雷公藤多苷致肝毒及其减毒的研究进展

李金洋　李　军　王君明　崔　瑛

(河南中医药大学药学院，河南　郑州　450046)



雷公藤多苷致肝毒及其减毒的研究进展

李金洋李军王君明1崔瑛1

(河南中医药大学药学院，河南郑州450046)

雷公藤多苷；肝毒；减毒

雷公藤多苷(TG)是从卫矛科植物雷公藤根中提取的有效组分，具有抗炎、抗氧化、免疫抑制等多种药理作用〔1〕。临床应用十分广泛，尤其是在治疗风湿免疫疾病方面，如对类风湿性关节炎〔2〕、肾小球肾炎〔3〕、糖尿病肾病〔4〕等多种自身免疫性疾病具有较好疗效〔5〕。随着TG在临床上的广泛应用，其毒副作用也逐渐暴露出来，且诱发肝损伤的发生率极高〔6〕。为了保证TG在临床上的安全应用，本文对TG所致肝毒及其减毒的研究进展进行综述。

1　TG致肝毒

1.1致肝毒的实验研究彭勃等〔7〕的TG致肝毒实验研究结果表明，加大TG用量，血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)含量也随着增高。在成人20倍剂量时，18 h肝损伤效果明显，并且小鼠死亡较少。主要的病理改变是在广泛肝细胞浊肿的基础上出现片状肝细胞溶解现象。小鼠血清超氧化物歧化酶(SOD)，还原型谷胱甘肽(GSH-Px)出现明显降低(P<0.05)现象、肝匀浆脂质过氧化(LPO)出现明显升高(P<0.05)现象，均有显著统计学意义。综合以上转氨酶和肝脏病理的变化结果，证明TG致急性肝损伤是存在的。

唐宋琪等〔8〕的研究发现，随着TG用药时间的延长，其会显著升高大鼠血清ALT、AST水平(P<0.05)，会增加肝指数，降低脾指数；肝细胞排列紊乱，混浊肿胀甚至变性或溶解坏死，且肝脏的损伤程度与用药时间呈正相关。随着TG用药时间的延长，大鼠NK细胞活性降低，受到明显抑制；大鼠肝组织中的CD68和TNF-α，一个表达水平逐渐升高，一个含量增加；T、B淋巴细胞的增殖转化能力下降，受到显著抑制；肝功恢复期研究发现，在一定程度上TG所致的肝损伤是可逆的，其恢复效果与用药时间也有关系。但由于观察时间窗设置较窄，未能证实肝损害是否完全可逆。因此，临床上应用TG时，应严格控制用药疗程，重视肝酶学的异常改变。

1.2致肝毒的临床报道刘玉凤等〔9〕报道描述其所在医院的疑似病毒性肝炎患者5例，在常规剂量下服用TG，却出现食欲不振，皮肤黄染，但无发热，灰白便等肝脏损害症状，另此前5人均无肝炎病史。在排除甲、乙、丙等病毒性肝炎后，可以确定为TG所引起，急性病毒性肝炎的症状表现与其吻合，所以肝实质细胞损伤就成了TG所致肝损伤的特点。医院对患者立即采取措施，停用TG，给予常规保肝等治疗，用维生素、能量合剂等静脉点滴。症状消失时间为7～14 d，肝功能复常时间是14～26 d。

李红刚等〔10〕检索中国期刊全文数据库、中文科技期刊全文数据库自1997年以来有关TG不良反应相关文献报道72篇，观察病例总数为683例，用药原因主要有原发性肾小球疾病、类风湿关节炎、过敏性紫癜性肾炎及皮肤病，其中发生肝损伤共计110例。结果表明服用TG后，肝损伤发生率没有明显性别及年龄差异；所有患者均未联用其他可能引起肝损伤的药物，肝损伤程度与用药剂量呈正相关；肝毒性与用药时间密切相关，一般多发生在用药2 w后，用药4 w左右是肝损伤发生的高峰期；对110例肝损伤患者均采取立即停药，对症论治，给予常规保肝治疗，治疗后所有病例均痊愈。

1.3致肝毒的临床试验研究任献青等〔11〕应用不同剂量TG治疗59例类风湿性关节炎、紫癜性肾炎患者，观察其肝损伤的发生率，结果表明大剂量组的副作用发生率较高，与小剂量组有显著性差异(P<0.05)，说明TG所致肝损副作用与剂量呈正相关，与资料报道一致。临床上用肝泰乐等保肝、护肝药物联用TG时，则TG副作用的发生率就会下降。故为了减少TG肝损不良反应的发生，临床上应用TG时，常采用联合用药或药物配伍的方式，加用保肝、护肝药物。但因临床上客观因素影响较多，临床应用时必须严密观察，使不良反应可以及时发现并处理，做好防治严重副作用的工作。

2　减毒研究

2.1金钱草对TG的减毒研究王君明等〔12〕首次报道了金钱草乙醇提取物(JE)对TG致肝损伤的减毒研究。反映肝损伤与否的指标性因素就是血清ALT、AST，研究表明，JE可显著降低TG所致肝损伤模型小鼠血清ALT、AST水平；反应脂质过氧化程度的指标性因素是肝组织丙二醛(MDA)的含量高低，JE可显著降低MDA水平；JE还可升高SOD和过氧化氢酶水平，有显著统计学意义。这是作者首次阐明金钱草乙醇提取物对SOD所致肝损伤具有保护作用，其作用机制可能与升高SOD及过氧化氢酶水平，降低小鼠肝脂质过氧化有关。

2.2白芍对TG的减毒研究周艳丽等〔13〕考察了白芍总苷(TGP)对TG致肝损伤模型的减毒研究。结果表明，TGP可使TG所致肝损伤模型小鼠血清ALT、AST和肝匀浆MDA含量降低，有显著统计学意义(P<0.05)；可使TG所致肝损伤模型小鼠SOD水平显著升高(P<0.05)，与模型组比较均有显著性差异，说明白芍总苷可对抗TG所致的肝损伤，对其具有保护作用。作用机制可能与肝组织内氧自由基的减少密切相关。

2.3刺蒺藜对TG的减毒研究曹珊等〔14〕探讨了刺蒺藜总皂苷(TSTT)对TG所致小鼠肝损伤的减毒研究。发现TSTT可使小鼠血清ALT、AST的含量明显降低，有显著统计学意义(P<0.05) ；可降低肝组织Caspase-3表达，TSTT剂量越高，效果越佳，表明TSTT可对TG诱导的急性肝损伤进行较好保护，其作用机制与Caspase-3表达水平降低，进而抑制肝细胞凋亡有关。

胡丹华等〔15〕也致力于不同剂量TSTT对TG所致急性肝损伤小鼠肝细胞的减毒研究，发现TG会明显升高小鼠肝组织脂滴体密度(Vv)水平，会明显降低线粒体Vv、比膜面(δm)、粗面内质网 δm水平；而TSTT各剂量组能明显降低肝组织脂滴体密度Vv水平，明显升高线粒体 Vv、δm、粗面内质网 δm 水平，表明TSTT能明显改善TG所致肝细胞超微结构变化，起到一定的保肝作用。

2.4其他柴智等〔16〕认为四逆散对TG所致急性肝损伤小鼠具有减毒作用，研究发现TG会使小鼠肝组织 Bcl-2 降低，使Bax、Caspase-3、TNF-α mRNA 升高。不同剂量四逆散组会使 Bcl-2 升高，使Bax、Caspase-3、TNF-α mRNA 降低，且高剂量效果最为明显，各项指标变化均有显著差异，表明四逆散可对抗TG所引起的急性肝细胞凋亡，作用机制可能与降低Caspase-3表达有关。

禄保平等〔17〕研究保肝解毒颗粒对TG致急性肝损伤小鼠的减毒作用，发现TG组的小鼠肝细胞出现不同程度变性和凋亡细胞等病理改变，而不同剂量保肝解毒颗粒组脂肪变性较轻、肝窦稍有变窄。半定量分析结果表明,TG组肝细胞变性程度严重；不同剂量保肝解毒颗粒组肝细胞变性程度会有不同程度的改善，与模型组比较有显著差异，表明保肝解毒颗粒具有良好的保肝作用，作用机制与减少自由基脂质过氧化反应，抑制细胞凋亡有密切关系。

何欣等〔18〕通过透皮给药,考察TG纳米乳(TG-NE)治疗SD大鼠佐剂性关节炎的增效减毒作用，发现TG-NE对佐剂性关节炎的治疗效果优于同剂量下的TG。与空白对照组相比,TG-NE组血清ALT、AST、尿素氮(BUN)以及尿液中尿蛋白含量无显著性差异；TG组会显著升高血清ALT、AST、BUN以及尿液中尿蛋白水平。病理切片观察显示TG组比TG-NE组肝、肾的损伤更为严重。说明用纳米乳对TG进行包合透皮给药，可避免胃肠刺激和肝脏首过效应，可提高药效并降低其对肝、肾的毒性。

3　结　语

综上所述，大量的动物实验研究、临床报道及临床试验研究表明，TG所致肝毒具有一定的共性，具体体现在：TG所致肝毒以肝实质细胞损伤为主；在一定程度下，TG所致肝损伤具有可逆性；TG所致肝损伤程度与用药时间和用药剂量呈正相关；减毒方式多为联合用药；减毒保肝机制多与降低肝脂质过氧化、降低Caspase-3表达，抑制细胞凋亡、增强SOD及过氧化氢酶活力有关。鉴于此，我们可以根据TG所致肝损伤的共性特点，有目的地选择合适的方法对TG所导致的毒副作用进行减轻或者避免，最大程度地发挥TG的药效，使其在临床上的应用能够更加的安全、有效。

1冯群,孙蓉.雷公藤多苷片抗炎作用及伴随肝毒性研究〔J〕.中药新药与临床药理,2014;25(6):713-6.

2刘敏,王培蓉,马方伟,等. 雷公藤多苷治疗类风湿性关节炎的临床观察及对血清VEGF、VEGFR2表达水平的影响研究〔J〕.陕西中医,2016;37(1):72-4.

3冯欣,李垚.雷公藤多苷联合百令胶囊治疗慢性肾小球肾炎的临床观察〔J〕.中国药房,2011;22(28):2629-30.

4黄静,张继强,陈峥,等.雷公藤多苷治疗糖尿病肾病Ⅳ期患者疗效的系统评价〔J〕.中国中药杂志,2015;40(15):3100-9.

5姚骥如,孙莹,罗顺葵,等.雷公藤多苷的临床应用进展〔J〕.中国新药与临床杂志,2010;29(3):179-82.

6曹玲娟,颜苗,李焕德,等.雷公藤致肝损伤及与甘草配伍减毒机制的研究进展〔J〕.中国中药杂志,2015;40(13):2537-41.

7彭勃,苗明三,王宇亮.雷公藤多甙片致小鼠急性肝损伤的初步探讨〔J〕.中国中药杂志,2003;28(11):1067-70.

8唐宋琪,杨雪,丁若兰,等.雷公藤多苷致大鼠肝损伤的“时-毒”关系及免疫毒性机制研究〔J〕.中药药理与临床,2012;28(5):78-82.

9刘玉凤,邓惠英.雷公藤多甙致肝损伤的临床报道〔J〕.中医药研究,1997;13(5):20.

10李红刚,纪伟,苏建明,等.雷公藤多苷片的肝毒性及增效减毒的文献研究〔J〕.中国中西医结合杂志,2012;32(3):415-8.

11任献青,丁樱.雷公藤多苷肝损伤副作用的临床观察及对策〔J〕.时珍国医国药,2007;18(5):1207-8.

12王君明,刘菊,崔瑛,等.金钱草提取物对雷公藤多苷致肝损伤的保护作用及机制研究〔J〕.中国药学杂志,2013;48(1):30-4.

13周艳丽,张磊,刘维.白芍总苷对雷公藤多苷片所致小鼠急性肝损伤保护作用的实验研究〔J〕.天津中医药,2007;24(1):61-2.

14曹珊,禄保平,胡丹华.刺蒺藜总皂苷对雷公藤多苷诱导的急性肝损伤小鼠肝组织 Caspase-3 表达的影响〔J〕.河南中医药学刊,2011;26(8):951-3.

15胡丹华,禄保平.刺蒺藜总皂苷对雷公藤多苷所致急性肝损伤小鼠肝细胞超微结构的立体计量学分析〔J〕.河南中医药学刊,2012;27(5):588-9.

16柴智,樊慧杰,王永辉,等.四逆散对雷公藤多苷所致急性肝损伤的影响〔J〕.世界中西医结合杂志,2012;7(2):120-3.

17禄保平,彭勃,李建国.保肝解毒颗粒对雷公藤多苷致急性肝损伤小鼠肝组织病理形态学的影响〔J〕.中华中医药学刊,2008;26(11):2406-8.

18何欣,欧阳五庆,赵兴华,等.纳米乳对雷公藤多苷增效减毒作用研究〔J〕.浙江大学学报(农业与生命科学版),2008;34(3):261-5.

〔2015-12-27修回〕

(编辑李相军)

国家自然科学基金青年科学基金项目(81503269)； 中国博士后科学基金(2012M521412)；河南省高校科技创新人才支持计划(16HASTIT032)；河南中医学院省属高校基本科研业务专项人才培养项目(2014KYYWF-QN01)；河南中医学院科技创新人才支持计划(2015XCXRC01)；河南中医学院博士科研基金项目(BSJJ2010-22)；河南中医学院研究生科研苗圃工程项目(MP2015-87)

王君明(1980-)，男，博士，博士后，副教授，主要从事中药药性药效机制及新药开发研究。

李金洋(1988-)，男，在读硕士，主要从事中药药性药效机制及新药开发研究。

R285

A

1005-9202(2016)17-4359-03；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.17.113

1河南中医药大学呼吸疾病诊疗与新药研发河南省协同创新中心