大疱性类天疱疮临床评估指标的研究进展

刘艺迪 左亚刚 李丽

100730北京，中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院皮肤科

大疱性类天疱疮临床评估指标的研究进展

刘艺迪 左亚刚 李丽

100730北京，中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院皮肤科

大疱性类天疱疮是一类自身免疫性疱病。针对自身免疫性大疱病，有专门的评分指标用以评估病情的严重程度和对治疗的反应。常用的评价指标有自身免疫性疱病严重程度评分，专门针对大疱性类天疱疮的大疱性类天疱疮疾病面积指数评分，以及其他的一些评分方式。自身免疫性大疱病严重程度评分已经经过了效度检验，广泛地应用在寻常型天疱疮和其他一些自身免疫性疱病的评估中。大疱性类天疱疮疾病面积指数评分尚处于检验的过程中，应用该评分的临床试验较少。上述两种评分方式均对全身的皮肤、黏膜皮损情况，主观瘙痒程度进行了评分。

类天疱疮，大疱性；自身免疫；疾病严重程度评分；大疱性类天疱疮疾病面积指数评分；临床评估指标

大疱性类天疱疮（bullous pemphigoid，BP）是一种慢性获得性自身免疫性大疱性皮肤病，多见于＞60岁老年人，儿童及婴儿偶有发病，无明显性别差异。多数BP患者皮损泛发，典型皮损主要表现为水肿性红斑表面水疱大疱，体表任何部位均可累及，亦可见黏膜受累。大疱性类天疱疮的临床亚型可分为大疱型、小疱型、局限型、多形性型、增殖型等。该病的诊断主要根据典型的临床表现、皮肤组织病理、直接免疫荧光及血清循环抗体。BP组织病理显示表皮下水疱，无棘刺松解，疱内含嗜酸性粒细胞、中性粒细胞。直接免疫荧光（DIF）和间接免疫荧光（IIF）可以见到基底膜带以IgG和C3线状沉积为主，其次IgM、IgA、IgD和IgE也可能有少数沉积。多数BP患者血清中存在有抗基底膜带的循环抗体，主要是IgG，也有IgM、IgA、IgD和IgE。抗体的水平可在一定程度上反映病情活动度［1-2］。

大疱性类天疱疮病程长，病情较重，对患者的生活质量有严重影响。该病的临床病程往往变化较多，糖皮质激素治疗的效果比较显著、迅速，因此建立对该病严重程度可靠有效的评价指标，对于准确监测疾病变化、评估疗效有着重要作用。一个统一、可靠的疗效评价指标对于比较不同临床试验的结果是不可或缺的。

一、自身免疫性疱病严重程度评分（autoimmune bullous skin disorder intensity score,ABSIS）

该评分方法由德国学者Pfutze等［3］于2007年提出，包括皮肤损害严重程度评分与口腔黏膜损害严重程度评分。ABSIS评分自提出以来已经经过了效度检验，较多应用于寻常型天疱疮的病情评估，也用于大疱性类天疱疮等其他自身免疫性疱病［4-5］。

ABSIS皮肤严重程度评分由患者皮损面积（占体表面积百分比）与加权系数相乘所得（共计0～150分），其中患者皮损面积由九分法计，患者一个手掌的面积为体表面积的1%，即头面颈9%、单侧上臂及手9%、躯干及会阴27%、臀5%、双足7%、双大腿21%和双小腿13%；加权系数由患者皮损性质决定，即水疱和糜烂者系数为1.5，糜烂面干燥者系数为1.0，糜烂面再生者系数为0.5。

口腔黏膜损害严重程度评分包括受累范围及症状严重程度评分，两部分独立计分:受累范围评分根据口腔解剖结构分为11个部位，每部位受累计1分（共计0～11分），包括：①上、下龈黏膜；②上、下唇黏膜；③左、右颊黏膜；④软、硬腭；⑤舌；⑥口底；⑦咽。症状严重程度评分根据患者摄入9类不同食物时的反应逐项计分，再予以累加即得（共计0～45分）。这9种参考食物是：水、汤、酸奶、奶黄酱、土豆泥/炒鸡蛋、烤鱼、白面包、苹果/未加工的胡萝卜、牛排/全麦面包。按顺序依次评为1～9分，然后将每种食物代表的分值乘以不适程度的加权系数。常发生疼痛/出血系数为1分，有时发生疼痛/出血系数为0.5分，从未出现过不适为0分。这9种参考食物可以根据当地的饮食习惯予以替换［6］。

自身免疫性疱病严重程度评分的优势在于其兼具客观和主观的评分项目，既定量又定性地反应大疱性类天疱疮的严重程度。其口腔黏膜部分的评分即由主观和客观两部分信息组成［4］。

二、大疱性类天疱疮疾病面积指数评分（BPDAI，bullous pemphigoid disease area index）

该评分方法于2012年由国际专家组提出，是首个专门针对大疱性类天疱疮患者的疾病评分［7］。专家组还提出了大疱性类天疱疮不同活动度阶段的定义，以及治疗终点。BPDAI从天疱疮疾病面积指数评分（pemphigus disease area index，PDAI）改编而来，相比于PDAI增加了躯干和四肢的评分权重，减弱了头面部的权重，所以能更好地反映BP的疾病特点。BPDAI评分（总分0～372分）分为皮肤评分（0～240分）、黏膜评分（0～120分）、损害评分（0～12分），单独另有主观瘙痒程度评分（0～30分），分值越高代表严重程度越重。皮肤评分又根据皮损的类型，分为水疱或破裂水疱、红斑或丘疹两部分各0～120分。

皮肤评分：反映皮肤上疾病的活动度。根据皮损的类型分为水疱或破裂水疱、红斑或丘疹两部分，每部分0～120分，分别打分最后相加。共检查头部、颈部、胸部、左臂、右臂、双手、腹部、生殖器会阴、背部/臀部、左腿、右腿、双足12个身体区域，每个区域根据相应的病损活动度打分（0、1、2、3、5、10分），皮损数目不超过3时需要记个数，12个部分相加得到最后得分。0分为该区域无相应类型皮损；1分为1～3个，直径均不超过1 cm；2分为1～3个，至少一个直径超过1 cm；3分为超过3个，直径均不超过2 cm；5分为超过3个，至少一个直径超过2cm；10分为超过3个，至少一个直径超过5cm或整个区域都受累。损害评分是对上述12个部位评估是否有已愈合皮损的炎症后色素沉着或红斑，如果无则计为0分，有则计为1分。

黏膜评分：反映黏膜上疾病的活动度。大疱性类天疱疮疾病面积指数评分的黏膜评分和天疱疮疾病面积指数评分相同，分为眼部、鼻腔、颊黏膜、硬腭、软腭、上牙龈、下牙龈、舌、口腔底部、唇、喉、外阴肛周12个部位，每部位按0、1、2、5、10分打分，相加得到总分。0分为无皮损，1分为1个皮损，2分为2～3个皮损，5分为多于3个皮损，或有两个直径＞2 cm的皮损，10分为整个区域都受累。皮损数目不超过3时需计数目。尽管BP患者黏膜受累相对少见，但黏膜评分为比较BP患者和其他自身免疫性疱病患者的黏膜病损提供了依据。

主观瘙痒程度评分：瘙痒是大疱性类天疱疮的主要主观症状，也是发病或复发的一个重要先兆。该评分由患者对过去24 h、1周、1个月的瘙痒程度打分，3项各占10分，相加得到总分（0～30）。评分前要排除其他引起瘙痒的因素，如，干皮病、皮炎、肝肾功不全、皮肤螨虫，仅考虑BP引起的瘙痒。打分方式为使用直观类比标度，0分为无瘙痒，10分为最严重的瘙痒，患者在0～10 cm的一条直线上标出自己瘙痒程度的位置，从原点到该点的距离（以cm计）代表了瘙痒程度。对于有认知功能障碍而不能完成该评分的患者，医生可以根据其脱屑情况推断瘙痒程度。

Patsatsi等［8］于2012年研究了39例BP患者血清抗BP180抗体、抗BP230抗体滴度和自身免疫性疱病严重程度评分、大疱性类天疱疮疾病面积指数评分评分的相关性。该研究是针对BPDAI的首个效度检验研究，评估了BPDAI的敏感性、准确性、外部效度［9］。基于抗BP180抗体滴度能反映BP疾病活动度，研究者在不同疾病阶段进行了ELISA抗体滴度测定和疱病评分，即诊断时、诊断后3个月、诊断后6个月。结果显示，在3次测定时，ABSIS评分、BPDAI主客观评分均与抗BP180抗体滴度有显著性关联（P＜0.01）。该研究的一个局限是糖皮质激素治疗大多在3个月以内就会对病情产生显著改善［9］，3个月时仅有6例患者仍处于疾病的活动期，仅7例BP180抗体水平高于诊断临界值。

Lévy-Sitbon 等［10］于 2014 年进行了类似的研究。30 例大疱性类天疱疮患者入组并被随访1年。BPDAI评分分别在基线水平、30、90、360 d时评定。研究者同时记录了每日新发水疱的数量、患红斑或丘疹或水疱或糜烂的皮肤面积、总皮损面积。结果显示，BPDAI评分和患红斑或丘疹或水疱或糜烂的皮肤面积、总皮损面积、每日新发水疱数、抗BP180抗体滴度显著相关（均P＜0.01）。BPDAI在治疗早期迅速下降，其分值和皮损活动度关联紧密。该研究尚未比较不同评分人员打分的可重复性，且由于样本量较少，尚不能得出基线水平BPDAI临界值以区分重度BP患者和中度BP患者。

Wijayanti等比较了BPDAI和ABSIS评分的评分者间一致性、评分者内部一致性［9］。初步结果显示，BPDAI的评分者间一致性（组内相关系数ICC 0.98；95%CI0.96～0.98）高于ABSIS（ICC 0.94；95%CI0.91～ 0.96）。两评分方法的评分者内一致性均接近1.0。该研究的局限是急性期BP患者过少。

三、其他评价方法

有些研究者根据个人研究需要，制定了大疱性类天疱疮的分级评分方法，举例如下。Lee等［11］2012年的研究中，借鉴了Herbst和Bystryn［12］的寻常型天疱疮病情的评估方法，制定了大疱性类天疱疮病情的评估方式。疾病活动度由病情程度评分和治疗强度评分累加而得。病情程度依据受累体表区域数（头皮、面部颈部、胸腹、背部、上肢、下肢）计0～6分，如果口腔黏膜受累则加1分。治疗强度根据控制病情需要用到的药物种类、剂量计0～6分：其中0～3分评价相当于甲基泼尼松剂量的糖皮质激素的使用情况，0分为未使用，＜8 mg/d为1分，8～24 mg/d每天为2分，＞24 mg/d为3分。1分为其他药物辅助治疗情况，如果使用了氨苯砜、米诺环素等其他药物治疗，则加1分。2分为泼尼松冲击治疗或静脉免疫球蛋白（IVIG）。BP患者的疾病活动度计为0～13分：其中1～4分为轻度BP，5～8分为中度，9～13分为重度。这一评分方式的缺点在于用药情况受病情以外其他因素影响较强，如医生用药的意愿，药物治疗对个体患者的效果，患者的合并症等［4］。由于该评分过于强调用药情况，对皮损数量、性质的评定都不够细化。

2010年，赵邑等［13］应用了如下评价方法：根据皮肤受累面积及平均皮损严重程度得到总体疾病的活动度。①受累总面积评分：分别判断发部、面、颈、双手、双前臂、双上臂、臀部、双足、双小腿、双大腿、躯干皮损面积百分比，然后根据中国九分法原则，将各部位皮损受累面积百分比乘以相应部位所占体表面积比例得到各部位受累面积，然后将各部位受累面积累加得到受累总面积。根据国际惯例，对受累总面积评分：0分为无皮疹；1分为受累总面积小于10%；2分为10%～29%；3分为30%～49%；4分为50%～69%；5分为70%～89%；6分为90%～100%；②平均皮损严重程度判断，根据皮损描述的红斑、水疱、大疱特征判断皮损平均严重程度：0为无皮损；1为轻度；2为中度；3为重度。将受累总面积评分和平均皮损严重程度分值相乘得出患者疾病活动度的总体评分。该文作者也指出，临床上常用疾病累及总面积和皮损严重程度综合进行病情评估，但当时尚无统一可靠的定量评价方法。可以看出该评价方法对皮损严重程度的判读较为主观，受医生因素影响大。

2004年，Tsuji-Abe等［14］研究 BP180抗体滴度和大疱性类天疱疮病情严重程度的相关性时，对BP疾病活动度评估采用了下述方法：根据体表面积受累情况，用0～4分对病情评分。0分为没有皮损（红斑、水疱、糜烂），1分为皮损不超过20%的体表面积，2分为不超过40%的体表面积受累，3分为不超过60%，4分为不超过80%。病情缓解定义为红斑、水疱、糜烂完全愈合，不需治疗或仅需小剂量口服泼尼松（＜ 5 mg/d）就能维持。Feng等［2］于 2008年对 20例 BP 患者的类似研究中也运用了该评估方法。该评估方式的缺点在于不够精细，不能及时反映疾病活动度的变化，没有考虑到黏膜受累的情况。

2003年，金岩等［15］对HLA-Ⅱ类基因与大疱性类天疱疮的相关性研究中，用到的评价方法也基于受累体表面积：病情：①重度，指不断出现张力性水疱和显著红斑，累计体表面积50%以上；②中度，指皮损面积在20%～50%之间；③轻度，皮疹散在分布或局限在身体某一部位，面积低于20%。病期：①活动期，指患者不断出现张力性水疱和显著红斑；②缓解期，无明显水疱发生，只有陈旧皮损。也有研究者仅根据水疱、糜烂的数量进行评分，或者完全依照医生对病情活动度的主观印象进行 0 ～ 4 分评分［16］。

以上评估方法，均缺乏相应的信度、效度评估，评分标准主观性强，且存在各自不足，因而也未能得到业内的广泛认可使用，影响了其临床应用。

四、结语

大疱性类天疱疮疾病面积指数评分和自身免疫性疱病严重程度评分的提出，使评估大疱性类天疱疮疾病严重程度有了统一的标准。在BPDAI评分提出之前，对BP患者病情评估的方法不够精确定量，或未得到业内广泛认可，因而不同临床试验的结果缺少可比性。一个统一、广泛认可的评分标准，能让医务工作者更加准确地评估BP的严重程度、活动度、疗效等，有利于比较不同机构的临床试验结果，为大疱性类天疱疮的治疗提供更多更可靠的临床证据。目前应用BPDAI于实践中的临床试验还较少，且对该评分的信度效度检验仍在进展中。在进行该病相关研究时，应尽量使用认可度高的、经过信度效度检验的评估方法，这样不仅有利于同类研究间结果的比较，还能促进该评估方法日趋完善［6］。

［1］Charneux J,Lorin J,Vitry F,et al.Usefulness of BP230 and BP180-NC16a enzyme-linked immunosorbent assays in the initial diagnosis of bullous pemphigoid:a retrospective study of 138 patients［J］.Arch Dermatol,2011,147（3）:286-291.DOI:10.1001/archdermatol.2011.23.

［2］Feng S,Wu Q,Jin P,et al.Serum levels of autoantibodies to BP180 correlate with disease activity in patients with bullous pemphigoid［J］.Int J Dermatol,2008,47（3）:225-228.DOI:10.1111/j.1365-4632.2008.03473.x.

［3］Pfutze M,Niedermeier A,Hertl M,et al.Introducing a novel autoimmune bullous skin disorder intensity score （ABSIS） in pemphigus［J］.Eur J Dermatol,2007,17（1）:4-11.DOI:10.1684/ejd.2007.0090.

［4］Daniel BS,Hertl M,Werth VP,et al.Severity score indexes for blistering diseases［J］.Clin Dermatol,2012,30（1）:108-113.DOI:10.1016/j.clindermatol.2011.03.017.

［5］Rahbar Z,Daneshpazhooh M,Mirshams-Shahshahani M,et al.Pemphigus disease activity measurements:pemphigus disease area index,autoimmune bullous skin disorder intensity score,and pemphigus vulgaris activity score［J］.JAMA Dermatol,2014,150（3）:266-272.DOI:10.1001/jamadermatol.2013.8175.

［6］张洁尘,冯素英,王宝玺.天疱疮疗效评估的研究进展［J］.中华皮肤科杂志,2012,45（1）:60-62.DOI:10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2012.01.028.

Zhang JC,Feng SY,Wang BX.Clinical outcome measures for pemphigus:an update［J］.Chin J Dermatol,2012,45（1）:60-62.DOI:10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2012.01.028.

［7］Murrell DF,Daniel BS,Joly P,et al.Definitions and outcome measuresforbullouspemphigoid:recommendationsby an international panel of experts［J］.J Am Acad Dermatol,2012,66（3）:479-485.DOI:10.1016/j.jaad.2011.06.032.

［8］Patsatsi A,Kyriakou A,Pavlitou-Tsiontsi A,et al.Association of autoantibodies to BP180 with disease activity in Greek patients with bullous pemphigoid ［J］.Clin Dev Immunol,2012,2012:854795.DOI:10.1155/2012/854795.

［9］Zhao CY,Murrell DF.Outcome measures for autoimmune blistering diseases［J］.J Dermatol,2015,42（1）:31-36.DOI:10.1111/1346-8138.12711.

［10］Lévy-Sitbon C,Barbe C,Plee J,et al.Assessment of bullous pemphigoid disease area index during treatment:a prospective study of 30 patients［J］.Dermatology,2014,229 （2）:116-122.DOI:10.1159/000362717.

［11］Lee EH,Kim YH,Kim S,et al.Usefulness of enzyme-linked immunosorbent assay using recombinant BP180 and BP230 for serodiagnosis and monitoring disease activity of bullous pemphigoid ［J］.Ann Dermatol,2012,24 （1）:45-55.DOI:10.5021/ad.2012.24.1.45.

［12］Herbst A,Bystryn JC.Patterns of remission in pemphigus vulgaris［J］.J Am Acad Dermatol,2000,42（3）:422-427.

［13］赵邑,刘晶,姜薇,等.大疱性类天疱疮患者血清鳞状细胞癌抗原的检测［J］.中国皮肤性病学杂志,2010,24（8）:715-717.

Zhao Y,Liu J,Jiang W,et al.Serum squamous cell carcinoma antigen in bullous pemphigoid patients［J］.Chin J DermVenereol,2010,24（8）:715-717.

［14］Tsuji-Abe Y,Akiyama M,Yamanaka Y,et al.Correlation of clinical severity and ELISA indices for the NC16A domain of BP180 measured using BP180 ELISA kit in bullous pemphigoid［J］.J Dermatol Sci,2005,37 （3）:145-149.DOI:10.1016/j.jdermsci.2004.10.007.

［15］金岩,付海军,翁孟武.HLA-Ⅱ类基因与大疱性类天疱疮的相关性研究［J］.中华皮肤科杂志,2003,36（7）:368-371.DOI:10.3760/j.issn:0412-4030.2003.07.002.

Jin Y,Fu HJ,Weng MW.Association of HLA-DRB1,DQA1,DQB1 in patients with bullous pemphigoid［J］.Chin J Dermatol,2003,36（7）:368-371.DOI:10.3760/j.issn:0412-4030.2003.07.002.

［16］Schmidt E,Obe K,Brocker EB,et al.Serum levels of autoantibodies to BP180 correlate with disease activity in patients with bullous pemphigoid［J］.Arch Dermatol,2000,136（2）:174-178.DOI:10.1001/archderm.136.2.174.

Clinical measures of bullous pemphigoid

Liu Yidi,Zuo Yagang,Li Li
Department of Dermatology,Peking Union Medical College Hospital,Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College,Beijing 100730,China

Bullous pemphigoid （BP）is a group of autoimmune blistering skin diseases.There are special measures for the assessment of disease severity and therapeutic response in autoimmune bullous skin diseases.Common scoring indexes include autoimmune bullous skin disorder intensity score （ABSIS）,bullous pemphigoid disease area index（BPDAI）,and so on.ABSIS has been validated,and is widely applied in evaluation of pemphigus vulgaris and other autoimmune blistering diseases.BPDAI is still in the process of verification,and has been applied in only a few clinical trials.The evaluation of diseases by ABSIS and BPDAI is both based on a global assessment of skin and mucosal lesions,and degree of subjective pruritus.

Pemphigoid,bullous;Autoimmunity;Severity of illness score;Bullous pemphigoid disease area index;Clinical outcome measures

Li Li,Email:lilipumch2007@sina.com

2015-07-17）

（本文编辑：吴晓初）

李丽，Email：lilipumch2007@sina.com

10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2016.01.023

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