补充营养素及服用药物对骨代谢的影响
2016-02-01刘渝波沈超邹军张玲莉
刘渝波沈超邹军张玲莉
(重庆市中医院,重庆 400020)
补充营养素及服用药物对骨代谢的影响
刘渝波沈超1邹军张玲莉1
(重庆市中医院,重庆400020)
骨骼;钙;vitamin D;vitamin K;药物
在生命过程中,骨不断地形成、吸收、塑形和重塑。骨骼的存在和结构完全取决于骨专有细胞的形成、数量、寿命和活性,这些细胞是由于许多相互影响的因子共同调控的。这些因素中,遗传、力学、营养和内分泌对骨骼细胞活性有着非常重要的影响。胎儿出生前及出生后早期事件对骨骼发育(及后续骨折危险)有着重要的影响。运动可以改善骨代谢、提高骨密度(BMD)和预防骨质疏松(OP),几乎所有研究都提示运动与骨量的变化有着明确关系。母源性营养是这些因素中最重要的。很多激素可以影响骨骼,譬如甲状旁腺激素、甲状旁腺激素相关肽、维生素(V)D和降钙素等,这些激素的缺乏和过量对骨骼系统都有影响。
在前期的文章中已阐述过运动训练对骨生长代谢的影响〔1,2〕以及运动预防OP〔3,4〕,从生物化学和生物力学的角度详细地阐述力与骨骼之间的关系。下面本文具体阐述补充钙、维生素和服用药物对骨骼的影响。
1 补 钙
钙是动物机体内一种重要的矿物质,影响着骨骼的发育和形成。含钙的物质进入机体后,先由肠吸收;再次是骨,钙从骨向细胞外液移动;最后是肾,经过重吸收,经尿排出体外。
大量研究发现钙的摄入可维持BMD,减缓或阻止骨丢失〔5,6〕。Winzenberg等〔7〕指出钙的摄入可以增加BMD,降低骨折风险度,预防OP。Reza等〔8〕认为通过增加钙的摄入量和负重体育锻炼可以增加唐氏综合征儿童的BMD。
许多生理功能的正常表达都需要钙的参与,钙离子作为信使的最主要功能仍然在不断研究中,生长早期补充钙可以促进骨量的增加。黄碧茵等〔9〕通过对低出生体质量儿进行钙的补充发现,联合补钙、磷可能改善早产儿的骨代谢生化水平且在早产极低出生体质量儿中效果更佳。对1~4岁小儿的BMD情况和影响因素进行分析发现补钙情况越好则儿童BMD越高〔10〕。宋红云等〔11〕对1 268例小学生进行钙质的补充,发现饮用牛奶进行钙质的补充有助于儿童BMD的增长。Iwamoto等〔12〕研究轻度缺钙对年轻生长期雌性大鼠骨骼的影响,6周龄雌性SD大鼠随机分为0.5%(正常)钙膳食组和0.1%(低)钙膳食组。喂养后10 w,缺钙增加侵蚀表面(ES)和破骨细胞数目(N.Oc/BS)、成骨细胞表面(Ob.S/BS)增加,但是髓质骨的骨形成速率(BFR/BS)下降。
Bischoff-Ferrari等〔13〕对930例健康男性老年人进行干预,每天服用3 g碳酸钙(其中含钙元素1 200 mg)或安慰剂,平均随访10.8年,发现钙的补充可以降低骨折的风险。临床研究和动物实验都表明钙的补充可以增加生长期的BMD,进而提高峰值骨量(PBM),预防OP。需要注意的是补钙时要注意晒太阳,因为钙的吸收需要VD3的辅助,阳光中的紫外线能促进皮肤中的7-脱氢胆固醇生成前VD3,再依靠皮肤温度转为VD3,由淋巴等转运吸收入血,再经肝和肾中羟化酶的作用生成活性VD。钙的吸收有限,VD经过转化可以帮助钙的吸收。
2 补充活性V
2.1VDVD作为一种重要的类固醇激素在骨骼发育和稳态维持中发挥着重要作用〔14,15〕,是体内可以合成且可以长期贮存的物质,是矿物质代谢和骨正常钙化所必需的。VD能显著促进体外培养的大鼠胎儿骨块释放钙。1α,25-二羟VD3是VD中最具有生理活性的代谢产物,通过与VD受体(VDR,一种核转录因子)特异性结合发挥作用,能调节体内钙磷平衡〔16〕,调节靶细胞的敏感基因的表达,从而发挥其生物学效应。同时VDR的表达与骨代谢显著相关,然而高剂量的钙制剂能够完全改善VDR缺失引起的骨代谢紊乱,这表明VD促进钙的吸收,可能是VD调节骨代谢的关键因素。临床研究显示VD可以增加BMD,VD的功能与剂量有关:生理浓度的VD抑制破骨细胞的分化和骨吸收活性,而药学浓度或毒物浓度的VD促进破骨细胞的分化和骨吸收活性〔17~20〕。
Iwamoto等〔21〕研究补充VD对不同膳食喂养的大鼠骨生长的影响,将6周龄雌性SD大鼠分为对照组、0.5%(正常)钙膳食组、0.1%(低)钙膳食组、0.5%钙膳食+VD组(25 μg/100 g,食物摄入)、0.1%钙膳食+VD组,持续喂养10 w。结果表明,VD补充减少了成熟髓质骨,抑制骨膜下降,扩大骨髓腔;正常钙膳食喂养的大鼠,成熟髓质骨和皮质骨并伴有骨膜都有所增加。
Aloia等〔22〕研究补充钙和VD对骨转换的影响,将159例绝经后健康白人女性随机分为四组:双安慰剂组、钙(1 200 mg/d)+安慰剂组、VD3(100 μg/d)+安慰剂组、VD3+钙组,分别于3个月和6个月禁食后即刻和2 h后收集血清和尿液。发现禁食后钙摄入组、补充VD组的PTH均下降;补钙组骨转换标记物减少,但补充VD3组却没有减少。
Aloia等〔23〕对208例绝经后美国黑人女性补充钙和VD,钙或钙+20 μg(800 IU)VD3。结果表明,BMD的改变是因为两组钙摄入增加,VD并没有产生影响。
Pekkinen等〔24〕调查了芬兰儿童和青少年VD的摄入情况和骨骼健康状态,结果显示生长期儿童和青少年的VD缺乏,迫切需要增加VD的摄入来优化儿童的骨骼健康。
总结近几年研究成果,VD代谢物可以作为骨基质蛋白基因转录的调节因子,促进成骨细胞合成;另一方面,可以直接促进破骨细胞前体向成熟的破骨细胞转化,促进骨吸收。从上述看,补充何种剂量的VD是否能够促进钙的吸收,使骨量增加有待实验进一步研究;同时,在不缺钙的情况下,VD的摄入是否会对机体造成不良的影响持不同意见,有待观察。
2.2VK2动物体内具有生物活性的是VK2,VK1和VK3都要转化为VK2才能起作用。VK2是动物机体中一种重要的脂溶性维生素,VK1和K3在肝中转化成VK2,并和胃肠微生物合成的VK2一起被吸收利用〔25〕。
Iwamoto等〔26,27〕将6周龄雄性SD大鼠分为控制组、年龄配对控制组、手术组、手术+VK2组(30mg/kg,每周2次),8 w实验后,发现高剂量VK2的补充能够阻止髓质骨的下降。
Iwamoto等〔28〕研究在糖皮质激素(GC)治疗的情况下VK2是否可以提高股骨截骨术模型大鼠骨愈合。将6周龄雌性SD大鼠进行单侧的股骨干截骨术,后随机被分为对照组、VK2组、GC组、GC+VK2组。8 w治疗结束后,发现没有GC治疗的大鼠VK2抑制了骨转化,降低骨吸收。
Iwamoto等〔29〕发现胃切除术(GX)会诱发大鼠骨量减少,VK2的补充可以改善大鼠GX引起的股骨强度下降,但是并没有改变BMD和骨矿含量(BMC),表明VK2可以提高皮质骨质量。
因此,补充VK2可以提高内分泌紊乱和骨折情况下的大鼠髓质骨。Hamidi等〔30〕研究表明补充VK1和K2可以预防骨折;Jun〔31〕也证明VK2可以预防绝经后女性的骨折。
2.3VD 和VK对骨骼的差异影响Iwamoto等〔32~34〕比较补充VK和VD对正常或低钙膳食喂养的生长期大鼠骨量的影响,经过10 w喂养后,发现补充VK和VD对大鼠骨量的影响有所不同,补充VK可以增加低钙膳食喂养的大鼠成熟髓质骨,增加正常钙膳食喂养的大鼠成熟皮质骨;VD的补充减少了成熟髓质骨,扩大骨髓腔;同时在钙补充的情况下对于皮质骨的增加存在叠加作用。
补充VK可以刺激肾钙的重吸收,增加成熟髓质骨,并减少成熟皮质骨;而补充VD能够促进肠内钙的吸收,防止成熟骨膜的减少〔35〕。各种类型的VD缺乏病和许多软骨发育不全,骺板的有序发育会受到严重干扰。目前,VK对骨健康的研究受试者仅存于女性儿童中,缺乏男性成人和儿童。虽然日本大量干预性研究认为VK可以预防女性绝经后骨折,但我国研究资料缺乏,北美欧洲研究结果不一致,导致VK对骨骼的影响仍需进一步研究〔25〕。
3 服用药物或活性因子
3.1服用西药或活性因子Iwamoto等〔36~39〕比较利塞膦酸(RIS)和骨化醇(ALF)对去卵巢大鼠骨量和机械性能的影响,将7周龄雌性SD大鼠随机分为假手术组和5组去卵巢大鼠:安慰剂组、RIS 0.1(mg·kg-1·d-1)组、RIS 1.0 mg·kg-1·d-1组、RIS 2.5 mg·kg-1·d-1组和ALF 0.5 μg·kg-1·d-1组。8 w实验结束后,RIS增加了髓质骨体积/总骨组织体积(BV/TV),ALF增加了股骨远端干骺端(FDM)或股骨骨干(FD)的髓质骨的BV/TV、皮质骨面积(Ct Ar)和最大载荷。又比较阿伦膦酸钠和ALF对其的影响,分为假手术组和3组去卵巢大鼠:安慰剂组、阿伦膦酸钠 2.5 mg·kg-1·d-1治疗组和ALF 0.5 μg·kg-1·d-1治疗组。8 w后,阿伦膦酸钠通过抑制骨转换防止髓质骨丢失,ALF提高了骨量、骨强度。
Shen等〔40,41〕通过在饮用水中补充绿茶多元酚(GTP)从而提高高脂膳食(HFD)诱导的肥胖雌性大鼠的骨微建构,通过抑制骨转换,增加骨髓质体积;通过抑制骨侵蚀,促进骨形成,调节内皮质骨和髓质骨的间隔,起到缓解中年雌性大鼠骨微体系结构恶化的作用。Shen等〔42~44〕进一步研究显示,GTP补充和太极运动增加了绝经后并伴有骨量减少的女性的BAP,提高BAP/TRAP;太极运动则增加血清中PTH;GTP补充、两者联合共同提高了肌肉力量。
活性因子是一类通过与特异的、高亲和的细胞膜受体结合,调节细胞功能的多肽类物质,且对不同种类细胞具有一定的专一性〔14〕。Chen等〔45〕研究活性生长因子(GH)是否对骨生长和转换同时具有作用,雌性SD大鼠被分为对照组、年龄配对组、垂体切除(HX)组、HX+低剂量GH(1.5 mg·kg-1·d-1,皮下注射)组、HX+高剂量GH(4.5 mg·kg-1·d-1)组。对照组两个月处死,剩下的6 w治疗后处死。结果表明,4.5 mg·kg-1·d-1GH防止HX诱导的胫骨干骺端皮质骨骨量减少。Yeh等〔46,47〕研究跑台运动和GH对成年大鼠长骨形成的影响,发现跑台运动和GH可以促进大鼠骨量增加,但是出现差异的时间点却不同。GH+跑台组大鼠的胫骨骨量却没有进一步增加。低剂量的GH可以加强长骨对运动的反应。
3.2服用中药研究表明,在中医理论的指导下,采用中医药治疗OP疗效显著〔48〕。一方面中医药针对OP的病因病机,从肾论治、肝肾同治、脾肾同治和从瘀论治等方面采取治疗,效果满意〔48〕;另一方面,从OP的易感基因包括VDR、雌激素受体(ER)基因、Ⅰ型胶原基因(COLIA 1和COLIA 2)和转化生长因子β基因(TGF-β)等方面发现中医药对OP治疗有效〔49〕。譬如补肾壮骨汤联合中药熏药治疗骨质疏松性椎体压缩骨折可以有效改善患者的临床症状〔50〕。谢文等〔51〕将48只大鼠随机分成对照组、造模组、造模雌激素治疗组和造模中药治疗组,发现雌激素和中药可以明显地抑制切除卵巢引起的骨小梁减少;雌激素和中药可以抑制切除卵巢引起的大鼠骨吸收增高。
同时,中药其他药味可能对钙剂起到协同作用。周鹏等〔52〕研究表明,中药复方可显著改善;单纯补充钙剂不足以对抗模拟失重所致骨丢失。补肾活血中药联合补钙剂就可以有效治疗老年OP〔53〕。
探讨补充营养素及服用药物促进骨代谢的机制,如近年来发现高钙血症和低钙血症通过补充钙和活性VD进行调节;对钙受体的研究更新了对控制矿物质内环境稳定的认识,以前是在其公认的第二信使的角色之上,现在应该考虑到将钙离子视为第一信使;营养素及药物参与功能性成骨细胞分化并表达以及调节破骨细胞的分化与活化等等。可以设计对照、双盲、安慰剂、多剂量的实验,研究补剂和药物对骨转换中的哪个过程起主要作用,更好地改善骨健康,预防OP。
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〔2016-05-20修回〕
(编辑曲莉)
国家自然科学基金项目(81572242);教育部高等学校博士学科点专项科研基金资助课题(20133156110002);上海市人类运动能力开发与保障重点实验室(上海体育学院,11DZ2261100)资助
张玲莉(1989-),女,博士,主要从事骨代谢研究。
刘渝波(1969-),男,主任中医师,主要从事针灸治疗老年性骨质疏松研究。
R68
A
1005-9202(2016)17-4361-04;doi:10.3969/j.issn.1005-9202.2016.17.114
1上海体育学院