心力衰竭外科治疗现状与进展

胡盛寿



心力衰竭外科治疗现状与进展

胡盛寿

摘要心力衰竭是全球唯一呈增长趋势的心血管疾病，通过外科治疗手段来逆转心室重构，辅助甚至替代受损心脏的功能，成为心力衰竭治疗的未来主战场。本文论述心衰外科干预的方式如冠状动脉旁路移植术、心室成形术、二尖瓣成形术、心脏移植、心室辅助装置、全人工心脏、细胞移植、基因治疗及外科、机械和生物联合治疗的现状、进展和局限性。

关键词述评；心力衰竭；外科治疗

心力衰竭（心衰）是各种心血管病晚期的临床表现，是全球唯一呈增长趋势的心血管疾病，发病率正随着人口老龄化的发展而显著上升。流行病学资料显示，目前全球心衰患者已高达2 250万人，且正以每年200万人的速度逐年递增[1]。近20年来，尽管心衰的药物治疗取得了长足进展，但研究表明，现有信号分子相关药物并不能逆转心肌重构，单纯接受常规药物治疗，无症状的左心室功能严重减退[美国纽约心脏协会（NYHA）Ⅳ级]患者1年死亡率可高达50%[2]。因此，通过外科治疗手段来逆转心室重构，辅助甚至替代受损心脏的功能，改善心衰患者的预后和生活质量，成为心衰治疗的未来主战场。

心衰的外科干预可以分为四大类：第一类，通过外科手术改善或替代病损心脏的功能；第二类，使用机械装置辅助或替代病损心脏；第三类，运用生物医学手段提高病损心脏的功能；第四类，联合外科手术、生物和机械装置多手段综合治疗。现分别阐述如下。

1　外科手术治疗

1.1冠状动脉旁路移植术（CABG）

冠心病引起心肌缺血是导致心衰的主要病因之一，对于左心功能低下且存在冬眠心肌的冠心病患者，CABG仍然是其主要的治疗方式之一。对于冠心病合并左心功能低下左心室射血分数（LVEF） <0.35%的患者，手术死亡率要明显高于LVEF>0.50%的患者（6.6%比2.6%），但5年存活率要高于单纯的药物治疗（63%比43%）[3]。尽管STICH研究[4]发现，CABG和口服内科药物治疗缺血性心衰患者的后5年全因死亡风险差异无统计学意义（36%比41%）,但新近一项STICH亚组临床分析[5]结果表明，对合并2～3个不良预后因素[三支病变、LVEF<35%和(或)左心室收缩末期容积指数>75 ml/m2]的患者，心肌血运重建术的获益远大于口服内科药物治疗[4,5]。

体外和非体外CABG对缺血性心衰治疗效果的影响仍需要进一步研究。尽管非体外循环CABG有避免缺血再灌注损伤、全身炎症反应和手术时间缩短等优点，但一项研究结果表明，缺血性心衰患者并未从非体外循环CABG中获益[6]。因此，需要设计大型多中心临床试验提供循证医学证据。

1.2左心室重建术

缺血性心衰时由于室壁瘤继发心室病理性扩张，正常锥形左心室因此变成球形，收缩和舒张功能均受限。因此通过外科手段来恢复左心室的正常形状，降低左心室张力的心室重建术成为治疗心衰的重要手段。目前临床应用最多的外科术式主要包括室壁瘤切除加心室内环缩补片成形术（Dor手术）和室壁瘤线性切除加毡片修补术（改良Cooley手术）。阜外医院自1996年开始对Dor手术进行改良，在切除室壁瘤后，只作心内膜环缩缝合，将左心室成形，不再使用补片。与经典的Dor手术进行比较，显示改进后的方法不仅简化了手术操作，而且减少了心室内补片本身所引发的血栓形成、残留反向搏动等并发症。

左心室重建术治疗心衰（RESTORE）临床研究[7]结果表明，术后5年内患者免再住院率达到78%，而且85%患者心功能由术前NYHA Ⅲ/Ⅳ级显著改善为Ⅰ/Ⅱ级。而STICH研究[8]结果发现，同单纯CABG比较，CABG同期左心室重建术尽管显著减少左心室容积指数，但并未显著降低心因死亡率（58%比59%）。但新近临床研究包括STICH亚组分析[9]表明，术前左心室收缩末期容积指数<60 ml/m2和 LVEF ≥33%的心衰患者从左心室重建术中显著获益。因此选择合适患者和保证心室重建效果是心衰外科治疗的重要原则。

1.3二尖瓣成形术

心衰患者中二尖瓣关闭不全（MR）往往是功能性的，即继发于二尖瓣环和左心室的扩张。但不论是来自于缺血性病变或心肌病继发MR，都会进一步损害左心室的功能，促使心室功能失代偿[10]。Romano等[11]的临床经验显示在左心室功能严重减退的MR患者中，通过实施二尖瓣成形术，保存二尖瓣瓣器的完整性，减少二尖瓣反流，可以有效维护患者的心功能。MR的处理时机、二尖瓣成形术（MVP）或二尖瓣置换术（MVR）的选择仍有争议。MVP可以更好地保存瓣叶及瓣下结构，保护左心室功能，减少术后抗凝引起出血及抗凝不足引起血栓等并发症。但一项随机对照临床试验结果显示，心衰患者MVP术后1年左心室逆重构程度即左心室收缩末期容积指数与MVR术后比较，差异无显著统计学意义（ml/m2，54.6±25.0比60.7±31.5），但需要进一步随访明确长期临床应用结果。

1.4心脏移植

在现阶段，心脏移植仍是治疗终末期心衰患者金标准，其1年、5年和10年的生存率可以达到85%、70%和60%，而且90%的受体能维持心功能在NYHAⅠ级水平，目前每年全球大约完成4 500例心脏移植[12]。我国2014年共完成324例移植手术，阜外医院自2004年至2012年共完成371例心脏移植手术，术后11年和5年的生存率分别为89%和75%。术前合并有肺动脉高压、严重肝、肾功能不全、糖尿病终末期脏器损害的患者不适合心脏移植治疗。而移植后远期的免疫排斥反应、移植心脏的慢性血管病变以及恶性肿瘤的发生也是心脏移植术后仍是需要长期关注的问题[13]。供体的缺乏仍是制约心脏移植最大的瓶颈，而且心衰患者等待供心期间6个月和1年病死率分别为21%和41%[14]。因此未来需要通过探索边缘供心、活体供心、异种供心和人工心脏等新兴手段来解决供体缺乏这一世界性难题。

2　机械装置治疗

2.1心室辅助装置

心室辅助装置作为心脏移植前的过渡支持治疗和永久替代治疗使用，能显著提高终末期心衰患者生存率和生活质量，因此正成为终末期心衰患者重要治疗方式。目前临床上应用的心室辅助装置主要包括如下几种。

第一代心室辅助装置，即以充盈—排空模式模拟自然心脏产生搏动性血流为特点的装置。以HeartMate XVE和Novacor为代表，到目前为止分别有超过7 000例心衰患者接受过上述左心辅助装置支持[15]。而且充血性心衰机械辅助随机化评估（REMATCH）[16]结果表明，对于不适宜移植的终末期心衰患者，左心室辅助装置接受者的l年生存率为52%，2年生存率29%，而药物治疗组1年和2年生存率分别仅为27%和13%。但此类装置结构复杂、且泵失功率高、泵植入对受者体表面积要求高、术后电源导线感染发生率高限制了其在替代治疗的进一步应用。

第二代心室辅助装置，即以泵产生连续性高流量或高压头血流为特点的装置，分为离心泵和轴流泵。在临床上应用的主要是HeartMateⅡ、MicroMedDeBakey VAD、Jarvik-2000等轴流泵。新近的374例HeartMate II的替代治疗临床试验结果[17]表明，1年和2年生存率分别为80%和79%，感染率3%，均无泵失功，且显著提高患者生存率和生活质量。第二代心室辅助装置由于体积小，耐久性长，目前正成为心脏移植前过渡支持治疗和替代治疗的主流心室辅助装置类型，预计未来安装轴流泵的心衰患者会增长到3 000例/年。

第三代心室辅助装置，即以无接触轴承设计中悬浮轴承为特点的连续行血流泵。目前进入临床试验磁悬浮心室辅助装置主要有Incor、VentrAssist、DuraHeart和HVAD。其中HVAD是以磁悬浮和液力悬浮为设计特点的离心泵，重145 g，直径4 cm，产生血流量最高可达10 L/min，放置在心包腔内而不需要另外腹膜外兜袋，是目前最小的三代心室辅助装置。欧洲22例过渡支持治疗临床试验结果表明，1年实际生存率80%，且10%的患者由于心功能恢复而撤除装置，并且在6个月内保持左心正常功能。对三代心室辅助装置用于替代治疗的耐久性和稳定性的多中心临床试验正在进行。

国内对左心室辅助装置的研究大多为探索性和短期临床应用研究。在连续性血流泵方面，阜外医院开发的FW-II型轴流泵完成前期体外测试和动物实验后[18]，获得中国食品药品监督管理局批准后已应用治疗5例心肌梗死合并室间隔穿孔急性心衰患者，并取得满意效果[19]。但由于该类装置属于高端精密设备，需要临床医生、生物工程、机械、电子和加工多学科合作，方能开发出适合国人长期辅助装置。

2.2全人工心脏

临床研究观察表明：约有30%晚期心衰患者是双心室心衰竭，不能通过单纯的心室辅助获得稳定循环状态。因此，全人工心脏对于挽救这些患者的生命具有重要的意义。同时也是合并瓣膜反流、严重心律失常、左心室附壁血栓、室间隔穿孔、慢性排斥反应、等待二次心脏移植或心肾联合移植患者移植前过渡的最佳选择[20]。

全人工心脏根据工作原理分为气动泵和电动泵。SynCardia是目前应用最多气动泵，重160 g，占用空间约400 ml，可提供70 m1的最大每搏输出量和9.5 L/min的最大心输出量。工作时空气被打入气室并将压力传导至血室，血液排出，相当于收缩期；气室放气时血室充盈，血液由心房流入血室，相当于舒张期。左、右心室同步收缩射血产生搏动性血流。目前已被植入到1 100多例心衰患者体内，最长存活时间是3.75年[21]。AbioCor是全球首个完全植入式电动泵，重900 g，工作时主动充盈，序贯射血，可提供60 m1的最大每搏输出量和8 L/min的最大心输出量。由于使用了经皮能量传送技术，消除了经皮穿出的驱动线管，因此减少了感染的发生率[22]。胡盛寿曾于2007年在美国Kentucky大学完成2例牛的植入手术，对其性能也有第一感性认识。后该泵有10余例临床应用，最长存活3年。新近研发的Carmat属于电动泵，使用了血液相容性最佳植入材料，目前植入2例患者，最长存活135天[23]。

Syncardia作为最早被美国食品药品监督管理局批准使用的临时全人工心脏。Copeland等[24]的多中心非随机对照前瞻性研究表明，在130例终末期心衰患者中，全人工心脏组移植前过渡支持治疗的生存率79%，而相同入选标准患者对照组仅46%，后又长期随访发现移植后1年和5年生存率分别为76.8%和60.5%。植入后循环支持过程中死亡32例患者中，70%发生于两周内，90%发生于40天内。全人工心脏手术的过程相对复杂，术后存在多种并发症，如出血、感染、血栓栓塞、脑血管不良事件、多系统器官功能衰竭和装置失功等。术后出血各中心报道早期发生率23%～62%，各种来源感染（电源线，呼吸道和尿道）是全人工心脏术后最常见并发症，发生率在24%～77%。由于术中安装装置时空气未排尽，术后易发生空气栓塞[25]。

未来全人工心脏应向体型更小、便携、血液成分破坏更小的全植入式设计方向发展。如利用无线技术传输信息和能源，通过Internet进行远程监测和控制，消除电源线感染源，改善患者的活动能力。

3　生物治疗

3.1 细胞移植治疗

近年来干细胞移植成为心衰治疗的热点。其中将自体骨髓内的成体干细胞移植于心衰心脏的研究目前受到了普遍的关注。常用的细胞类型有：不作严格分离的自体骨髓单核细胞、自体骨髓内CD34+等前体细胞以及间充质干细胞。在CABG的同时向梗死心肌区域内直接注射或通过桥血管注入干细胞是运用较多的方法。阜外医院的一项评价自体骨髓单核细胞治疗在晚期缺血性心肌病患者的疗效研究[26]结果表明，自体骨髓干细胞移植在技术操作上安全可行，同期进行再血管化治疗更能改善患者心功能。心脏干细胞（CSCs）是目前公认的用于心脏再生治疗最理想的干细胞。研究发现心肌梗死后注射CSCs到心脏梗死区域，可促进新生血管发生，心肌再生，提高心功能。人体的临床研究也得到相同结果，SCIPIO试验[27]的研究者将自体来源的CSCs经冠状动脉输入缺血性心肌病患者的心脏，4个月后发现患者的LVEF显著提高。但一项共有811 例患者荟萃分析结果显示，与对照组比较，经介入或外科途径在跳动的心脏上经冠状动脉注射细胞后患者LVEF 仅提高 2.99%，梗死面积减小 3.51%[28]。研究表明，移植的细胞滞留在心脏组织中极少，是影响细胞治疗的主要原因之一，而经心内膜直接注射有难度，移植细胞在心肌组织中难以均匀分布，且移植细胞形成细胞团块，还可能引起心律失常发生[29]。国外有研究尝试将用于移植的细胞种植于一种可吸收或可降解的补片材料上，后再将细胞补片固定于心外膜上[30]。阜外医院于2011年开始尝试移植自体心耳+大网膜心肌块包裹坏死区治疗缺血性心肌病的患者[31]。自体心耳组织是一种组织块，通过大网膜的包裹来提供血供，提高游离的心耳组织存活度。初步50例临床结果显示，其方法安全可行，不增加包括腹腔内的并发症，且与对照组比较可提高心功能改善程度。

细胞移植生效的可能机制有：细胞分化形成成纤维细胞增加心肌组织张力（组织绷带作用），移植细胞自身或刺激周围细胞分泌促进血管再生的细胞因子等。但是到目前为止，还是没有充分的证据证实移植的细胞可以遂人所愿分化成心肌细胞[32]。对于细胞移植的途径、移植类型、在体分化、追踪，以及功能评价还需要细致的研究。

3.2基因治疗

采用病毒裸核DNA、质影脂质体和细胞等作为载体，携带血管内皮生成因子或肌浆内质网Ca2+三磷酸腺苷酶泵（SERCAZa）等，经微创切口直接心肌注射，以促进缺血心肌区域内血管与肌肉的生成。这种基因疗法又被称为“分子搭桥”。尽管初步的临床试验结果曾令人鼓舞，但新近较大规模的随机双盲对照试验CUPID 2期临床试验（释放SERCAZa），均未能证实原始有效终点。基因治疗有其独特的优势，但如何发现不引起免疫和炎症反应的理想载体、调节性释放靶基因、提高靶基因对心肌细胞转染的稳定性，以及如何避免诱发肿瘤的潜在威胁等问题仍须深入的探讨[33]。

4　外科、机械装置和生物联合治疗

由于干细胞在移植心肌缺血区域低存活率，使得其治疗缺血性心衰效果显著降低。而左心室辅助装置有显著心肌卸负荷、改善微环境的作用，同时一部分心衰患者心脏辅助卸负荷一段时间后可撤除装置，甚至免于心脏移植达到逆重构，具体机制仍不清楚。有研究表明，左心辅助联合细胞移植治疗可显著改善心功能，并提高心肌细胞存活率。Anastasiadis等[34]在植入Jarvik-2000轴流泵的同时，在心肌梗死区域注射自体来源分离的混合干细胞（CD133+、CD34+和CD105+为标记），结果显示，左心辅助通过增肌心肌灌注延长干细胞寿命，改善心衰患者预后。但仍需要更多临床研究确定适应证、方法和手术时机。

5　未来展望

心力衰竭治疗是全世界医疗界共同面临的一个难题，现阶段外科治疗的心衰患者还侧重于经内科药物治疗后仍无法缓解症状的少数患者，因此未来外科治疗发展空间巨大。相信随着临床医学、生物医学工程、材料学、电子学和机械加工的进步，更多心衰外科治疗装置会给终末期心衰患者带来福音。

参考文献

[1]Go AS,Mozaffarian D,Roger VL,et al.Heart disease and stroke statistics--2013 update:a report from the American Heart Association.Circulation,2013,127:e6-e245.

[2]Heusch G,Libby P,Gersh B,et al.Cardiovascular remodelling in coronary artery disease and heart failure.Lancet,2014,383:1933-1943.

[3]Topkara VK,Cheema FH,Kesavaramanujam S,et al.Coronary artery bypass grafting in patients with low ejection fraction.Circulation,2005,112:I344-1350.

[4]Panza JA,Velazquez EJ,She L,et al.Extent of coronary and myocardial disease and benefit from surgical revascularization in ischemic LV dysfunction [Corrected].J Am Coll Cardiol,2014,64:553-561.

[5]Velazquez EJ,Lee KL,Deja MA,et al.Coronary-artery bypass surgery in patients with left ventricular dysfunction.N Engl J Med,2011,364:1607-1616.

[6]Pegg TJ,Selvanayagam JB,Francis JM,et al.A randomized trial of on-pump beating heart and conventional cardioplegic arrest in coronary artery bypass surgery patients with impaired left ventricular function using cardiac magnetic resonance imaging and biochemical markers.Circulation,2008,118:2130-2138.

[7]Athanasuleas CL,Buckberg GD,Stanley AW,et al.Surgical ventricular restoration in the treatment of congestive heart failure due to post-infarction ventricular dilation.J Am Coll Cardiol,2004,44:1439-1445.

[8]Jones RH,Velazquez EJ,Michler RE,et al.Coronary bypass surgery with or without surgical ventricular reconstruction.N Engl J Med,2009,360:1705-1717.

[9]Oh JK,Velazquez EJ,Menicanti L,et al.Influence of baseline left ventricular function on the clinical outcome of surgical ventricular reconstruction in patients with ischaemic cardiomyopathy.Eur Heart J,2013,34:39-47.

[10]Trichon BH,Felker GM,Shaw LK,et al.Relation of frequency and severity of mitral regurgitation to survival among patients with left ventricular systolic dysfunction and heart failure.Am J Cardiol,2003,91:538-543.

[11]Romano MA,Bolling SF.Update on mitral repair in dilated cardiomyopathy.J Card Surg,2004,19:396-400.

[12]Lund LH,Edwards LB,Kucheryavaya AY,et al.The registry of the international society for heart and lung transplantation:Thirtieth official adult heart transplant report--2013;focus theme:age.J Heart Lung Transplant,2013,32:951-964.

[13]Berry GJ,Burke MM,Andersen C,et al.The 2013 international society for heart and lung transplantation working formulation for the standardization of nomenclature in the pathologic diagnosis of antibody-mediated rejection in heart transplantation.J Heart Lung Transplant,2013,32:1147-1162.

[14]Kirk R,Edwards LB,Kucheryavaya AY,et al.The registry of the international society for heart and lung transplantation:thirteenth official pediatric heart transplantation report--2010.J Heart Lung Transplant,2010,29:1119-1128.

[15]Farkas EA,Elefteriades JA.Elefteriades,Assisted circulation:experience with the novacor left ventricular assist system.Expert Rev Med Devices,2007,4:769-774.

[16]Rose EA,Gelijns AC,Moskowitz AJ,et al.Long-term use of a left ventricular assist device for end-stage heart failure.N Engl J Med,2001,345:1435-1443.

[17]Miller LW,Pagani FD,Russell SD,et al.Use of a continuous-flow device in patients awaiting heart transplantation.N Engl J Med,2007,357:885-896.

[18]Strueber M,Meyer AL,Malehsa D,et al.Successful use of the HeartWare HVAD rotary blood pump for biventricular support.J Thorac Cardiovasc Surg,2010,140:936-937.

[19]胡盛寿.FW-Ⅱ轴流泵短期辅助治疗急性左心衰初步临床评价.中华胸心血管外科杂志,2014,30:599-602.

[20]Cohn WE,Timms DL,Frazier OH.Total artificial hearts:past,present,and future.Nat Rev Cardiol,2015,12:609-617.

[21]Torregrossa G,Anyanwu A,Zucchetta F.SynCardia:the total artificial heart.Ann Cardiothorac Surg,2014,3:612-620.

[22]Morreim EH.End-stage heart disease,high-risk research,and competence to consent:the case of the AbioCor artificial heart.Perspect Biol Med,2006,49:19-34.

[23]Carpentier A,Latrémouille C,Cholley B,et al.First clinical use of a bioprosthetic total artificial heart:report of two cases.Lancet,2015,386:1556-1563.

[24]Copeland JG.SynCardia Total Artificial Heart:update and future.Tex Heart Inst J,2013,40:587-588.

[25]Tarzia V,Buratto E,Gallo M,et al.Surgical implantation of the CardioWest Total Artificial Heart.Ann Cardiothorac Surg,2014,3:624-625.

[26]Hu S,Liu S,Zheng Z,et al.Isolated coronary artery bypass graft combined with bone marrow mononuclear cells delivered through a graft vessel for patients with previous myocardial infarction and chronic heart failure:a single-center,randomized,double-blind,placebo-controlled clinical trial.J Am Coll Cardiol,2011,57:2409-2415.

[27]Bolli R,Chugh AR,D'Amario D,et al.Cardiac stem cells in patients with ischaemic cardiomyopathy(SCIPIO):initial results of a randomised phase 1 trial.Lancet,2011,378:1847-1857.

[28]Martin-Rendon E,Brunskill SJ,Hyde CJ,et al.Autologous bone marrow stem cells to treat acute myocardial infarction:a systematic review.Eur Heart J,2008,29:1807-1818.

[29]Zhang H,Chen H,Wang W,et al.Cell survival and redistribution after transplantation into damaged myocardium.J Cell Mol Med,2010,14:1078-1082.

[30]Wendel JS,Ye L,Tao R,et al.Functional effects of a tissue-engineered cardiac patch from human induced pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes in a rat infarct model.Stem Cells Transl Med,2015,4:1324-1332.

[31]Zhang C,Hou J,Zheng S,et al.Vascularized atrial tissue patch cardiomyoplasty with omentopexy improves cardiac performance after myocardial infarction.Ann Thorac Surg,2011,92:1435-1442.

[32]Kelkar AA,Butler J,Schelbert EB,et al.Mechanisms contributing to the progression of ischemic and nonischemic dilated cardiomyopathy:possible modulating effects of paracrine activities of stem cells.J Am Coll Cardiol,2015,66:2038-2047.

[33]Braunwald E.The war against heart failure:the Lancet lecture.Lancet,2015,385:812-824.

[34]Anastasiadis K,Antonitsis P,Argiriadou H,et al.Hybrid approach of ventricular assist device and autologous bone marrow stem cells implantation in endstage ischemic heart failure enhances myocardial reperfusion.J Transl Med,2011,9:12.

（编辑：曹洪红）

读者·作者·编者

收稿日期:（2016-01-25）

中图分类号：R541

文献标识码：C

文章编号：1000-3614（2016）03-0209-05

doi:10.3969/j.issn.1000-3614.2016.03.001

作者简介：胡盛寿 中国工程院院士 主任医师 博士生导师 主要从事重症和终末期心脏病的研究 Email:hushengshou@yahoo.com

作者单位：100037 北京市，中国医学科学院 北京协和医学院 国家心血管病中心 阜外医院 心血管疾病国家重点实验室