慢性阻塞性肺疾病合并贫血相关研究进展



慢性阻塞性肺疾病合并贫血相关研究进展

魏静袁海波郭健杏李丹张秀芳华树成

(吉林大学第一医院呼吸内科，吉林长春130021)

〔关键词〕慢性阻塞性肺疾病；贫血

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一组以气流受限为特征的可以预防和治疗的疾病，气流受限不完全可逆，呈进行性发展。在全球范围内COPD是一种发病率和死亡率较高的疾病。目前，COPD在欧洲死亡原因中排第三位〔1〕，在美国死亡原因中排第四位〔2〕。COPD具有多种并发症，对COPD患者的预后及死亡率有显著的负面影响。文献报道〔3〕，COPD的常见并发症有心脏疾病、肺癌、骨质疏松和抑郁症等。目前有研究认为贫血在COPD患者中有较高的发病率，且贫血对COPD患者患病率、死亡率、生活质量、预后等方面有很大负面影响。本文就COPD合并贫血的发病率、发病机制等方面进行综述。

1贫血在COPD患病率

在已经公开发表的文献报道中，COPD患者合并贫血的患病率有很大不同，从7.5%至33%不等〔4〕，这种变化取决于所研究COPD稳定期或急性发作期住院患者的人数、确定贫血患者使用的工具及规定贫血的定义。John 等〔5〕发现，101例COPD患者贫血的患病率为13%。来源于法国国家大型数据库的数据(ANTADIR研究)也报道出类似的结果：长期氧疗(LTOT)2 524例COPD患者中男性合并贫血患病率12.6%，女性合并贫血患病率8.2%。在一项683例的COPD门诊患者的研究中发现，贫血的患病率为17%，而红细胞增多症的患病率为6%〔6〕。在另一项研究中〔7〕，将COPD合并贫血的患病率(23%)与其他慢性疾病(例如支气管哮喘，慢性心力衰竭，慢性肾功能不全和肿瘤)合并贫血的患病率进行一系列比较，发现其与慢性心力衰竭患者合并贫血的患病率不相上下，高于哮喘患者，但低于肿瘤或慢性肾功能不全患者。Shorr等〔8〕对2 404例 COPD患者的进行群体鉴定发现788例(33%)患者合并贫血。总之，贫血是COPD的常见并发症。然而，当前可用的数据来源于回顾性分析或单一中心的研究，关于COPD合并贫血的患病率会存在固有偏倚。因此，需要大量的前瞻性研究来明确贫血和COPD之间的关联，以改善对COPD合并贫血患者的认识。

2COPD合并贫血的发病机制

COPD是一种慢性疾病，随着人口老化其发病率日益增加。在普通人群中贫血患病率也随着年龄的增加而增加。在一次全国健康和营养调查(NHANES-Ⅲ)中观察到：65岁及以上年龄的普通人群中贫血患病率男性为11%、女性为10.2%。COPD患者的红细胞生成受各种因素影响，它可以通过贫血或真性红细胞增多体现，而这两种体现的发展取决于炎症刺激和缺氧刺激之间的平衡〔9〕。COPD合并贫血的机制可能是多因素的：它们可以是由慢性疾病相关的炎症所介导，可以是铁和维生素的缺乏症、并发症，也可以是性腺功能减退或治疗相关的贫血(ACD)。目前大多数文献已将COPD合并贫血机制重点放在慢性疾病贫血或炎症贫血，并将其作为COPD合并贫血的主要机制。ACD是由许多慢性炎症疾病免疫介导所致。例如，感染，自身免疫性疾病，癌症，慢性肾脏疾病以及其他原因，包括组织损伤、外科手术、心肌梗死、心力衰竭、糖尿病等。炎症作为一个重要的发病机制，因此ACD通常被视为“炎症性贫血”。ACD通常是轻至中度正细胞正色素性贫血，随着疾病进展，也可发展为小细胞低色素性贫血。目前认为导致ACD的可能机制是：铁稳态失调，促红细胞生成素(EPO)内生迟钝，骨髓红细胞生成反应受损，红细胞生存期缩短。

2.1炎症机制

2.1.1铁稳态失调ACD涉及的主要病理生理学机制是铁调节素(hepcidin)。铁调节素是一种Ⅱ型的由25个氨基酸组成的富含肽的二硫化物，并且是一种急性期蛋白。其中肝脏是产生铁调节素的主要场所，巨噬细胞和脂肪细胞也可分泌少量的铁调节素。铁调节素是铁代谢的关键调节因子，它通过各种机制调节血浆铁水平：可以抑制肠铁吸收和胎盘铁转运；也可以抑制回收铁从巨噬细胞释放和肝储存铁的释放；最后，抑制骨髓铁递送到成熟红细胞。所有这些机制在慢性炎症中均可见到，并可能导致铁限制性贫血。铁从十二指肠上皮细胞、巨噬细胞、肝细胞表面的一个称为膜铁转运蛋白特殊的膜铁出口释放。铁调节素通过结合膜铁转运蛋白并调节膜铁转运蛋白的翻译过程诱导其在溶酶体中内化和降解。该铁调节素-铁转运蛋白的相互作用是负责捕获肝细胞、巨噬细胞中的铁和抑制铁在肠细胞的吸收。然而，铁调节素的合成受各种监管机构负责：如血浆铁超负荷、白细胞介素(IL)-1和IL-6、脂多糖(LPS)刺激铁调节素的合成，而肿瘤坏死因子(TNF)-α、贫血和缺氧抑制铁调节素的合成。IL-6是一种多效应细胞因子，可影响免疫反应、炎症及造血过程。在所有的细胞因子中，IL-6是铁调节素合成的主要贡献者，IL-6经由信号转导和转录蛋白3的活化剂(STAT3)信号来调节铁节调素合成。Nemeth等〔10〕已经观察到敲除IL-6小鼠不能产生铁调节素，不能像野生型小鼠那样可以通过IL-6介导的炎症反应产生铁调节素。敲除IL-6小鼠的动物研究进一步证明IL-6对铁调节素合成的促进作用。对于IL-1的作用尚存在争论。 总之，在COPD中可通过ACD涉及的炎症机制刺激铁调节素合成而导致贫血。

2.1.2受损的骨髓对EPO的反应迟钝在ACD中，骨髓中的红细胞的前体细胞的增殖和分化受损。这可能是由于EPO的产生减少或受损所致，其机制可能是细胞因子的介导减弱了骨髓对EPO的反应。细胞因子如IL-1和TNF-α通过细胞因子介导形成的活性氧(ROS)抑制肾脏产生EPO。此外，IL-1，TNF-α，和γ-干扰素(IFN-γ)可使红系祖细胞对EPO的反应迟钝。其中，IFN-γ可导致红系祖细胞凋亡并且还下调其EPO受体的表达。有研究报道血红蛋白(Hb)和EPO水平之间存在反相关性。在一项研究中发现，COPD合并贫血组患者比非贫血患者(41.8±25.4 U/L比16.3±2.9 U/L)和正常对照组(41.8±25.4 U/L比11.3±1.6 U/L)〔P<0.05〕的EPO显著升高。Boutou等〔11〕观察ACD患者EPO水平显著高于对照组，说明骨髓对EPO的反应迟钝。随着COPD病情进展EPO病患者对EPO的反应迟钝程度也随之增加。研究〔12〕发现在COPD患者中，骨髓对EPO的迟钝反应是一种临时现象，因为一旦炎症消退，骨髓对EPO的响应即可恢复。Markoulaki等〔13〕对住院的COPD急性发作期(AECOPD)的患者Hb、EPO及全身炎症因子进行了测量。发现AECOPD 患者的炎症标志物升高，且Hb水平和EPO水平之间存在负相关性，这清楚地表明AECOPD 患者对EPO存在抵抗作用。

2.1.3缩短红细胞生存期红细胞的生存期缩短是由活化的巨噬细胞产生的炎性细胞因子，如IL-1介导的。它可增强巨噬细胞摄取和破坏红细胞的能力，特别是针对新形成的红细胞导致其发生溶血，这种现象称为炎性细胞因子的选择性溶血。在动物模型和体外研究中，TNF也涉及降低红细胞的存活率。

2.2导致COPD合并贫血的其他因素

2.2.1肾功能不全者慢性肾衰竭(CRF)是贫血的一个已知原因。研究显示CRF常为COPD患者的一种并发症，这样可以解释COPD与贫血共存。Elmahallawy等〔14〕公开报道了年龄在65岁以上，老年COPD合并CRF患者患病率22.2%。CRF可以通过损伤产生EPO的肾皮质肾小管周围的间质细胞(如成纤维细胞、内皮细胞)而导致贫血。

2.2.2药物和肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)各种药物可通过RAAS导致贫血，可见RAAS是影响造血的重要因素。研究发现，RAAS系统可通过两种机制调节红细胞的生成：(1)血管紧张素Ⅱ充当骨髓中红系祖细胞的生长因子从而促进红细胞生成。(2)血管紧张素Ⅱ刺激EPO的分泌进而促进红细胞的生成。RAAS系统的激活可以解释COPD和慢性低氧血症可出现继发性红细胞增多 。通过血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂和ACE受体1(AT1)受体阻滞剂使RAAS作用发生变化可以解释COPD患者合并贫血。茶碱也有可能影响COPD患者的红细胞的生成，其机制可能是通过腺苷受体2拮抗作用调制EPO的产生。Tsantes 等〔15〕发现用茶碱治疗的COPD患者比那些没有用茶碱治疗的COPD患者Hb水平显著降低(P<0.05)，但在所研究的组之间血清EPO水平并没有不同，因此提出茶碱可能通过增强细胞凋亡从而使红细胞减少。

2.2.3性腺功能减退的影响有一项报道〔16〕发现COPD男性患者性腺功能减退的发病率22%~69%变化不等。Ferrucci等〔17〕注意到睾酮水平低的老年男性和女性人群患贫血症的风险较高。睾丸激素水平低会通过各种机制导致贫血。首先，睾酮可通过特定激素反应并以剂量依赖性方式增强红系祖细胞的增殖来刺激红细胞生成。其次，睾酮也可通过刺激EPO的活性发挥作用。最后，睾酮也可以通过RAAS系统增加红细胞生成。

3COPD合并贫血对临床的影响

3.1对COPD患者生活质量的影响健康相关的生活质量(HRQL)包括身体，心理和社会领域的健康。它已成为评估COPD患者的重要工具。疲劳是COPD的重要症状，目前在43%~58%的COPD患者中存在该症状，贫血可加重疲劳和呼吸困难〔18〕。这两种症状可严重影响COPD患者的生活质量。

3.2影响住院率、费用、功能状态和死亡率贫血是评估COPD患者预后的一个危险因素。Barba等〔19〕对西班牙COPD患者队列数据进行回顾性分析，报告COPD合并贫血患者再入院的风险比非贫血COPD患者高25%。但同样重要的是，贫血带来的影响受其他混杂因素的干扰，例如，患者的年龄、性别及其他并发症。贫血可使COPD患者的住院费用、后续费用及住院率增加。基于美国医疗保险索赔数据库(1997~2001年)的数据回顾性分析，Halpern等〔20〕已经提到COPD合并贫血患者对医疗资源的利用和医疗成本均会增加；这项研究还指出，COPD合并贫血患者年龄较大，并发症较多。贫血的COPD患者的死亡率比非贫血COPD患者高。Martinez-Rivera等〔21〕研究了贫血对AECOPD入院率的影响，并进行随访1年，发现AECOPD合并贫血的患病率非常高，约33%，提出贫血和既往病情加重是死亡的独立预测因素。

对住在重症监护病房(ICU)并需要有创机械通气的COPD患者，贫血是增加死亡率的危险因素。来源于法国家庭呼吸道护理网络数据库的数据，Chambellan等〔22〕研究了2 524例长期接受氧疗的重度COPD患者血细胞比容和预后之间的关系，报道2 524例 COPD患者(PO2<55 mmHg)合并贫血的比率分别为男性12.6%和女性8.2%。尽管有持续性低氧血症，这些患者发生贫血清楚地表明了炎症反应比低氧刺激EPO的分泌反应强。研究发现血细胞比容随着年龄的增加及气道阻塞严重程度而下降。贫血的COPD患者比非贫血COPD患者血细胞比容减低。血细胞比容每增加5%死亡的相对危险度则减少14%。但这项研究有两个限制因素：只限重度COPD患者且不包括并发症。多因素分析表明，血细胞比容下降是预测生存期的独立因素。贫血的COPD患者比非贫血COPD患者长期生存率降低，住院次数增多和平均住院时间延长。

贫血对接受手术的COPD患者是一个预后较差的因素。Upchurch等〔23〕研究了对择期行腹主动脉瘤(AAA)修复术的COPD患者有不利影响的风险因素。确定了以下因素与选择行AAA修复术不良预后有关，例如，规定使用较少的吸入器，患者血细胞比容较低，合并肾功能不全或冠状动脉疾病。可见贫血是增加术后COPD患者死亡率、增加医疗成本以及预后差的一个重要因素。因此，纠正贫血应该是COPD患者的一个重要术前准备目标。

3.3贫血纠正后的影响Schönhofer等〔24〕研究了输血对20例成人贫血(Hb<11 g/dl)患者每分钟通气量(V′E)和呼吸功的影响。其中10例有严重的COPD和10例均无潜在肺部疾病。对COPD患者，输血可使其V/E从(8.2±1.2)L/min减少至(9.9±1.0)L/min(P<0.000 1)，使其呼吸功从(1.03±0.24)WOB / L减少到(0.85±0.21)WOB / L(P<0.000 1)。而无肺部疾病贫血患者，在增加Hb后V/E和呼吸功均没有类似程度的改变。因此对COPD合并贫血患者，输血可导致V/E和呼吸功显著减少。输血还可使COPD合并贫血患者成功撤掉呼吸机。早先研究发现5例COPD应用有创呼吸机的患者很难脱离呼吸机。但近期Schönhofer等〔24〕发现当输血使Hb水平超过12 g/dl时，可获得满意拔管并脱离呼吸机。从Schönhofer等〔24〕发现可知，纠正贫血可以使重度COPD患者的肺功能得到显著改善，减轻呼吸困难，提高运动耐力，对机械通气的患者病情也能得到较大改善，提高撤机成功率和减少机械通气时间。因此，纠正贫血应是COPD管理的一个重要目标。

4结论

贫血是COPD患者常见的并发症，患病率从7.5%~33%变化不等。研究发现贫血已对COPD患者生活质量，医疗资源的利用率，医疗成本和死亡率产生了不利影响。重要的研究还表明贫血是COPD死亡率的独立预测因子。COPD合并贫血应被引起广泛重视并且在临床中应得到有效的解决，因为这可能会降低该疾病总体死亡率。COPD患者合并贫血的机制可能涉及慢性疾病的贫血的机制：细胞因子介导的铁调节素-膜铁转运蛋白轴机制和EPO抵抗机制。COPD患者铁调节素的升高所导致机体可利用铁减少可能是COPD相关性贫血的主要成因，铁调节素有望成为COPD相关性贫血的一个新的治疗靶点或是评估疗效的监控指标。然而大多数研究基本是回顾性的尚存在许多解释困难，因此，毫无疑问需要一个大的前瞻性研究，以确定COPD合并贫血的实际发病率、贫血对COPD患者带来的不利影响及采取有效措施纠正这些不利影响，从而提高COPD患者总体的生存率。

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〔2015-08-10修回〕

(编辑袁左鸣)

〔中图分类号〕R56

〔文献标识码〕A

〔文章编号〕1005-9202(2016)05-1270-04；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.05.111

通讯作者：华树成(1961-)，男，教授，博士生导师，主要从事呼吸系统疾病的临床研究。

第一作者：魏静(1986-)，女，在读硕士，主要从事呼吸系统疾病的临床研究。