免疫相关性皮肤病与胃肠道微生态

刘欣欣 冯爱平

430022武汉，华中科技大学同济医学院附属协和医院皮肤性病科

免疫相关性皮肤病与胃肠道微生态

刘欣欣 冯爱平

430022武汉，华中科技大学同济医学院附属协和医院皮肤性病科

随着现代工业化进程的发展，心血管疾病、癌症、过敏和代谢性疾病大量增加。究其原因复杂，宏观及微观微生态的变化可能与其密切相关。体表微生态变化涉及到免疫性/炎症性皮肤病、脂溢性皮炎、特应性皮炎（AD）、银屑病等的发病［1］。胃肠道复合微生态的变异在日益增多的免疫相关性皮肤病中起到重要作用。

一、正常胃肠道微生态及失调概述

1.肠道菌群组成及功能：人类胃肠道微生态系统非常复杂，有菌群数量约1014，主要由厌氧菌、兼性厌氧菌和需氧菌组成，专性厌氧菌占97%～99%。由于胃酸的关系，胃内菌群数相对较少，能分离到乳酸杆菌、酵母菌、肠球菌等，十二指肠和空肠相对无菌，分离的菌群和胃类似。到了回肠盲端及结肠，菌群数量及种类急剧增多，但类杆菌和双歧杆菌仍占有90%以上，为肠道的优势菌群。正常情况下，肠道菌群保持着相对稳定的组成结构和平衡，不仅可调节宿主代谢、促进营养物质的吸收，还可清除有害物质以抵抗内源性机会致病菌和外源性致病微生物、影响肠道免疫系统及肠道黏膜屏障作用，肠道中的共生菌通过对黏膜先天及适应性免疫调节而发挥“定植抗力（colonization resistance）”作用，以此来阻挡病原菌，维持机体的健康平衡状态［2］。一旦胃肠道微生态环境发生变化，胃肠道的外来菌和环境菌的数量和密度会升高，原定植于肠道的优势菌及共生菌的数量和密度下降，引发菌群失调；菌群失调有比例失调和细菌易位两种形式。中重度的比例失调会引发肠黏膜的通透性增加，肠道黏膜屏障受损，大量肠道内细菌内毒素和细菌易位通过肠黏膜屏障进入血液或其他器官，诱发炎症性肠病和其他细胞因子的释放，导致其他器官受损，引发各种疾病。

由于剖宫产，过早的牛奶喂养及辅食的添加，尤其是数以万计的食品添加剂（如，糖精及三氯蔗糖）的应用，抗生素的滥用，加上不良的饮食生活习惯和共餐交叉感染等，都会引发胃肠微生态的变化，导致优势菌群的减少，菌群结构发生失调［3］。已有文献证明，菌群失调所致肠道黏膜通透性增加，后者与心血管病疾病、哮喘、食物过敏、AD/湿疹、荨麻疹、银屑病、疱疹样皮炎、自身免疫性疾病、代谢性疾病、炎症性肠病等密切相关。

2.肠道菌群失调引发过敏性皮肤病的可能机制：研究表明，肠道菌群在诱导免疫耐受、抑制过敏性疾病的发生方面起重要作用［4］。过敏性疾病增多涉及的经典“卫生假说”认为：随着家庭规模小型化和儿童感染发生率降低，减少了早期接触微生物的机会；缺少微生物刺激，免疫系统发展倾向于过敏应答。个体早期若肠道菌群定植模式发生改变（如，早期接受抗生素治疗）以及生活方式过度卫生均能引起调节性T细胞活性的降低，正常的调节性T细胞能够发挥调节Th1/Th2之间平衡的作用，而如其功能发生异常将导致机体免疫耐受破坏，因此，肠道菌群失调及过度卫生是近年来过敏性疾病发病增加的两大重要原因［5］。

“肠道菌群假说”认为肠道正常菌群成员中含有建立肠道相关淋巴组织（GALT）早期发育的刺激物，激发Th1型免疫应答［6］。肠道的益生菌通过刺激分泌白细胞介素10、转化生长因子β抑制Th2诱导的过敏反应，并诱导产生口服免疫耐受，促进IgA分泌，增强黏膜防御机制，起到抗过敏作用。该假说同样认为生活方式和饮食习惯改变而引起的肠道菌群结构变化是过敏性疾病发生率增高的原因之一。涉及的其他假说还有“肠道消化酶灭活障碍学说”，“二胺氧化酶活性障碍学说”等。

3.肠道菌群失调与食物过敏：60%以上的婴儿湿疹与食物过敏有关，食物过敏还会引起哮喘及过敏性鼻炎等。血清学等方法检测到的食物过敏未必就一定是这种食物不能食用，临床上许多患者明显有食用虾或其他食物后出现过敏性皮肤病，但检测结果常阴性，除了过敏原的分子结构等问题以外，引发食物过敏还可能与肠道菌群失调有关。研究发现，食物过敏婴儿与非过敏婴儿之间的肠道定植菌群存在差异，过敏婴儿肠道内的双歧杆菌和乳酸杆菌明显减少，而大肠杆菌却显著增加。76例有过敏家族史婴儿于出生后3周和3个月分别进行粪便菌群检测，发现过敏婴儿大便中双歧杆菌含量减少，而梭菌含量较高［7］。婴儿期肠道梭状芽孢杆菌定植数量增多可增加日后患过敏性湿疹和哮喘的概率［8］。这些结果均提示食物过敏与肠道菌群失调有密切关系。

二、胃肠道微生态失衡与免疫相关性皮肤病

1.湿疹：目前认为，免疫异常导致的Th1/Th2分化失衡、细胞因子分泌水平异常是其发病的关键因素。临床中许多反复发作或顽固性的大面积湿疹，尽管原因不明，可因某种手术或感冒原因应用抗生素后症状得到短时缓解，此外，这类患者常有胃肠道炎症、便秘或胃幽门螺杆菌阳性等，在消化道疾病积极治愈后湿疹得到明显改善，提示消化道炎症或胃肠道微生态变化可能与湿疹的发病、播散与反复发作有关。

Alm等［9］对5 000多例婴儿调查发现，在出生后1个月内如接受抗生素药物治疗，其患过敏性疾病的危险明显增高。湿疹的高发年龄是婴幼儿期，可能与个体早期肠道菌群建立迟缓或肠道菌群结构破坏而造成机体免疫功能和肠道屏障功能发育不完善有关，尤其当Th1/Th2平衡失调时，易引发变态反应性疾病［10］。

2.AD：是一种有遗传倾向的瘙痒性、反复发作的过敏性皮肤病。与遗传、环境、饮食及情绪因素等有关［11］。近年来有研究显示，若儿童在婴幼儿期肠道菌群多样性减少，则学龄期患AD等过敏性疾病的风险明显增大。婴幼儿肠道菌群结构与出生方式、早产和喂养方式有关，不同的菌种对AD的影响也不同［12］。临床上许多婴幼儿或青少年AD常有剖腹产、牛奶喂养、早期抗生素应用史、或有便秘、大便干结、恶臭等，提示其可能与肠道菌群紊乱有密切关系。成人AD患者粪便中双歧杆菌及乳酸杆菌的数量明显低于健康组，提示成人AD患者存在肠道菌群失调的情况。但少见成人AD患者的肠道菌群结构的研究［13-14］。

3.慢性荨麻疹：慢性特发性荨麻疹发病率逐年上升，原因复杂，其诱因包括，食物、药物、感染、环境和免疫因素。许多这类患者有胃肠道炎症性疾病，其中寄生于人口腔及胃黏膜层的胃幽门螺杆菌（Helicobacter pylori，Hp）的感染与其关系密切。许多Hp阳性患者经抗Hp治疗2周可完全治愈CTU而不复发。有学者认为，Hp参与了慢性荨麻疹的发病过程，其免疫机制可能是：①Th1/Th2失衡，Hp感染可打破机体的免疫应答平衡，处于Th1或Th2占优势的极化状态，而慢性荨麻疹也存在着Th1/Th2比例失衡；②产生空泡毒素，Hp产生的空泡毒素A在增加胃黏膜的渗透性同时，可促进抗原物质和过敏原的吸收，这些抗原进而与致敏肥大细胞结合，导致荨麻疹的发生；③炎症介质的释放，Hp可释放IL-1，肿瘤坏死因子（TNF）α，干扰素（IFN）γ等炎症介质，导致肥大细胞脱颗粒，促发组胺释放；④产生特异性IgE抗体，Hp作为一种完全抗原可引起机体免疫反应产生Hp特异性IgE抗体，使机体发生过敏反应［15］。而且，胃Hp除引发胃黏膜的损伤以外，还伴有肠道菌群失调。在临床上也常见到与荨麻疹等患者有类似的胃肠道问题，这种胃肠道微生态的变化可能在慢性荨麻疹发病中起到重要作用。

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4.银屑病：是一种免疫介导的慢性复发性红斑鳞屑性皮肤病。精神紧张、抑郁、心理压力、劳累等因素是银屑病诱发和复发的重要原因。这种狩猎式样的应激反应（如，感染、饥饿、创伤等）发生时，机体为维持心脑脏器的血流，在肠绒毛的血管袢处发生血流短路。动脉血不经肠绒毛的毛细血管网直接进入肠绒毛静脉，肠黏膜因缺血缺氧坏死、肠道黏膜受损，肠道内细菌可易位入血，形成一过性菌血症，不断入血的细菌为适应环境变化形成部分或完全破壁的L型细菌，这种细菌作为抗原，长期刺激机体引发免疫反应，长此以往会引起机体产生多种炎症因子，机体免疫功能失调［16］，形成了皮肤炎症反应，引发多种皮疹的发生，这也能解释为什么银屑病常表现为不同的皮疹，与许多过敏性或炎症免疫性皮肤病相伴随或难以鉴别。

应激产生的肠道菌群易位在机体免疫状态持续处于异常的情况下很容易形成持久的超抗原释放。外源性超抗原如葡萄球菌内毒素、链球菌的外毒素，念珠菌毒素等，这类抗原通过树突细胞提呈给皮肤T细胞，T细胞被激活后启动免疫应答，释放炎症介质和表皮生长因子，引起角质形成细胞的快速增殖和斑块的形成。青霉素治疗点滴状银屑病有效，甲枫霉素治疗脓疱性银屑病有效等也间接证实了肠道菌群失调，感染毒素等在银屑病中的可能作用。此外，有研究发现，银屑病患者常伴有胃肠道黏膜的损害，而Hp被认为是导致这一损害的重要因素。近年来，有学者认为两者之间存在联系，合并Hp感染的银屑病患者进行抗Hp治疗后，银屑病皮损同样得到改善，进而证实了上述观点［17］。

疾病表型会受到肠道微生态的调控，并随微生物菌落在不同个体间发生转移。银屑病有数十种易感基因，带有这类基因的银屑病易感人群是否也因胃肠道微生态变化而启动了炎症免疫学发病机制，开展这方面的研究将对银屑病的发病机制探讨及治疗模式的改变提供有力的证据。特别是银屑病后期所致的关节病变，肥胖及多种并发症的发生，胃肠道微生态变化可能在其中起到特殊的作用。

5.过敏性紫癜（HSP）：儿童和青少年常见的一种以血管病变为主的变态反应性疾病，近10年的发病率上升，该病容易复发，究其原因尚不清楚。HSP患儿急性期存在肠道菌群结构紊乱，表现在双歧杆菌数量的减少，双歧杆菌与大肠杆菌比值下降。尤其是伴有消化道症状的HSP患儿，主要以乳酸杆菌、双歧杆菌含量下降为主［18］，其理由可能是肠黏膜上皮细胞损伤，对受体的识别与结合异常，导致宿主对肠道共生菌“感知”错误，产生异常排斥反应，造成肠道菌群失调等。在肾型过敏性紫癜的患儿肾组织中检出链球菌及补体沉积，其中链球菌M蛋白和补体片段（如C5a）的激活可能参与HSP的发病。

近年来有研究报道，HSP的发病可能与Hp感染有关。胃肠道Hp感染被认为是腹型HSP发病的一个危险因素，患儿胃肠黏膜活检可检出Hp，阳性率达68.89%～75.00%。毒力型Hp菌株与胃肠道症状更密切，根治Hp有利于HSP尤其是腹型HSP的康复。分析其发病机制可能是Hp感染削弱了胃黏膜屏障功能，增加了机体与消化道内食物、病原体等变应原的接触机会，放大了机体过敏反应程度而导致 HSP［19］。

6.其他免疫相关性皮肤病：临床上口周皮炎，接触性唇炎，口角炎患者在增多，面部皮炎的反复不愈，这类患者中常有口臭，腹胀，胃肠道炎症性疾病或便秘等。检测Hp许多阳性，根治Hp四联疗法应用后许多得到明显改善或消失，提示以Hp占优势的胃肠微生态状态可能参与了这些免疫相关性皮肤病的致病。研究也提示，Hp可能参与了干燥综合征、多形性红斑、疱病、自身免疫性疾病、皮肤淀粉样变性、瘙痒症、痒疹、斑秃、口腔溃疡等发病。

胃肠道微生态的变化带来的菌群失调，肠道黏膜通透性增加是否可能还与疱疹样皮炎、痤疮、肠源性肢端皮炎、色素沉着-息肉综合征、脂溢性脱发、白癜风等有关值得进一步研究。

三、胃肠道微生态调节剂与免疫相关皮肤病防治

微生态制剂与 AD 和湿疹：Kalliomäki等［21］通过对母亲及新生儿同时口服乳酸杆菌发现服用益生菌组婴儿发生AD的比例明显低于对照组。芬兰开展的一项前瞻性研究表明，因益生菌能够帮助恢复肠道菌群平衡，因而其可以发挥预防湿疹的作用［22］。但Kopp等［23］采用口服鼠李糖乳杆菌干预方式，发现其并不能减少AD的发生，也不能降低该病的严重程度。可能由于应用益生菌的种类、给予剂量、干预方式及研究方案等存在差异。此外，Rutten等［24］分别在孕期后6周至婴儿生后1年内给予妇女益生菌混合制剂（包含双歧杆菌及乳杆菌），研究益生菌对过敏高风险儿童肠道菌群的长期影响。结果显示两组儿童粪便中微生物组成仅有细微及短期差异，说明围产期补充益生菌对肠道菌群组成调节作用不大，没有长时间的差异。因此进一步阐明益生菌的作用机制，明确最佳补充时机和持续时机尤为重要。

益生元作为能刺激益生菌生长的食品成分，在AD患儿中使用益生元物质（如，益生菌乳酸菌GG），对无家族史的婴儿湿疹有明显的保护作用。AD患儿喂服细菌裂解液，其内含有热灭活的非致病性大肠杆菌裂解液及粪肠球菌裂解液，这种干预方式可有效地阻止疾病的发展［25］。有关婴幼儿期后益生元的预防和治疗作用还需进一步研究。

微生态调节剂与过敏性紫癜：益生菌还被证实具有抑制或杀灭Hp，阻止其粘附哺乳动物上皮细胞和预防IL-8释放的作用。许多研究也证实，益生菌对预防和治疗Hp感染有效果［26］。过敏性紫癜伴Hp感染患儿的受损会更严重，在治疗时及时补充益生菌或益生元，可达到预防和治疗过敏性紫癜的目的。

2.其他治疗手段：治疗银屑病有效的中医健脾去毒法，安神法等可能是通过缓解应激，调节菌群易位等起作用。近年来，也有人尝试用正常人的大便胶囊（fecal capsule），或正常人的粪便进行局部肠道菌群移植取得较好效果，也有人尝试应用盐水等调节胃肠道pH值或肠道臭氧疗法，生物物理电磁波干扰疗法或中医中药排毒疗法等来改善胃肠道微生态环境，达到改善和治疗疾病目的。这些措施在预防和治疗日益增多的过敏性皮肤病及免疫相关性皮肤病中的作用究竟如何还需深入细致地研究。

四、结语

胃肠道微生态系统非常复杂，涉及胃肠道菌群数量与比例、局部pH值、局部环境物质、黏膜屏障、代谢产物和营养物质等，构成了极其复杂的肠道微环境平衡，是肠道免疫系统发育的重要刺激因素，在诱导和维持机体免疫平衡，降低肠道炎症反应等方面具有关键作用。胃肠道微生态一旦失调将会影响宿主的生理病理状况，尤其是肥胖、相关代谢性疾病以及过敏性疾病等，多项研究已表明肠道菌群结构与多种免疫相关皮肤病存在密切联系。但宏观微生态，机体自身体质和心身等因素可能在发病中也同样起到重要甚至决定性作用。如何合理利用微生态制剂，多途径改善内环境，配合药物或其他物理手段，预防或治疗过敏及免疫相关性皮肤病值得探讨。

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10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2014.01.001.

2015-10-12）

（本文编辑：吴晓初）

冯爱平，Email：arztfeng@126.com

DOI：10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2016.01.001