冠状动脉支架内再狭窄的研究新进展



冠状动脉支架内再狭窄的研究新进展

张冠龙王继群辛若丹管考华赵学忠

(吉林大学第一医院心血管疾病诊治中心,吉林长春130021)

〔关键词〕冠心病；冠脉支架内再狭窄；平滑肌细胞增生；防治新进展

近年来，经皮冠状动脉介入治疗(PCI)已经发展成为冠心病的最有效的治疗方法之一。但PCI尚存在支架内再狭窄(ISR)的难题〔1〕。药物洗脱支架(DES)可以减少ISR的发生，但不能完全解决。据统计，每年在美国DES发生ISR的患者仍有近20万〔2〕。目前，ISR的发生机制及处理策略尚无统一意见，本文就此进行了系统分析和综述

1TSR的概念和分型

ISR 是指PCI后冠状动脉造影发现支架本身及支架边缘5 mm内管腔丢失≥50%〔3，4〕。出现临床症状的 ISR定义〔5，6〕为冠脉造影发现管腔直径狭窄≥50%,而且具有下列症状之一者:①再次出现心绞痛症状,且考虑与靶血管病变相关;②静息或运动状态下心电图出现心肌缺血改变,且考虑与靶血管病变有关;③压力导丝检查发现靶血管血流储备分数(FFR)<0.80或血管内超声(IVUS)发现靶血管段最小管腔面积<4 mm2。

临床上关于ISR的分型,最常用的是Mehran 分型,Mehran等〔4〕根据造影病变的形态和再次PCI 治疗的预期效果，将再狭窄进行分型。Ⅰ型：局限型，狭窄长度≤ 10 mm,狭窄位于支架内或支架边缘部。Ⅱ型：弥漫型，即ISR的病变长度>10 mm,但不超出支架边缘。Ⅲ型：弥漫增生型：即ISR的病变长度 > 10 mm,并且延伸到支架外。 Ⅳ型： 完全闭塞型,即支架内完全闭塞,前向血流TIMI 0级。其中以1型最为常见,在首次诊断的DES-ISR中,大约有超过60% 为1 型,其次是2 型,大约占总数的1/4。

2ISR的发生机制

ISR的发生涉及病理生理学中的多种机制，包括血管内皮细胞损伤、持续存在的相关炎症反应、血管平滑肌细(VSMC)的过度增殖与迁移以及血管新生内膜组织过度增生，且相关组织中细胞凋亡不足也参与其中。冠脉内急性、亚急性、晚期血栓的形成也起了一定的作用。

2.1血小板激活血栓形成PCI整个过程可能导致病变及正常血管破裂，血管内皮细胞受损，严重者甚至损伤血管壁中层组织。随即使内皮组织暴露于血液当中，刺激促凝成分释放，组织细胞通过一定传导通路，相关因子释放。导致局部凝血、抗凝和纤溶成分失衡，导致血栓形成。有学者研究表明，组织因子暴露是支架置入后刺激血栓形成的强烈因素〔7〕，血小板聚集并形成血栓，大约在1 w左右达到最高值。血栓形成本身加重再狭窄，血小板活化过程中释放的血小板源性生长因子(PDGF)等分子，反过来刺激中层VSMC迁移和增殖，导致一系列修复反应，这些自身修复反应，又加重支架内再狭窄。血管损伤不仅导致血管内皮细胞完整性破坏，同时发生血管舒缩功能障碍，以及血液流场等血液流变学改变，进一步加重支架部位再狭窄的发生。

2.2炎症反应多种研究表明，血管损伤、炎症反应程度及新生内膜增生程度三者互相渗透共同影响并导致支架内再狭窄。PCI导致血管内膜损伤，而冠脉支架作为异物也会引起机体的免疫应答，冠脉损伤及异物植入后，吸引以中性粒细胞、单核细胞等白细胞迁移到受损部位，并释放多种炎症介质参与炎症反应，并建立生理性屏障阻止炎症扩散，冠脉血管持续受到支架刺激，血管中层继发慢性炎症反应，并持续较长时间，进而刺激内膜增生。炎症细胞在ISR的各个阶段都能观察到，并且相关炎症分子高水平表达，因此推断炎症反应可能是ISR发生、发展的重要机制之一〔8〕。

2.3血管内膜增生与血管重构血管内超声(IVUS)研究表明，ISR是新生内膜增生的结果，支架局部的内膜过度增生是ISR的主要原因〔9,10〕。ISR的主要病理改变是在血管内膜剥脱、损伤后，血管平滑肌细胞过度增殖及迁移，内膜增生既存在于支架内表面，在支架外表面和血管壁支架上也有内膜组织增生。在血管壁中层，大量纤维组织增生最终引起ISR发生。

3ISR的危险因素

3.1年龄Kasaoko等〔11〕报道,年龄每增加10岁,受损血管处发生狭窄的相对危险性增加14%~19%。但国内多项临床研究发现，ISR组与非ISR组患者年龄无明显差异，这一结论与Kasalko等〔11〕的报道并不一致。

3.2生活方式传统观念认为吸烟是冠脉动脉粥样硬化的危险因素之一,并加重动脉粥样硬化。多项研究发现，在冠状动脉支架植入术后开始戒烟，可以有效减少再狭窄的发生率，并且吸烟人群中发生支架内再狭窄的比率更高。但Hu等〔12〕发现,吸烟与冠脉支架术后的患者ISR及MACE事件无明显相关性，但却是心脑血管病Mace事件的独立危险因素。尚有小规模的研究证实吸烟只是靶血管重塑的低危因素。Niroomand等〔13〕研究证实,少量饮酒可以减少ISR的发生，并且明显减少需要再次血管成形的发生率。

3.3代谢因素国内外多项研究已经证实2型糖尿病是支架置入术后ISR发生的独立危险因素之一〔11,14〕,并且糖尿病的患者冠脉血管更重。其病理机制可能是机体利用葡萄糖氧化障碍，进而体内长期持续高血糖，导致内皮功能不全并导致血小板聚集，刺激多种生长因子合成并释放，进而促进平滑肌细胞的增殖，导致支架术后再狭窄。有研究通过对照分析认为，糖尿病病人在支架植入术后，最小管腔直径更小，内皮增生更多；生长激素滴度更多，需要更多的血管紧张素转换酶抑制剂，这些因素都会增加ISR的发生率增加。其他的一些临床研究也有相似的报道，由此可以肯定，糖尿病也是支架植入术后发生ISR的独立危险因子。多项研究表明,高尿酸血症、高脂血症、高纤维蛋白原亦与ISR相关〔15〕。

3.4与冠脉病变相关的因素陈韵岱等〔16〕认为,左前降支开口病变发生ISR的危险程度明显升高。多项回顾性研究发现，前降支发生ISR的比率明显高于回旋支和右冠状动脉。ISR的发生率升高与原血管病变长度呈正相关。原血管管径越小，冠脉病变程度较重者,也更容易发生ISR。

3.5与置入支架相关的因素由于支架的材料、制作工艺不同，不同种类的支架其再狭窄的发生率也不相同，但由于个体差异，目前无相关统计资料证实。同一靶病变一次性置入多个支架是ISR的显著危险因素〔17〕,直径<3 mm的小血管病变及长度>30 mm的长病变〔10,13〕再狭窄率偏高。

3.6与术中操作相关的因素术者的熟练程度及经验是影响支架内再狭窄的因素之一。介入治疗医生为病人选择支架时必须充分考虑支架种类、支架直径、血管内径比值。支架直径过小，扩张不充分，支架过大，血管壁损伤重，都易导致支架内再狭窄。尽管经球囊高压扩张,获得较好的管径容积，但置入支架的对称性不好,长短、粗细不完全匹配靶血管，容易导致支架内再狭窄;在桥血管内置入支架;置入支架前后无IVUS指导;同一病变部位短时间内反复PCI等都是ISR的高危因素。

3.7其他目前认为遗传因素也参与再狭窄，家族中有ISR的PCI患者其发生ISR的相对危险度更高，不稳定心绞痛比稳定性心绞痛更易发生ISR。

4ISR的防治策略

临床上已采用一系列治疗方法来应对ISR。包括控制相关危险因素，强化药物治疗来预防及减少ISR的发生，介入治疗方面包括初期的规范介入治疗，针对高危患者加强随访，到后期的单纯球囊扩张术,应用切割球囊扩张术,冠状动脉旋磨术,旋切术等,各种治疗方法疗效不一,故针对ISR的治疗措施是目前的研究热点之一。

4.1尽量避免或减少ISR的危险因素改变不良的生活习惯,戒烟、限酒，控制饮食，适度运动，相关疾病的治疗(包括高血压、糖尿病、高脂血症等)、控制体重等，根据患者临床危险因素,病变特点，采用精准医学的原理，围绕着基因组、蛋白组等方面的检测，也就是围绕分子生物学的特性，针对个体化的病理特征进行治疗。比如对于再狭窄风险比较高的手术，由手术熟练程度高，经验丰富的术者开展，术中尽可能减少血管内膜损伤,以减少ISR的发生。

4.2口服药物通常冠脉支架植入术后常规的抗凝、抗血小板聚集药物可减少冠脉血栓形成,减少支架内血栓形成和再狭窄。AT受体拮抗剂具有保护内皮功能,减少平滑肌细胞增生迁移,抑制损伤反应，减少ISR的发生。他汀类药物除了调脂,尚有抗炎、抗增殖、抗氧化作用,保护受损的内皮细胞,促进冠脉血管内皮化，降低ISR的发生〔18〕。Ribichini等〔19〕发现口服强的松进行免疫抑制治疗，一定程度上对ISR有一定预防作用。全身作用的药物雷帕霉素以及其他抑制细胞增殖的新药目前尚处于试验阶段,临床疗效及安全性尚未肯定。

4.3放射治疗使用冠状动脉内放射治疗，来抑制血管平滑肌细胞过度增殖，进而治疗ISR。其治疗可以抑制血管内膜增生,减轻支架内再狭窄,明显降低ISR的发生率。但是关于如何有效控制放射剂量以及放射对外周血管的影响正在研究中,而且近距离放射治疗对设备要求高，晚期血栓形成风险高，该治疗方法尚存在不足之处。

4.4基因治疗我国目前正大力推进精准医疗的理念，利用分子生物学的理论和技术,通过特制导管,将特定的基因(血管活性物质的基因、癌基因与抗癌基因、生长因子、细胞因子基因等)导入靶细胞(内皮细胞、血管平滑肌细胞),使其转录翻译,发挥特定的治疗效果〔20〕。它们基本是通过逆转录的方式，转染血管内皮细胞，从而促进内皮细胞修复。或者影响平滑肌细胞以抑制其增殖或诱导其凋亡。基因治疗在心血管领域取得了很大进展,部分研究已进入临床,相信在支架内再狭窄方面,基因治疗必将取得巨大进步。

4.5内皮细胞治疗内皮种植能迅速修复受损的血管,恢复血管的完整性,防止血栓形成，维持血液在血管内的正常流动，减少急性、亚急性血栓形成和再狭窄发生。目前尚有将内皮细胞经修饰后应用与临床的,通过内皮细胞来应对机体自身对于支架的一系列炎症、细胞应答,通过抗增殖作用来降低再狭窄,这种研究目前主要处在动物试验和体外实验,缺乏大规模临床实践,其潜在的应用价值有待进一步研究〔21〕。

4.6斑块消融治疗常用的斑块消融术有冠状动脉斑块切除术,冠状动脉斑块旋磨术,冠状动脉内激光成型术等,初次PCI时采用斑块切除技术可以减少支架内斑块组织量，扩大管腔容积，从而降低临床发生率。斑块切除术特别适用于大血管直病变的治疗，与普通球囊扩张术相比，斑块切除术不仅操作复杂，技术较难掌握，且早期并发症增多，临床获益与单纯球囊扩张术相比疗效并不明显。

4.7切割球囊切割球囊能够切开斑块的同时扩张病变，给予理想的血管容积，被证明能有效防治ISR,临床安全有效。与普通球囊相比能减少球囊滑脱导致的血管损伤，显著降低再狭窄率,并且对于小血管同样有效〔22〕。但PARK等研究认为，切割球囊组与普通球囊组术后ISR发生率差异无统计学意义，但切割球囊组发生心肌梗死的风险更高。

4.8DES考虑到ISR发生的机制,试图寻找到能抑制血管内膜增生的物质。全身给药缺乏靶向性,并且组织药物浓度低,达不到治疗剂量,疗效欠佳而局部药物释放较好地解决了这一问题。

DES:抗血栓药或抗增殖药物以膜包被的方式存在于支架表面,支架植入后药物在局部缓慢释放,既达到治疗剂量的药物浓度,又减少了全身用药的副作用。DES通过与血管壁持续接触,发挥治疗作用，减少ISR的发生。

临床研究结果已经证实〔23〕,应用DES治疗BMS-ISR,DES要明显优于单纯球囊扩张术。关于DES-ISR的治疗是植入相同的药物涂层支架还是植入不同的药物涂层支架,目前还未有统一意见。Piccolo等〔24〕最新研究证实，依维莫司药物涂层支架和紫衫醇药物球囊治疗DES-ISR要优与单纯药物球囊、紫杉醇药物涂层支架，并且紫杉醇药物涂层球囊在二次ISR患者具有优势，且能减少晚期管腔丢失。随着药物涂层支架进入临床时间的延长,部分药物涂层支架术后出现迟发型支架内再狭窄会进一步增多,关于DES-ISR的治疗,需要进一步研究。

4.9药物涂层球囊药物球囊在治疗ISR方面的有效性已被众多研究证实。最新的ISAR-DESIRE 3 研究结果证实紫衫醇药物涂层球囊与药物涂层支架治疗ISR方面并无统计学差异。Mamuti等〔25〕最新的研究显示，药物涂层球囊在ISR方面(包括管腔丢失、主要心血管不良事件方面)疗效确切。多项研究也证实与药物涂层支架相比，药物球囊治疗ISR疗效相当〔26,27〕.并且在狭窄段植入过多支架,以及长期抗栓治疗出血风险较大的患者,药物球囊显示了其优越性。DES在病变广泛、及不适再次植入支架的患者中应用具有优势。

4.10冠脉旁路移植术冠脉旁路移植术被认为是治疗ISR最后一种方法,特别是对于多支病变,弥漫性长病变患者，该方法可以考虑,但其长期疗效，缺乏大规模研究证实。

4.11高分子生物支架高分子支架可以分为生物稳定支架和可降解支架，高分子具有很好的生物相容性，不需要长期抗凝、抗血小板治疗。并且高分子支架可以携带相关药物到达病变局部释放，从而抑制平滑肌细胞的增殖,达到减少再狭窄的目的。其抗狭窄及恢复血管生理的作用需临床试验证实，并且其操作性及支架强度，持久的生物相容性都需要考虑，其临床应用还有多工作要做。

经过广大科学工作者的不断探索，再狭窄的防治取得一个又一个成果，ISR的发生率不断下降,伴随着对支架内再狭窄机制及危险因素的进一步研究,以及支架内再狭窄一些新技术、新方法的出现，如药物球囊,药物涂层支架,基因治疗、放射治疗的普遍开展,其相关研究结果的公布，相信其发生率会进一步下降,冠脉支架治疗冠心病的长期治疗效果也会明显改善。

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〔2015-10-19修回〕

(编辑李相军/滕欣航)

〔中图分类号〕R541.4

〔文献标识码〕A

〔文章编号〕1005-9202(2016)05-1264-04；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.05.109

通讯作者：赵学忠(1956-)，男，教授，博士生导师，主任医师，主要从事高血压、冠心病的临床诊治与发病机制、冠心病介入治疗研究。

第一作者：张冠龙(1988-)，男，在读硕士，主要从事心内科疾病的临床研究。