔗糖为共同的母核。目前已从该属植物中分离出苯并色原酮类化合物100多种，其中简单酮类化合物的母核有8个可取代的位置，取代基只有甲氧基、羟基、亚甲二氧基。远志还含有生物碱、树脂、脂肪油、3，4，5－三甲氯基桂皮酸、乙酰酚酮苷、丁二酸、对羟基苯甲酸、醋酸、己酸、苯乙酸、硬脂酸及无机物Fe、K、Ca、Mg等〔3，4〕。

2中药远志干预AD的病理作用机制

2. 1调整神经递质水平，改善突触结构功能中枢胆碱能系统活性下降是AD发病的原因之一，主要包括大脑皮质和海马区胆碱能神经元和乙酰胆碱受体( AChR)数目减少，胆碱乙酰转移酶( ChAT)活性下降、突触效能下降等。

采用Morris水迷宫试验，陈庆林等〔2，5〕发现经远志皂苷干预，AD模型鼠逃逸潜伏期明显缩短、穿越平台次数增多、进入盲端次数减少，脑组织匀浆中ChAT活性增强，乙酰胆碱酯酶( AchE)活性降低，ChAT阳性表达细胞数量明显增加，海马锥体神经元数量增多，细胞层结构紧密性明显改善，空泡样变性减少〔4〕。

烟碱型乙酰胆碱受体( nAChR)表达减少是AD常见的现象之一。nAChRα4、nAChRα7是中枢神经系统中分布最为广泛nAChRs的亚单位，主要分布于海马、大脑皮层、皮层下基底节等与学习、记忆密切相关的脑区〔6〕。实验证实，远志皂苷可上调D－半乳糖致衰基底前脑Meynert核损毁的AD模型鼠海马区nAChRα7、海马CA1区nAChRα4的表达水平〔7，8〕，大鼠定位航行和空间探索水迷宫试验显示平均逃避潜伏期明显缩短、跨越平台次数增多、原平台象限停留时间延长〔7〕，提示远志皂苷能改善其中枢胆碱能系统，提高AD模型鼠的学习记忆能力。

海马长时程增强( LTP)被认为是突触可塑性的重要表现形式之一。实验显示，经远志干预后，D－半乳糖致衰AD模型大鼠海马CA1区兴奋性突触后电位( fEPSP)的幅度值显著升高，说明远志能通过减轻AD模型鼠海马CA1区LTP的抑制，提高海马突触传递的效能〔9，10〕。

N－甲基－D－天门冬氨酸盐( NMDA) A型受体，特别是2A亚基( NR2A)对LTP的诱导有重要作用，其机制可能为N－甲基－D－天冬氨酸受体( NMDAR)门控突触电流引起钙离子( Ca2+)流入树突棘，Ca2+通过突触后R型Ca2+通道的方式进行〔11〕。NR2A的特异性阻断剂几乎能完全阻断LTP的形成，而远志皂苷可能使AD模型鼠海马NR2A表达增加和CA1区LTP升高，改善AD大鼠突触可塑性〔12〕。

突触后密度蛋白( PSD)属于突触后致密区核心构架蛋白，具有调节、聚合受体，稳定突触连接结构，传导膜受体信号作用。通过观察进行行为学训练的远志皂苷灌胃小鼠海马神经元超微结构，发现远志皂苷影响小鼠海马CA3区突触数目与相关的形态特征，小鼠海马CA3区穿孔突触比例明显提高、突触数密度增加、活性带增长、突触间隙变窄、PSD明显增厚，同时小鼠的行为习得能力明显提高〔8，13〕，说明远志通过增加突触数量、改善突触结构来增强学习记忆能力。

部分去甲肾上腺素( NE)和5－羟色胺( 5－HT)能纤维直接投射到胆碱能基底核、皮质和海马等与学习记忆密切相关部位。NE系统通过调节注意改善学习状态，5－HT系统通过情绪影响自发学习积极性〔14〕。远志可显著提高快速脑老化( SAM－P/8)小鼠脑海马内5－HT、NE、5－羟吲哚乙酸( 5－HIAA)、多巴胺( DA)单胺类神经递质水平，对中枢神经系统产生烟碱性胆碱能作用，增强试验动物的学习记忆能力〔15，16〕。

2. 2消除氧自由基，拮抗神经炎症氧化损伤与AD发生密切相关。脑组织对氧的高度依赖性及富含不饱和脂肪酸，使其成为最易遭受自由基毒性作用的部位。快速老化小鼠( SAMP10)海马神经元线粒体超氧化物歧化酶( SOD)活性明显降低，丙二醛( MDA)含量则高于正常小鼠〔17〕。而经远志皂苷处理后的Aβ1～42致AD模型小鼠海马组织的活性氧簇( ROS)、8－羟基脱氧鸟苷( 8－OHdG)、3－硝基酪氨酸( 3－NT)氧化应激指标含量均有明显减少〔18〕。

SOD和谷胱甘肽过氧化物酶( GSH－Px)是体内广泛存在的两种抗氧化酶，具有清除氧自由基、脂质过氧化物的能力。AD模型鼠经远志干预后，脑组织SOD和GSH－Px的活力明显升高、MDA含量显著降低，说明远志可能是通过调节过氧化氢酶( CAT)、GSH－Px的活性有效抗自由基，增加抗超氧阴离子和总抗氧化活性能力，从而提高对脑内过量自由基的清除〔19，20〕，并能有效抑制大强度运动引起的血液红细胞计数和血红蛋白改变〔21〕。

AD患者脑内存在神经炎性反应。Aβ沉积可激活小胶质细胞和星形细胞分泌一系列促炎因子，如白细胞介素( IL)－1、肿瘤坏死因子( TNF)－α、诱导型一氧化氮合酶( iNOS)等，这些因子通过多种途径介导神经元死亡。实验表明，远志根的水提液对P物质和脂多糖( LPS)刺激大鼠星形胶质细胞分泌TNF－α和IL－1有明显抑制作用，产生对中枢神经系统的抗炎活性〔22〕。远志在提高脑细胞抗氧化能力的同时，还能减少脑组织炎症因子IL－1B和IL－6的表达，降低氧化损伤所致炎症因子含量的升高〔23〕。

细胞核因子( NF)－κB信号转导通路与神经炎症关系密切。实验发现〔24〕，经远志处理后的Aβ25～35致AD模型鼠海马区NF－κB蛋白阳性细胞数均显著减少，NF－κB抑制因子( IκB)蛋白阳性细胞数显著增加，显示远志能抑制AD模型大鼠海马区NF－κB p65活化，下调IL－1B和IL－6的表达，从而抑制炎症反应，这种作用主要是抑制IκBα磷酸化降解而不是通过刺激IκBα蛋白合成增加实现的。

2. 3抑制Tau蛋白过度磷酸化过度磷酸化的Tau蛋白是形成NFTs的主要成分。实验证明〔25〕，AD模型鼠服用远志醇提取物后，小鼠海马区大脑皮层的NFTs和SP显著减少、Aβ水平明显下降。

采用大鼠海马区注射Aβ1～40与载脂蛋白E4模拟AD病理学改变，给予远志干预后，大鼠海马CA1区磷酸化Tau蛋白表达的平均灰度值明显升高，海马神经元Tau蛋白磷酸化程度减轻，说明远志对大鼠模型海马CA1区神经细胞内Tau蛋白过度磷酸化有明显改善作用〔26〕。

Tau蛋白除被磷酸化修饰外，也被O位N－乙酰葡萄糖胺( O－GlcNAc)糖基化修饰，其修饰位点常与磷酸化位点相同或相邻，O－GlcNAc修饰与Tau蛋白磷酸化相互作用共同参与AD的发病〔27〕。应用低糖培养大鼠肾上腺髓质嗜铬瘤分化细胞株( PC12)细胞模拟O－GlcNAc糖基化水平下降，发现经远志皂苷处理的PC12细胞并未发生O－GlcNAc糖基化表达降低和Tau蛋白过度磷酸化，说明远志皂苷处理后Tau蛋白磷酸化在某些位点受到O－GlcNAc糖基化修饰的负性调节，从而一定程度上升高O－GlcNAc糖基化表达，降低Tau蛋白磷酸化水平〔28〕。

Tau蛋白磷酸化水平受到细胞内蛋白激酶和蛋白磷酸酶的共同调节，蛋白激酶和磷酸酯酶表达平衡对于维持Tau蛋白正常磷酸化具有重要意义。各种原因导致蛋白激酶活性升高和(或)磷酸酯酶活性下降均会引起Tau蛋白过度磷酸化。在众多蛋白激酶中，细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶( CDK)－5和糖原合酶激酶( GSK)－3β对Tau蛋白的磷酸化效率最高。磷酸酯酶的作用是催化Tau蛋白脱磷酸基，其中活性最强的是蛋白磷酸酶( PP)－2A和PP－1。实验显示〔29，30〕，经远志皂苷处理后的AD模型大鼠海马GSK－3β和CDK－5表达明显降低，PP－1和PP－2A表达明显升高，大鼠皮层和海马区神经元中Tau、p－tau ( Ser396)及蛋白激酶A( PKA)阳性细胞数明显减少，PP－2A阳性细胞数明显增多。大脑神经元中总Tau蛋白含量、Tau蛋白Ser396位点磷酸化水平和PKA蛋白表达水平下降明显，而PP－2A蛋白表达水平显著升高，说明远志皂苷可能是通过下调PKA蛋白表达量，上调PP－2A蛋白表达量，减轻AD大鼠脑神经元中Tau蛋白Ser396位点的过度磷酸化，使神经细胞免遭Aβ1～40的毒害。

2. 4抑制神经细胞凋亡神经细胞凋亡是AD发生的一个重要机制，远志能有效地减少AD鼠海马和皮质神经细胞凋亡。通过远志皂苷对Aβ1～40诱导的AD细胞模型干预实验〔31，32〕，发现远志可抑制Aβ1～40诱导的皮层和海马区神经元凋亡，基底核Meynert内Aβ沉积斑块明显减轻，斑块周边神经元数量增加，细胞核双层膜结构基本完整，染色质分布均匀，内质网和线粒体肿胀好转。同时，大鼠海马区凋亡抑制基因Bcl－2染色阳性细胞表达增加，促凋亡基因Bax染色阳性细胞数降低〔32〕。

AD神经细胞凋亡与Bcl－2基因家族关系密切，Bax是凋亡促进基因，可通过自身形成的Bax同源二聚体促进细胞凋亡; Bcl－2是凋亡抑制基因，Bcl－2蛋白过表达与Bax形成异源二聚体时可抑制细胞凋亡，两者是功能上互相对立的细胞凋亡调控基因〔33〕。实验证明〔34〕，远志皂苷能抑制聚集状的Aβ1～40诱导PC12细胞凋亡，提高细胞存活率。同时，细胞凋亡基因Bcl－2阳性表达细胞率升高、Bax和细胞色素( Cyt) c阳性表达细胞率分别降低，Bcl－2/Bax比值上升。远志皂苷Aβ1～40诱导的PC12细胞凋亡机制可能是通过抑制Bax和Cytc表达，增加Bcl－2表达和Bcl－2 /Bax比值，从而抑制Bax二聚体的形成，进而防止Cytc外漏，保护线粒体结构，最终抑制PC12神经细胞凋亡，阻断内源性细胞凋亡通路。

体外实验发现，远志对过氧化氢( H2O2)诱导的大鼠海马神经元凋亡有一定保护作用。远志皂苷能够上调Bcl－2 mRNA表达、增加Bcl－2蛋白表达水平和下调Bax mRNA表达、降低Bax蛋白表达水平〔35〕。脑组织内SOD活性升高，MDA含量下降，说明远志皂苷通过增强海马神经元抗氧化能力、调节神经细胞凋亡相关蛋白来抑制凋亡。

从凋亡前列腺肿瘤细胞中分离出来的前列腺凋亡反应蛋白( Par－4)与细胞凋亡关系极为密切〔36〕。随着凋亡的产生，可在神经突触末端检测到Par－4转录水平及蛋白水平增高。Par－ 4水平增高导致天冬氨酸蛋白水解酶( Caspase)－8裂解而被激活，Caspase－8激活后，继而引发Caspase级联反应，最终使Caspase－3活化而引起细胞凋亡。Par－4的表达能在翻译水平被诱导上调，并先于Caspase－3激活和线粒体功能障碍〔37〕。通过远志总皂苷作用于体外共孵育的Aβ致伤神经干细胞( NSCs)后〔38〕，Caspase－3阳性细胞率及Par－4的表达明显降低，说明远志总皂苷能够抑制Aβ致伤NSCs内细胞凋亡基因Par－4及Caspase－3的高表达，进而抑制Aβ诱导的NSCs凋亡。

2. 5促进诱导NSCs分化NSCs具有自我增殖、分化、迁移形成成熟神经元或神经胶质细胞的功能。海马齿状回颗粒下层( SGZ)和侧脑室的脑室下区是目前公认的成年哺乳动物个体NSCs最为集中的地方。经体外实验证明〔39〕，远志中有效活性成分能促进新生大鼠海马神经前体细胞增殖、调控脑内源性NSCs分化的作用，促进功能性神经再生。远志总皂苷还能抑制Aβ致小鼠海马NSCs的突起损伤，增加NSCs神经突起的数目及长度〔40〕，对NSCs具有保护作用。

经远志干预治疗后，D－半乳糖联合亚硝酸钠致AD模型鼠海马SGZ内5－溴脱氧尿嘧啶( BrdU)染色标记的阳性细胞数目和新生神经元数量显著增加，且BrdU染色标记的阳性细胞数与学习记忆能力提升呈正比，同时伴有海马和大脑皮质区NFTs和SP显著减少〔25，41〕。经远志总皂苷诱导后，原代与传代培养的新生大鼠海马区NSCs均可持续分裂增殖形成悬浮生长的神经球，其中神经元特异性烯醇化酶( NSE)阳性神经元数量明显升高，NSE表达量增加，说明远志总皂苷对海马NSCs向神经元分化有促进作用〔42〕。

Mash1属于碱性螺旋－环－螺旋( bHLH)转录调控因子家族，对于神经前体细胞的产生及促进这些多潜能前体细胞向不同神经元类型分化、抑制向星形胶质细胞分化具有非常重要的作用。经远志总皂苷诱导干预后，体外培养的海马NSCs中NSE 及ChAT阳性细胞比率明显升高，Mash1表达增加，说明远志总皂苷能启动Mash1转录调控，促进海马NSCs向神经元及胆碱能神经元定向分化〔43〕。

综上，远志属植物含有多种生物活性的化学成分，拥有多个生物靶位和多重细胞效应，具有抗氧化、抑制Tau蛋白磷酸化和神经细胞凋亡、调整神经递质水平、改善突触功能及提升认知记忆能力等药理作用，使其可以针对AD的多种病理机制、致病原因发生作用。尽管目前国内外对远志干预AD发病机制的研究取得一定进展，但在许多方面仍存在一些不足之处，如远志抑制Aβ生成的途径、对抗Aβ产生神经损伤机制方面的研究尚处空白。远志能改善中枢胆碱能系统功能，增加海马区nAChR的表达水平，减轻海马CA1区LTP的抑制，提高海马突触传递效能，但远志上调AD大鼠海马CA1区nAChR表达机制尚不完全清楚。LTP的形成是突触前后机制共同作用的结果，与突触前神经递质的释放、突触后相关受体通道的开放、蛋白激酶等关系密切，远志究竟是通过何种环节对LTP产生的作用尚有待深入研究。目前，应用传统中药干预NSCs，促进功能性神经再生的研究虽取得一定的进展，但远志促进NSCs增殖、迁移及诱导其定向分化的调控机制、如何干预神经元微环境中各种抑制因素的研究较少，这将是今后需加以关注和研究的领域之一。目前，许多学者认为Aβ沉积激活小胶质细胞引起的炎症反应是AD的核心病理机制，但远志通过何种方式阻断胶质细胞分泌促炎因子、抑制炎症反应，还有待进一步探讨。

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〔2014－08－01修回〕

(编辑王一涵)

〔中图分类号〕R741. 05

〔文献标识码〕A

〔文章编号〕1005-9202( 2016) 02-0505-05;

doi:10. 3969/j. issn. 1005-9202. 2016. 02. 119