卵巢癌新辅助化疗的研究进展

胡 兰（四川省成都市金堂县第三人民医院，四川 金堂 610406）



卵巢癌新辅助化疗的研究进展

胡 兰
（四川省成都市金堂县第三人民医院，四川 金堂 610406）

卵巢癌是女性生殖系统三大恶性肿瘤之一，其恶性度高、进展快、易复发、预后差，且在明确诊断时多属晚期，多数患者无法实行满意治疗，从而影响预后。随着科学的不断进步，国外新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy treatment，NACT）的应用，使手术切净率大大地提高，但新辅助化疗在国内卵巢癌上应用仍存在诸多争议，本文就NACT联合间隔性细胞减灭术的概念，适应人群，评估及筛查方法，实施方案，对预后的影响以及应用前景进行进一步综述。

新辅助化疗；间隔性减灭术；卵巢癌；预后

卵巢癌（Ovarian cancer，OC）由于早期起病隐匿，无特异性症状，发病部位隐蔽，约70%患者在确诊时已属晚期 （国际妇产科联盟分期Ⅲ～Ⅳ期）［1］，同时，针对晚期卵巢癌也缺乏有效的治疗措施，5年生存率仍然较低。目前标准的治疗方案主要是以手术治疗为主，术后辅以化疗、放疗等综合性临床治疗方法。多数文献报道［2-4］指出最大限度实施肿瘤细胞减灭，是患者预后的最重要的独立影响因素，但是实际上能达到满意的肿瘤减灭术患者仅占30%～60%（Ⅲ～Ⅳ期）［5］。针对通过术前评估估计不能达到满意的肿瘤细胞减灭术以及由于年龄、内外科合并症等自身因素而不适合手术的患者，Griffiths等［6］率先使用了新辅助化疗（NACT）治疗晚期卵巢癌，随后国内外就新辅助化疗（NACT） 联合间隔性细胞减灭术（interval debulking surgery，IDS）在晚期卵巢癌中的应用展开了广泛的研究，并取得了一定的成果。

1　卵巢癌新辅助化疗的概念

广义上卵巢癌新辅助化疗的概念［7］包括以下两种：①通过诊断性腹腔镜手术、腹腔穿刺活检以及腹水细胞学等检查手段确诊为晚期卵巢癌后，综合考虑不适合行初次肿瘤细胞减灭术，而先行以铂类药物为基础的化疗后再行肿瘤细胞减灭术的治疗方式；②初次肿瘤细胞减灭术未能达到理想的标准，术后予以化疗后再次行手术治疗。目前临床得以应用的新辅助化疗多为第一种情况。

2　卵巢癌新辅助化疗的适应证

关于NACT的适应证，目前尚无明确一致的定论。临床上选择晚期卵巢癌新辅助化疗需要有经验的妇科专科医师对患者的情况进行全面的评估［11-12］。Vergote等［13］提出新辅助化疗的绝对适应证为：①FIGO分期Ⅳ期；②肝门、肠系膜上动脉等部位的转移灶＞1 g。相对适应证：①弥漫性腹膜转移（＞100 g）；②估计转移病灶总量＞1 kg；③大的块状腹膜转移灶（＞10 g）；④大量腹水（＞5 L）；⑤WHO体能状况达到2、3级。以上5个条件中满足其中2项被认为应接受新辅助化疗。此外，Leuven大学医院［14］的学者认为，新辅助化疗的选择标准：①病理学诊断的卵巢癌（或输卵管癌） FIGO分期Ⅲc～Ⅳ期。②肠系膜上动脉周围或肝门处的转移灶＞2 cm。③肝内转移（多发性转移或数个腹腔外转移灶＞2 cm）。④广泛的累及肠道浆膜层，迫使肠道切除长度超过1.5 m。⑤估计转移病灶超过1 kg。⑥患者一般情况无法耐受肿瘤细胞减灭术。尽管影像学检查、血清学指标检测、诊断性腹腔镜的临床应用，目前仍无最有效、最特异的检测指标指导临床医师准确的选择何时采用NACT，因此，结合患者肿瘤分级分类、转移情况、自身条件及合并疾病等综合判断评估才能达到最佳的晚期卵巢癌治疗。

3　卵巢癌新辅助化疗的筛选手段

术前辅助检查能够有效评估能否完成最佳肿瘤细胞减灭术，如CT检查、CA125等血清学检测、诊断性腹腔镜等的应用在术前评估的地位越来越重要。

3.1影像学检查：影像学检查能准确的发现晚期卵巢癌患者中瘤灶大小、转移情况，因此在卵巢癌术前评估中有重要作用。Dowdy等［15］发现CT检查提示的弥漫性腹膜增厚的晚期卵巢癌患者中只有32%可以达到满意的肿瘤细胞减灭术，揭示CT检查对治疗方式的选择有参考价值。随后，Axtell等［16］筛选出了13个具有推测力的CT检查参数，包括盆壁受累和（或）输尿管积水、腹膜增厚、肾动脉上方主动脉淋巴结≥1 cm等。MRI与CT发现癌灶能力相当，当高度怀疑盆腔淋巴结转移时，PET-CT发现癌灶的敏感性高于MRI和CT。因此，如何选择影像学检查需结合患者疾病分期、转移情况及经济情况综合考虑。

3.2血清肿瘤标志物检测：术前血清肿瘤标志物对晚期卵巢癌患者理想肿瘤细胞减灭术有一定预测价值。目前最常用的血清肿瘤标志物包括：CA125、HE4等。Obeidat等［17］研究发现CAl25低于500 U/mL时，达到满意减瘤术者为73%，高于500 U/mL时达到满意减瘤术者仅有26%。人附睾蛋白4（human epididymis protein4，HE4）是近年来新发现的肿瘤标志物，Anqioli等［18］研究指出HE4相对于CA125是一个更好的预测标志物，当HE4低于262 pmol/L时，它对满意肿瘤细胞减灭术预测的敏感性及特异性达到86.1%、89.5%，而当CA125低于414 U/mL其敏感度及特异度仅有58.3%、84%。他进一步指出当HE4低于262 pmol/L，同时腹水量少于500 mL时对满意肿瘤细胞减灭术预测的敏感度及特异度达到100%、89.5%。

3.3手术探查法：手术探查不仅可以评价减瘤手术的可行性，而且还可以明确诊断分期，在临床上得以应用。2008年Fagotti等［19］设计了一个通过腹腔镜检查的评分标准，用来判断减瘤手术的可行性。①网膜饼状；②肿瘤腹膜转移；③肿瘤横膈转移；④肿瘤肠系膜转移；⑤胃肠道浸润；⑥肝转移。符合以上任一项为2分，总分≥8分被认为无法达到理想减瘤程度。随后他进一步的研究显示利用腹腔镜预测满意减瘤手术的准确率达90%［20］。近期Rutten等［21］对六组人群的7篇文献总结发现：腹腔镜是一项很有前景的检测手段，但是由于文献数量偏少、文献间差异较大，并不能通过这些文献得出一致的结论。

4　卵巢癌新辅助化疗的方案及实施方法

卵巢癌患者对以铂类+紫杉醇治疗一线化疗方案有良好反应，故NACT现多采用铂类+紫杉醇。关于新辅助化疗的疗程数，目前无统一标准，但常用3～4个疗程化疗，每3周1次。但也有学者认为l～2个疗程较合理，一般不超过3个疗程［22］。NACT 多采用静脉给药及腹腔灌注化疗方式，此外还有动脉介入治疗等治疗方式。

5　卵巢癌新辅助化疗的疗效及对预后的影响

目前国际上对卵巢癌NACT的相关研究多为回顾性研究，其得到的结论尚不统一。

5.1新辅助化疗的疗效及预后：近期欧洲肿瘤研究与治疗组织（EORTC）进行的多中心随机对照试验［23］及Melissa等一项6844例晚期卵巢癌的研究结果［24］均认为：新辅助化疗能够增加满意的肿瘤细胞减灭术机会，减少围手术期并发症的发生率，但是患者生存时间与总体生存率无明显改变。2010年Vergote等［25］公布了一项纳入670例Ⅲc～Ⅳ期卵巢癌患者的大样本多中心的前瞻性随机对照临床研究结果，该研究指出，二者的无瘤生存期及总体生存期均无显著性差异，且对于远处转移灶＜5 cm的患者，PDS组的总体生存期甚至略长于NACT组。

5.2影响预后的相关因素

5.2.1满意肿瘤细胞减灭术：满意的肿瘤细胞减灭术是预后的最重要的独立影响因素。Rosen等［26］对326例晚期卵巢癌患者回顾性调查发现NACT-IDS与PDS术后无残留癌灶率是50.1%、41.5%，但前者的7年生存率却只有8.6%（后者是41%）；但相对于PDS术后残留癌灶组患者，术后无残留癌灶组的7年生存率达到73%（术后残留癌灶组仅有21%）。Bristow等［27］对22篇以铂类药物为基础的卵巢癌新辅助化疗的文献进行分析后发现，实现满意肿瘤细胞减灭术的患者比例是影响存活率的主要因素。

5.2.2间隔手术前化疗次数：中间减瘤术术前给予3个疗程的以铂类和紫杉醇为基础的化疗方案在国际上得到多数研究的支持。Bristow等［27］指出术前化疗次数与存活率呈负相关，每增加1个疗程化疗，中位存活时间将减少4.1个月；而Loizzi等［28］则认为，新辅助化疗组化疗少于3轮的患者和大于3轮的患者在化疗反应率、存活率、满意肿瘤细胞减灭术比例等方面均无明显差异。术前化疗的目的是仅仅为了达到满意的肿瘤细胞减灭术，因此，大多数人选择3个疗程，3个疗程也仅是相关报道的平均值，每一位患者可能存在差异，所以，临床上根据患者一般状况、肿瘤对化疗的敏感性以及医师的手术水平，以3个疗程为参考，也许更有利于患者的治疗。

5.2.3化疗药物及其耐药性：Shibata等［29］研究指出，晚期卵巢癌患者接受以顺铂为基础药物的新辅助化疗时，每周顺铂剂量≥18 mg/m2的化疗患者存活率明显高于每周顺铂剂量＜18 mg/m2的化疗患者。同时，Bristow等［27］在Meta分析也指出使用紫杉醇的患者比例增加10%，中位存活时间延长1.6个月。以上研究证实了当前晚期卵巢癌化疗方案的疗效，但化疗本身也会带来对患者存活时间、生活质量及化疗并发症的影响，因此化疗有效的最低剂量的选择仍需要进一步研究，此外还有学者对接受新辅助化疗的患者化疗后肿瘤组织进行病理活检以指导术后化疗用药。

6　卵巢癌新辅助化疗的优势和劣势

随着越来越多对卵巢癌新辅助化疗的临床研究的报道，大家逐渐认可了新辅助化疗的优势：①减小肿瘤体积，减轻肿瘤负荷，提高肿瘤切除率；②缩短减瘤手术时间，减少术中出血。丹麦学者最近研究［8］指出手术耗时由130 min降低至120 min，术中出血量由700 mL降低至400 mL，缩短平均住院日，提高对手术的耐受性，改善患者生存质量；③降低手术相关并发症的发生；④控制腹水，使肿瘤细胞进入“休眠状态”，减少手术时因挤压、机械等原因引起的肿瘤细胞扩散、种植，减少术后复发与转移；⑤了解肿瘤对化疗药物的敏感性，帮助选择有针对性的术后化疗。

然而越来越多的学者发现NACT会增加卵巢肿瘤细胞的耐药性［9］，并可能损害患者的长期生存率［10］。但无论如何，卵巢癌新辅助化疗的出现，为无法耐受直接手术或预计无法进行满意肿瘤细胞减灭术的卵巢癌患者提供了新的治疗选择。

7　卵巢癌新辅助化疗的前景展望

新辅助化疗作为部分卵巢癌患者的替代疗法，虽然取得了一些进展，但多为回顾性研究或小样本前瞻性非随机试验，其结论不尽一致。对于NACT是否对卵巢癌患者的生存时间及生活质量有益，就目前仅有的研究来看，似乎更倾向于其对延长患者生存期并无显著益处。新辅助化疗对卵巢癌患者的影响如存活率、并发症的发病率、治疗相关病死率、生活质量、治疗成本等有待大规模随机试验来研究；但对于手术水平一般、客观条件受限而不能达到满意肿瘤细胞减灭术的基层医院，NACT有更大的意义。

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