益气活血法治疗肺纤维化的理论探讨及实验研究*

杨 昆，王 飞，董 滟，曹 栀，杨 晗

(1．成都中医药大学，成都 610075;2．四川省中医院，成都 610075)

益气活血法治疗肺纤维化的理论探讨及实验研究*

杨 昆1，王 飞1，董 滟2△，曹 栀1，杨 晗1

(1．成都中医药大学，成都 610075;2．四川省中医院，成都 610075)

肺纤维化(pulmonary fibrosis，PF)是多种病因引起的一种慢性炎症间质性肺疾病，其发病率及死亡率呈上升趋势，已成为危害人类健康的重大疾病之一。目前治疗肺纤维化有效药物主要有糖皮质激素、免疫抑制剂及细胞毒药物，但疗效并不确切，且副作用较多，中医药对此病有良好的治疗效果，近年来关于益气活血法治疗肺纤维化的临床和基础研究有大量的实验报道。但对其发病病机及治疗的作用机制尚不明确，故综合近年来关于益气活血法治疗肺纤维化的理论探讨与实验机制研究综述如下。

肺纤维化;肺痿;肺痹;益气活血

肺纤维化(pulmonary fibrosis，PF)是多种病因引起的一种慢性炎症性间质性肺疾病，其主要病理改变为弥漫性肺泡炎、肺泡单位结构紊乱和肺纤维化，最终肺实质逐渐被纤维瘢痕组织代替而丧失呼吸功能，临床多采用抗炎和免疫抑制类药物进行治疗，但在治疗过程中发现其临床有效率仅20%～30%，且伴有严重的不良反应［1］。近年来，中医药防治肺纤维化的研究取得了一定成就。研究发现［2-3］，益气活血法能够改善肺纤维化患者的临床症状和体征，并能延长生存时间，但具体作用机制不明。本文就中医药对其发病机制的认识及治疗机制作简要探讨。中医学对本病未提出特定病名，但根据其致病因素、临床表现及疾病的不同发展阶段，属于“肺痿”、“咳嗽”、“肺胀”、“肺痹”等范畴，其中多数学者［4-5］认为“肺痿”、“肺痹”病名与肺纤维化更为接近。

1 理论探讨

1.1 “肺痿”发病机制的理论探讨

肺痿病名首见于《金匮要略》:“寸口脉数，其人咳，口中反有浊唾涎沫者何?师曰:为肺痿之病”，“息张口短气者，肺痿吐沫”。《素问·六节藏象论》云:“肺者，气之本，魄之处也，其华在毛，其充在皮”，指出气为肺之根本。《诸病源候论》认为:“肺主气，为五脏上盖。气主皮毛，故易伤于风邪。风邪伤于腑脏，而气血虚弱，又因劳役，大汗之后，或经大下，而亡津液，津液竭绝，肺气壅塞，不能宣通诸脏之气，因成肺痿也。”喻嘉言《医门法律·卷六·肺痈肺痿门》曰:“肺痿者，肺气委而不振”，指出该病的病机为以气虚为本。《医林改错》曰:“元气既虚，必不能达于血管，血管无气，必停留为瘀。”气虚无力运行血液，导致血液瘀滞而成瘀血。

1.2 “肺痹”发病机制的理论探讨

肺痹病名首见于《素问·玉机真藏论》:“病入舍于肺，名曰肺痹……发咳上气。”《素问·痹论》云:“风寒湿三气杂至，合而为痹也……五脏皆有合，病久而不去者，内舍于其合也……皮痹不已，复感于邪，内舍于肺……，烦满喘而呕。”结合《灵枢·百病始生》“风雨寒热不得虚，邪不能独伤人”，指出了虚邪在发病中的主导作用。肺气亏虚是其发生发展中的重要环节。《类证治裁》云:“痹证，良由营卫先虚，腠理不密，风寒湿乘虚内袭，正气为邪所阻，不能宣行，因而留滞，气血凝滞，久而成痹。”瘀血是血液循行不畅或迟缓而出现的病理产物。“肺朝百脉”是指全身的血液都通过经脉而聚于肺，通过肺的呼吸进行气体交换，然后再敷布于全身。若肺气不足、肺中之血凝而留止产生瘀血，气虚血瘀，脏腑经络痹阻不通终成肺痹。外有邪气侵袭，内有脏气亏虚，气为邪阻，不能宣行，气血凝滞，脏腑经络痹阻不通，引起了肺痹的发生。

综上，肺痿、肺痹均责之于肺气本虚，气虚无力运行血液而致瘀，血因瘀而滞，肺因痹而痿，故认为气虚血瘀是肺纤维化的基本病机，益气活血应为治疗肺纤维化的基本大法。

2 益气活血类方药治疗肺纤维化的机制研究

2.1 抑制相关细胞因子的研究

细胞因子在肺纤维化中的作用是目前研究的热点。大量细胞因子之间及其与炎症细胞、肺脏组织细胞之间相互作用，发生一系列复杂的反应，加重肺组织炎症或免疫损伤，刺激纤维母细胞分裂增殖，促进细胞外基质的产生和沉积。TGF-β是迄今发现的最强的细胞外基质沉积促进剂，它能作用于多个环节，刺激各种细胞外基质成分的合成和沉积。同时它还是一个强大的细胞增殖调节剂，可抑制蛋白水解酶的产生，使细胞外基质沉积进一步增加［6］。补阳还五汤是益气活血法的代表方剂，王飞等发现，补阳还五汤能抑制BLMA5诱导的肺纤维化大鼠释放TNF-α，并能减轻肺纤维化大鼠肺泡炎和纤维化程度，减少BALF中细胞总数，提示抑制TNF-α的释放可能是补阳还五汤防治肺纤维化的机制之一［7］。芪丹颗粒由黄芪、丹参、川芎等药物组成，具有益气、活血、化瘀作用，研究发现芪丹颗粒能够降低TGF-β1、TNF-α蛋白的表达，并减轻博莱霉素A5诱导的大鼠肺纤维化的程度［8］。益气活血颗粒剂通过下调TGF-β1、TNF-α的表达而明显减轻了肺间质纤维化程度［9］。

研究发现，转化生长因子β(transforming growth factor-β，TGF-β)是致纤维化关键性的细胞因子，其介导的 Smad通路是纤维化发生的可能机制之一［10］。补阳还五汤可以明显改善模型大鼠肺组织肺泡炎和肺纤维化程度，补阳还五汤能够抑制IPF大鼠肺组织TGF-β1mRNA、Smad3 mRNA表达［11］。

2.2 抑制胶原蛋白及相关因子的表达

肺间质纤维化为肺损伤后间质过度修复使肺间质结缔组织代谢失衡而使细胞外基质过度沉积所致，主要改变为胶原代谢失衡。胶原蛋白是细胞外基质中最丰富的结构蛋白，在肺泡炎阶段或肺纤维化早期主要以III型胶原大量生成为主，此期属于可逆期。当其转变为慢性后则以I型胶原沉积为主，此时病理变化属于不可逆改变期。芪丹颗粒(黄芪、丹参、川芎)能够影响Ⅰ型和Ⅲ型前胶原mRNA的代谢和表达，减轻博莱霉素诱导的大鼠肺泡炎及肺纤维化的程度［12］。

2.3 抑制血管内皮生长因子及黏附因子表达

血管内皮生长因子(VEGF)是参与血管内皮细胞修复和促进血管形成的重要细胞因子之一，能促进内皮细胞的增殖、分化、诱导并形成大量新生血管［13］。益气活血方(党参、黄芪、丹参、水蛭)能够降低肺纤维化模型大鼠肺组织中VEGF、Ang-2的分泌，抑制肺组织微血管新生，延缓肺纤维化进程，下调黏附分子ICAM-1、VCAM-1在肺组织中的表达［14］。

2.4 抗氧化性研究

脂质过氧化损伤在肺损伤和纤维化发生发展中发挥着重要作用［15］。检测发现，IPF患者肺中的抗氧化物质(GSH、SOD、CAT)含量明显减少，肺功能与机体氧化应激水平成负相关，证明肺组织中氧化/抗氧化失衡，导致氧化应激反应可能是IPF发病的机制之一［16］。丹芍化纤方(丹参、赤芍、黄芪、银杏叶等组成)具有益气活血作用，研究发现丹芍化纤方能够改善肺纤维化大鼠肺泡炎及肺纤维化程度，降低肺组织中MDA含量及NF-κB蛋白表达，升高SOD酶活性［17］。

3 补气、活血类中药治疗肺纤维化的机制研究

3.1 补气药治疗肺纤维化的机制研究

Th1/Th2型细胞因子反应失衡是IPF的研究热点之一。研究认为，在特发性肺纤维化中存在“Th2优势”，即Th2型细胞因子反应占优势，Th1型细胞因子相对不足。黄芪水提物、黄芪皂苷能够升高肺纤维化大鼠肺组织IFN-γ/IL-4比值和IFN-γ、SOD含量，降低NO、MDA含量，提示黄芪水提物调节Th1/Th2型细胞因子的平衡及NO代谢及提高抗氧化能力，可能是其阻抑肺纤维化发生的机理之一［18］。彭清［19］发现，黄芪能够抑制博来霉素所致的肺纤维化大鼠肺组织中基质金属蛋白酶-2(MMP-2)和金属蛋白酶组织抑制剂-1(TIMP-1)的表达。

3.2 活血药治疗肺纤维化的机制研究

当归是多年生草本植物，具有补血活血作用，研究发现［20］当归能够减少大鼠弥漫性肺间质纤维化胶原蛋白含量，降低肺泡巨噬细胞NF-κB活性，降低TGF-βmRNA表达及其蛋白水平。血府逐瘀汤能够减少肺纤维化模型大鼠羟脯氨酸(HYP)、胶原纤维含量，提高弹性纤维含量并降低血清MDA、HA含量，增加血清SOD活性。丹参联合川芎嗪能够减轻BLM致肺纤维化大鼠肺泡炎和肺纤维化程度，降低转录活化因子 1(STAT1)、细胞间黏附因子-1 (ICAM-1)、蛋白酪氨酸激酶-1(JAK1)，提示这可能是其抗肺纤维化的机制之一［21］。

4 小结

肺纤维化的发病机制尚未完全阐明，一般认为是一种多因素参与的疾病。中医学认为其病名应属于“肺痿”、“肺痹”范畴，其基本病机为“气虚血瘀”。肺气亏虚、肺失宣肃是肺纤维化发生的起始病机，瘀血阻肺是肺纤维化发展的病理关键，益气活血法是治疗肺纤维化的基本大法。

目前对于益气活血法防治肺纤维化的实验研究取得了一定的成果，无论是益气活血类中药方剂，还是补气药、活血化瘀类药物均具有一定的抗肺纤维化作用。其作用机制通过抑制炎性细胞因子、抗氧化应激、抑制血管内皮生长因子及黏附因子、调节Thl/Th2型细胞因子平衡、调节MMPs/TIMPs比例等方面，具有多靶点多层次的作用特点。研究提示，益气活血类中药在防治肺纤维化方面有着良好的应用前景。但目前研究尚不够深入，多停留在分子机制水平，诸多指标之间是否具有相关性尚不清楚，在以后的研究中应重点解决运用大规模、多中心、随机对照临床试验明确益气活血方药抗纤维化作用，探讨相关指标的内在联系，明确益气活血类中药治疗肺纤维化的作用机制。

［1］du Bois R M．Strategies for treating idiopathic pulmonary fibrosis［J］．Nat J Rev Drug Discov，2010，9(2):129-140．

［2］刘玉庆，刘贵颖，吕英，等．益气活血方治疗肺纤维化30例［J］．新中医，2007，39(2):53．

［3］靳长俊，辛洪涛，林殿，等．芪丹颗粒剂治疗肺间质纤维化105例临床研究［J］．中医杂志，2005，46(8):595-597．

［4］马君．关于肺纤维化中医命名的思考［J］．现代中西医结合杂志，2007，16(13):1763．

［5］李戎，肖小花，刘春涛，等．古代医家论肺痿之病名、病机及证候［J］．上海中医药杂志，2011，45(11):29-31．

［6］Bartram U，Speer CP．The role of transforming growth factor beta in lung development and disease［J］．Chest，2004，125(3): 754-765．

［7］王飞，陈平，曹国平，等．补阳还五汤对肺纤维化大鼠肺泡巨噬细胞肿瘤坏死因子的影响［J］．中药药理与临床，2005，21 (3):5-6．

［8］靳长俊，辛洪涛，林殿杰，等．芪丹颗粒剂对大鼠肺纤维化模型的干预作用及对TGF-β1、TNF-α表达的影响［J］．中国病理生理杂志，2006，22(4):814-817．

［9］张欣，辛洪涛，于静，等．益气活血法对肺纤维化动物模型细胞因子表达的影响［J］．山东大学学报，2005，43(12):1128-1131．

［10］Bonniaud P，Margetts P J，Kolb M，etal．Transienttransgene expression of CTGF in the lung induces moderate and reversible fibrosis［J］．Eur Respir J，2002，20(38):378．

［11］杨晗，王飞，王全林，等．补阳还五汤对肺纤维化大鼠肺组织TGF-β1/Smad3表达的影响［J］．2013，24(19):240-244．

［12］牟晓燕，辛洪涛，靳长俊，等．肺纤维化鼠Ⅰ型前胶原和Ⅲ型前胶原mRNA表达及芪丹颗粒剂的干预效应［J］．中国组织工程研究与临床康复，2007，29(11):5733-5736．

［13］Gharaee，Kermanim，Mccullum，Ithre，Cha-roif，etal．CC-chemokine receptor2 required forbleomycin-induced pulmonary fibrosis［J］．Cytokine，2003，24(6):266-276．

［14］刘玉庆，李谈，刘贵颖．益气活血方对肺纤维化黏附分子表达影响的实验研究［J］．天津中医药，2009，26(1):54-56．

［15］牛建昭，张东伟，付敏，等．复方鳖甲软肝方防治肺纤维化大鼠自由基损伤作用的实验研究［J］．中草药，2005，36(10): 1510-1519．

［16］Gao F．Extracellular superoxide dismutase inhibits inflammation by preventing oxidative fragmentation of hyaluronan［J］．Biol Chem，2008，283(10):6058－66．

［17］谢汝佳，韩冰，何小飞，等．丹芍化纤方对大鼠肺纤维化NF-κB与氧化应激的影响［J］．北京中医药大学学报，2011，34 (7):471-474

［18］刘永琦，李金田，李娟，等．黄芪对肺纤维化大鼠Th1/Th2型细胞因子平衡及自由基代谢的影响［J］．免疫学杂志，2009，29(3):290-292．

［19］彭清，辛建保，苏良平，等．黄芪对肺纤维化大鼠MMP-2和TIMP-1表达的影响［J］．华中科技大学学报:医学版，2007，36 (1):35．

［20］王璐，阮彩莲，杨彦玲，等．当归治疗大鼠弥漫性肺间质纤维化的实验研究［J］．中国应用生理学杂志，2013，29(5):450-452．

［21］陈媛媛，郭芳，王文军，等．丹参联合川芎嗪对肺纤维化大鼠肺组织JAK1、STAT1、ICAM-1表达的影响［J］．泸州医学院学报，2012，35(1):6-12．

R56

A

1006-3250(2016) 01-0141-03

2015-05-19

国家自然基金面上项目(81373597);教育部高等学校博士学科点专项科研基金项目(20115132110002)

△指导老师

杨 昆，在读博士，从事呼吸和老年病的中医药临床与实验研究。