IgG4升高的肾病：IgG4相关性肾病与特发性膜性肾病的研究进展

申嫒文,林 鹭，郁胜强



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IgG4升高的肾病：IgG4相关性肾病与特发性膜性肾病的研究进展

申嫒文,林 鹭，郁胜强

IgG4相关性疾病是以血清IgG4升高、组织IgG4浆细胞浸润以及纤维性病变为特征的多系统疾病，可累及胰腺、肾脏、唾液腺等多种器官，累及肾脏时称为IgG4相关性肾病，主要表现为IgG4相关性肾小管间质性肾炎，累及肾小球时以膜性肾病多见。而特发性膜性肾病的免疫复合物沉积也以IgG4为主，在临床上区分IgG4相关性疾病继发的膜性肾病与特发性膜性肾病非常重要。本文从发病机制、临床表现、诊断及治疗等方面探讨IgG4相关性肾病与特发性膜性肾病的区别，为临床的诊治提供一定的理论基础。

肾病；免疫球蛋白G；IgG4相关性肾病；特发性膜性肾病

申嫒文,林鹭，郁胜强.IgG4升高的肾病：IgG4相关性肾病与特发性膜性肾病的研究进展[J].中国全科医学，2016，19(36)：4537-4540.[www.chinagp.net]

SHEN A W,LIN L,YU S Q.Advances in kidney diseases with elevated IgG4 levels:IgG4-related kidney disease and idiopathic membranous nephropathy[J].Chinese General Practice，2016，19(36)：4537-4540.

IgG4相关性疾病(IgG4-related disease,IgG4-RD)是一种免疫介导的纤维炎症性疾病，导致多器官受累并产生肿块、组织损伤和器官衰竭[1]，绝大多数IgG4-RD患者IgG4明显升高。IgG4-RD好发于中老年男性，其中大多数人属于过敏体质[1-2]。IgG4-RD累及肾脏时称为IgG4相关性肾病(IgG4-related kidney disease,IgG4-RKD)，主要表现为IgG4相关性肾小管间质性肾炎(IgG4-related tubulointerstitial nephritis,IgG4-TIN)，当肾小球受累时，最常表现为以IgG4沉积为主的膜性肾病，称为IgG4相关性膜性肾病(IgG4-related membranous nephropathy,IgG4-MN)，7%的IgG4-TIN患者伴发膜性肾病(membranous nephropathy,MN)[3]。

MN是引起成人肾病综合征的主要原因，根据病因分为特发性MN和继发性MN，75%的MN病因不明被称为特发性膜性肾病(idiopathic membranous nephropathy,IMN)[4]，继发性MN常继发于自身免疫性疾病(系统性红斑狼疮)、感染、药物以及肿瘤等。IMN患者的肾活检组织中免疫球蛋白沉积以IgG4为主[5]，因此IgG4-RKD与IMN均存在IgG4升高的异常表现，但二者在发病机制、临床表现、诊断及治疗等方面均存在差异。

1 发病机制

1.1 IgG4-RKD 15%的IgG4-RD患者存在肾脏受累[6]，虽然关于IgG4-RKD的发病机制仍不清楚，但一些关于自身免疫、变态反应和固有免疫等相关机制的研究认为其可能与IgG4-RKD的发病有关[2]。IgG4-RD累及的器官中多出现调节性T细胞升高，其特异性转录因子过表达，辅助性T淋巴细胞(Th细胞)2或调节性T细胞产生白介素(IL)-4、IL-10，刺激B细胞分化增殖，致使IgG4分泌增多[7]。且转化生长因子-β(TGF-β)在IgG4-TIN中较肾小管间质性肾炎(tubulointerstitial nephritis，TIN)的其他类型中明显增多，促进体液免疫和变态反应，还可能与疾病的进展有关[8]。

2015年KAWAMURA等[9]研究显示，在IgG4-RKD中，调节性T细胞对IgG4的异常分泌起重要作用，且调节性T细胞诱导产生的TGF-β1促进Ⅲ型和Ⅳ型胶原分泌，加速间质纤维化的形成。

关于IgG4-MN的发病机制存在两种假说：一种是浆细胞增殖产生IgG4，与足细胞抗原发生自身免疫性反应；另一种是Th2因子通过刺激B细胞引起IgG4大量增殖[8-10]。

1.2 IMN IMN病因不明，发病机制复杂，且患者的预后差别较大。关于MN的发病机制，研究者围绕上皮下免疫复合物沉积提出过3种假说：(1)循环免疫复合物在肾小球毛细血管内解离，穿过肾小球基底膜，再次在上皮侧形成免疫沉积物；IMN免疫沉积物仅局限于上皮侧，而不伴内皮下和系膜区沉积；(2)肾小球足细胞表面分子作为抗原，触发机体免疫反应，致原位免疫复合物形成；(3)外源性抗原(分子量小，带正电荷)种植在上皮侧，致原位免疫复合物形成[11]。

2 临床表现

2.1 IgG4-RKD IgG4-RKD好发于男性，占总患者的73%～87%，平均年龄65岁左右[3]。ALEXANDER等[12]在2012年对9例IgG4-MN患者进行观察研究，发现大多数患者出现蛋白尿、低蛋白血症，75%的患者血肌酐升高，当患者出现肾功能或肾脏影像学异常时，临床症状加重。肾小球受损患者出现水肿，当有腹膜后纤维化改变时，可出现肾盂积水。大多数IgG4-RKD患者存在IgG4相关的肾外其他器官损伤，如唾液腺、淋巴结及胰腺等。

2.2 IMN IMN是成人肾病综合征的常见类型，IMN好发于40～50岁人群，男女比例为2∶1[13]。蛋白尿是IMN典型的临床表现，70%～80%的患者表现为严重的蛋白尿、水肿、低蛋白血症和高脂血症[14-15]。大多数患者在诊断时肾功能正常或轻度减退，约1/3患者自发缓解，30%～40%在5～15年进展为终末期肾病。一项针对328例IMN患者的多中心、回顾性研究显示，第1年内尿蛋白下降50%以上是自发缓解患者的独立影响因素，且自发缓解患者的病死率和终末期肾病发生率明显低于非自发缓解患者，自发缓解患者长期预后良好，且复发率低[16]。通常情况下IMN患者肾功能异常发展较慢，一旦肾功能突然减退，提示有并发症的发生，如新月体性肾小球肾炎、双侧肾静脉栓塞以及药物毒性[17]。

3 诊断与鉴别诊断

3.1 IgG4-RKD 2011年，日本KAWANO等[18]提出IgG4-RKD的诊断标准为：(1)存在肾脏损害，如尿液检验或尿液标志物异常、肾功能减退，伴血清IgG或IgE升高或低补体血症中的一种。(2)肾脏影像学表现异常：①增强CT示多发低密度影；②肾脏弥漫性肿大；③缺少血供的肾脏孤立肿块；④肾盂壁肥厚性损伤，肾盂表面光滑。(3)血清IgG4升高(>1 350 mg/L)。(4)肾脏组织学表现:①淋巴浆细胞高度浸润，IgG4阳性浆细胞数>10个/HPF，和/或IgG4/IgG>40%；②特征性(硬化性)纤维化环绕在淋巴细胞和/或浆细胞巢周围；③肾外组织学表现：淋巴浆细胞高度浸润，IgG4阳性浆细胞数>10个/HPF，和/或IgG4/IgG>40%。

同年，美国的RAISSIAN等[19]提出IgG4-TIN的诊断标准：(1)组织学：①必要诊断：肾小管间质内有大量浆细胞浸润，浆细胞最密集区IgG4阳性细胞数>10个/HPF；②支持诊断：电镜、免疫组化或免疫荧光可见肾小管基底膜上有免疫复合物沉积(>80%的患者存在)；(2)影像学检查：双肾皮质区可见小灶性、楔形甚至是弥漫性低密度影，严重时可累及整个肾脏；(3)血清学检查：IgG4或IgG升高；(4)其他脏器受累：其他IgG4-RD受累器官有特征性表现。

诊断IgG4-TIN需排除可能诱发TIN的疾病，包括自身免疫性疾病、感染和肿瘤[19]。同时，还需根据血清IgG4检查和IgG4免疫荧光技术排除具有相同临床特征的疾病，例如系统性红斑狼疮、舍格伦综合征、冷球蛋白血症等。此外，髓过氧化物酶-抗中性粒细胞胞质抗体相关性血管炎、小血管炎肉芽肿、Churg-Strauss综合征等均具有IgG4浆细胞增多的特征[20]。HOUGHTON等[20]报道在一些糖尿病肾病、狼疮性肾炎和特发性TIN的患者中也存在肾实质中IgG4浆细胞浸润。因此，必须根据患者的临床表现、影像学和组织学检查共同诊断。

3.2 IMN IMN的诊断主要依赖于肾组织活检，电镜下表现为上皮下电子致密物沉积[21],免疫荧光下免疫球蛋白和补体沿毛细血管呈颗粒状分布，其中IgG和C3沉积最常见。光镜下，肾小球基底膜弥漫增厚、钉突形成(嗜银染色),上皮细胞下及钉突之间颗粒状嗜复红蛋白沉积[17]。

2009年，BECK等[22]发现了一个新的足细胞抗原，M-型磷脂酶A2受体(M-type phospholipase A2 receptor,PLA2R)，MN患者可检测到抗-PLA2R抗体，且其水平与蛋白尿程度相关，同时发现IMN患者血清中抗-PLA2R自身抗体主要为IgG4。在IMN患者中，抗-PLA2R抗体血清学检测的灵敏度约为70%，而特异度接近100%。同时，抗-PLA2R抗体还是区分IMN和继发性MN的生物学标志物,其他原因引起的肾病综合征或正常人血清中无抗-PLA2R抗体，继发性MN血清中抗-PLA2R抗体非常低[23]。

2014年，TOMAS等[24]发现IMN的第二个自身抗原——1型血小板反应蛋白7A域(thrombospondin type-1 domain-containing 7A,THSD7A)，并且估计2.5%～5.0%的IMN患者存在针对THSD7A的自身抗体，与8%～14%的IMN患者PLA2R阴性这一结果较一致。THSD7A在足细胞基底部表达比在肾小球内皮和系膜细胞处高得多，可以认为THSD7A相关性MN的机制与THSD7A在足细胞处形成原位免疫复合物有关。

THSD7A与PLA2R具有相似的结构和理化特性，例如均在足细胞膜处表达且分子量较大，细胞外有重复的二硫化物结合区和N-糖基化部位。此外针对THSD7A和PLA2R的抗体以IgG4为主，并且在非还原状态下识别抗原，表明每个蛋白均有一个以上的构象表位[24]。

因此，诊断IMN前必须先排除继发性MN，且儿童继发性MN较成人更常见，分别占75%和25%。临床可以通过IgG亚型来区别特发性MN和继发性MN,IMN早期可存在大量的IgG4沉积，有时伴有IgG1[5]，而IgG1、IgG2和IgG3主要沉积在继发性MN中[25]。

4 治疗

4.1 IgG4-RKD 糖皮质激素是IgG4-RD的一线治疗药物，且大多数IgG4-TIN患者也能得到较快的缓解[6]。许多免疫抑制剂和利妥昔单抗对复发和难治性肾外受累的IgG4-RD有效。在日本，IgG4-RD的常规治疗是口服糖皮质激素0.6 mg·kg-1·d-1，诱导治疗2～4周后逐渐减量，以较低剂量持续治疗[26]。一项观察19例日本IgG4-TIN患者的研究显示，经过上述糖皮质激素治疗1个月后，18例患者的肾功能、低补体血症和肾脏影像学均有改善[6]。最近一项研究发现,低剂量激素维持治疗一段时间(平均随访34个月),IgG4-RD患者肾功均能恢复[27]。然而，并不是所有患者能好转，IgG4-TIN引起的进行性肾损伤会导致不可逆转的肾衰竭，从而需行持续性血液透析。20%的IgG4-RKD患者在维持治疗期间疾病复发，治疗前患者血清补体水平与IgG4-RD的复发相关，这一特征可以用来预测IgG4-RKD的复发。

IgG4-RD患者恶性肿瘤发生率是正常人的3.5倍，所以IgG4-RKD患者需注意恶性肿瘤的发生[28]。IgG4-RKD患者必须长期密切随访和监测，从而预防并发症和恶性肿瘤的发生、发展。

4.2 IMN IMN患者应该接受有效的支持治疗，包括血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素受体拮抗剂(ARB)、降脂、降压药。单一的激素治疗对IMN效果不明显，对于单用激素治疗不缓解、频繁复发或高危的IMN患者，临床可加用苯丁酸氮芥、环磷酰胺和硫唑嘌呤等细胞毒药物。根据最新KDIGO(Kidney Disease Improving Global Outcomes)指南，患者出现下列情况时需进行免疫抑制治疗：(1)表现为肾病综合征的MN患者经过6个月降尿蛋白治疗，但尿蛋白仍持续>4 g/d；(2)尿蛋白维持在高于基线水平50%以上，且无下降趋势；(3)存在肾病综合征相关的严重并发症；(4)6～12个月内血清肌酐升高≥30%。但当出现血肌酐>3.5 mg/dl(或估算肾小球滤过率< 30 ml/min)、肾脏缩小(超声下<8 cm)、伴有严重或潜在的威胁生命的感染时，不推荐免疫抑制治疗[29]。

PONTICELLI等[30]对IMN患者使用苯丁酸氮芥或环磷酰胺与激素周期治疗的经典方案，发现其在降低尿蛋白和保护肾功能方面均较支持治疗更有效，但要注意避免骨髓抑制、感染和出血性膀胱炎等不良反应。钙调神经磷酸酶抑制剂对IMN的缓解率达80%，常用的钙调神经磷酸酶抑制剂有环孢素A与他克莫司。对其他免疫抑制剂包括细胞毒药物不敏感的患者，对钙调神经磷酸酶抑制剂反应良好[31]。此外，吗替麦考酚酯、利妥昔单抗、促肾上腺皮质激素和雷公藤均能不同程度地延缓病情。

综上所述，虽然IgG4-RKD和IMN均出现IgG4的异常升高，但这两种疾病仍有一定的区别，主要见于以下5个方面：(1)虽然均有IgG4沉积，但病变累及部位、具体病理改变不相同；(2)IgG4-RKD存在低补体血症和IgG4浆细胞增多；(3)70%的IMN患者血清中能检测出抗-PLA2R抗体，但是IgG4-RKD患者血清中检测不到；(4)糖皮质激素单一治疗对IgG4-RKD有效，但对IMN需应用激素联合免疫抑制剂；(5)IgG4-RD为多器官受累的疾病，因此IgG4-RKD会有肾外病变的表现，而在IMN中较少见。

作者贡献：申嫒文、林鹭进行资料收集整理；申嫒文撰写论文；郁胜强进行质量控制及审校并对文章负责。

本文无利益冲突。

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(本文编辑：毛亚敏)

Advances in Kidney Diseases with Elevated IgG4 Levels:IgG4-related Kidney Disease and Idiopathic Membranous Nephropathy

SHEN Ai-wen,LIN Lu,YU Sheng-qiang.

Department of Nephrology,Shanghai Changzheng Hospital,the Second Military Medical University,Shanghai 200003,China

YU Sheng-qiang,Department of Nephrology,Shanghai Changzheng Hospital,the Second Military Medical University,Shanghai 200003,China;E-mail:ysqdd1@126.com

IgG4-related disease is a multi-system disease,which often manifests as elevated serum IgG4 concentrations,IgG4-positive plasma cell infiltration and fibrosis lesions.IgG4-related disease can affect many organs,such as pancreas,kidney,and salivary glands.When kidney is involved,we call it IgG4-related kidney disease,and its most common renal manifestation is IgG4-related tubulointerstitial nephritis.In addition,glomerulus involvement,most commonly membranous nephropathy(MN),could also be found.Meanwhile,idiopathic membranous nephropathy is associated with high IgG4.It is important to distinguish between the MN secondary to IgG4-related disease and idiopathic membranous nephropathy,which is a separate disorder.In this paper,through the discussion from pathogenesis,clinical manifestation,diagnosis and treatment,we compared the differences between IgG4-related kidney disease and idiopathic membranous nephropathy，in order to provide some theoretical foundations for clicinal diagnosis and treatment.

Nephrosis；Immunoglobulin G；IgG4-related kidney disease；Idiopathic membranous nephropathy

200003上海市，第二军医大学附属长征医院肾内科

郁胜强，200003上海市，第二军医大学附属上海长征医院肾内科；E-mail：ysqdd1@126.com

R 256.59

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2016.36.027

2016-05-23；

2016-10-29)