胸腺瘤病人免疫系统相关改变的研究进展

胸腺瘤病人免疫系统相关改变的研究进展

李华伟张临友

(哈尔滨医科大学附属第二医院，哈尔滨150086)

胸腺的正常结构对T细胞的发育发挥着重要作用。由骨髓产生的T细胞前体进入胸腺后与其皮质及髓质胸腺上皮细胞(Thymic epithelial cells，TECs)接触，经过阳性及阴性选择过程形成成熟的T细胞。胸腺瘤为起源于胸腺上皮细胞的一种少见肿瘤，可使T细胞发育为成熟的CD4+和CD8+T细胞，也可影响正常T细胞的发育形成异常的T细胞。胸腺瘤通常与T细胞介导的多种自身免疫性疾病有关，最常见的是重症肌无力(Myasthenia gravis，MG)，可达40%[1]。T细胞阳性及阴性选择障碍、胸腺微环境缺乏自身免疫调节因子(Autoimmune Regulator，AIRE)等免疫系统的紊乱对胸腺瘤与MG关系的解释为大家所接受。现在认为，T细胞成熟障碍是一个非常复杂的过程，胸腺瘤合并免疫性疾病可能是由多种机制共同诱发的，这些都可能与免疫系统某一方面改变密切相关。目前，在这方面研究工作有很大进展，现将有关研究进展综述如下。

1胸腺在免疫系统中的作用

胸腺的正常结构在T细胞的成熟过程中发挥着重要作用，它可促使形成功能完整的自身耐受性T细胞并清除自身反应性T细胞[2]。胸腺实质分为皮质和髓质。胸腺皮质上皮细胞(cTECs)和胸腺髓质上皮细胞(mTECs)对T细胞的正常发育都十分重要。在正常发育过程中，T细胞前体或胸腺细胞必须穿过胸腺的皮髓质交界处而进入皮质和髓质。胸腺皮质为T细胞进行阳性选择的区域。在阳性选择过程中，那些不与MHCⅡ类分子相结合的T细胞会发生凋亡。只有经过阳性选择的T细胞才能与自身限制性MHC分子结合的外源性抗原发挥一定作用，正在发育的T细胞随后进入胸腺髓质进行阴性选择过程，在此过程中那些与自身抗原过度结合的T细胞被清除。

在胸腺组织中，T细胞前体的主要分化阶段是由细胞表面CD4和CD8分子的出现情况决定的。初期，T细胞前体不表达这些分子，其被称之为双阴性(Double negative，DN)细胞。随后，当T细胞前体表面出现两种分子时，称之为双阳性(Double positive，DP)细胞。最后，T细胞表面只表达CD4、CD8中的一种分子，并发育成熟进入外周循环，称之为单阳性(Single positive，SP)细胞。

T细胞前体经过皮髓交界部分进入胸腺成为DN胸腺细胞。DN胸腺细胞迁移到胸腺皮质与CD4和CD8分子结合成为DP胸腺细胞。诱导机体形成CD4+和CD8+细胞的自身抗原肽由cTECs以一系列复杂的传递过程提呈给胸腺T细胞[3-7]。在阳性选择过程中只有一小部分与自身抗原肽-MHC复合物结合的DP胸腺细胞才能存活并继续发育。经过阳性选择后的胸腺细胞成为CD4+或CD8+的SP-T细胞。而不能与自身抗原肽-MHC复合物结合的胸腺细胞则发生凋亡[8]。

随后，SP-T细胞进入胸腺髓质进行阴性选择，这一过程在阻止自身免疫性疾病发生方面起着关键作用。胸腺髓质包含mTEC和具有抗原提呈作用的树突样细胞(Dendritic cells，DC)，这两种细胞可相互结合将组织特异性自身抗原(Tissue-specific self-antigens，TSAs)提呈给处于发育中的T细胞[9]。胸腺T细胞可与大量TSAs相互结合，而那些与TSAs结合出现反应过度的T细胞会被清除。

AIRE基因调控着mTECs的TSAs的差异表达。在mTECs分化晚期阶段有AIRE的表达，AIRE阳性的mTECs具有一种快速翻转作用，最终导致细胞凋亡[10-12]。mTECs凋亡后释放的TSA被DC摄取，将其提呈给处于发育中的淋巴细胞[12]。

调节性T细胞(Regulatory T-cells，Treg)通过抑制普通T细胞的增殖及功能来调节自身免疫。Treg细胞被视为免疫系统的“安全网”。而胸腺髓质在Treg细胞的正常发育过程中发挥着重要作用[13-15]。Treg细胞的发育过程也包括胸腺皮质的阳性选择和胸腺髓质的阴性选择。

2胸腺肿瘤与免疫性疾病

2.1胸腺瘤胸腺瘤为起源于TECs的一种形态异质性肿瘤。最新研究显示，它的形成可能是由于胸腺祖细胞向cTECs和/或mTECs分化时出现障碍，正常情况下这种细胞具有分化为cTECs和mTECs的双向潜能[16]。胸腺瘤可促使T细胞发育为成熟的CD4+和/或CD8+T细胞[17]。而胸腺瘤类型不同，则其产生的T细胞的类型亦不同，结合WHO分型，B型比A型胸腺瘤可产生更多的淋巴细胞。

已有研究证实，胸腺瘤的一些异常改变可直接影响T细胞的正常发育。并且它与多种免疫性疾病密切相关。而B型胸腺瘤与免疫性疾病关系最为密切。因为其缺乏胸腺髓质结构，取而代之的是紊乱的皮质结构。肿瘤上皮细胞很少或不表达MHCⅡ类分子，而这种分子对T细胞阳性选择非常重要。大多数胸腺瘤的肿瘤细胞也缺乏AIRE表达[18]，如大多数B1型胸腺瘤AIRE阳性细胞较正常减少，在B2型胸腺瘤中AIRE阳性细胞数也大量减少，AB型则通常缺乏AIRE阳性细胞，A型完全缺乏AIRE细胞[16]。而这种分子在T细胞的阴性选择过程中发挥着重要作用。另外，在胸腺瘤中具有抑制自身免疫功能的Treg细胞的产生减少。因此，即使胸腺瘤能产生T细胞，阳性和阴性选择以及Treg细胞的产生也受到很大影响。

MG的发生与胸腺瘤具有密切关系，其中40%的胸腺瘤患者合并有MG[1]。胸腺瘤所引发的自身免疫性疾病的相关机制主要在MG研究中被发现，如胸腺瘤合并MG(以及合并其他自身免疫性疾病)的肿瘤成分主要由胸腺皮质构成，髓质成分很少但仍有一些功能完整的胸腺细胞，所以，它仍有能力输出成熟的T细胞[19]；胸腺瘤合并MG以及单纯MG的患者体内都可检测到一些常见的自身抗体等[20,21]。特别是胸腺瘤与晚发型MG(大于40岁的MG)有些相同的特点，这两种疾病其抗横纹肌抗体阳性率都较高，这种抗体可与肌联蛋白(Titin)和RyR等肌肉抗原直接结合并发生免疫反应，在胸腺瘤病人体内这些抗体特异性较高，并且被认为如果早发型MG患者体内检测到这些抗体时则可提示该患者以后有出现胸腺瘤的可能性[20,21]。其他自身抗体诸如乙酰胆碱受体抗体、细胞因子抗体和干扰素抗体等在胸腺瘤合并MG患者中也常见[21]。胸腺瘤患者与晚发型MG患者自身抗体表达模式相似。

2.2胸腺癌胸腺癌为一种罕见的肿瘤，肿瘤内有少量胸腺上皮细胞[22]。一些研究报道了胸腺癌病人的临床特点，但并未报道它与自身免疫性疾病的关系[23-27]。另有些研究报道了胸腺癌病人MG的临床表现[28-30]。但是，由于研究人员之间区分胸腺癌和B3型胸腺瘤的标准存在差异，报道的一些胸腺癌合并免疫疾病的患者实际上是B3型胸腺瘤合并免疫性疾病。有研究报道，在区分胸腺癌和B3型胸腺瘤时产生的分歧最多，这也说明了研究者之间对两者分类的不一致性[31]。

3胸腺瘤及相关免疫性疾病的可能理论机制

为了对胸腺瘤所致免疫性疾病进行科学合理的解释，一些相关的理论机制便被提出。这些理论机制包括免疫逃逸理论机制，遗传学理论机制和AIRE理论机制[32,33]。

3.1逃逸理论机制逃逸理论机制认为在胸腺瘤患者中未成熟淋巴细胞在没有经过胸腺髓质的自身免疫耐受诱导下便从紊乱的肿瘤环境中逃逸到外周循环中。由于缺少胸腺髓质作用，从而阻碍了胸腺细胞暴露于组织特异性抗原中，这种抗原由mTECs释放经DC提呈给淋巴细胞，由AIRE所控制[12]。有报道指出，胸腺瘤组织中存在的CD4+T细胞其成熟度亦小于正常胸腺[34]，其结果支持此项理论。

3.2遗传学理论机制该理论机制强调快速增殖肿瘤细胞的遗传学改变影响了T细胞的发育，并产生自身反应性淋巴细胞。胸腺瘤与正常胸腺皮质功能相似，在此T细胞通过与自身抗原肽-MHC复合物结合而发生阳性选择，从而诱导一小部分T细胞的发育和分化。与正常胸腺皮质相比，胸腺瘤的皮质细胞具有快速增殖的特点，并且遗传学改变非常常见。MHC表达受损影响着阳性选择。Machens等[35]认为，从遗传学角度来说，胸腺瘤上皮细胞与正常胸腺上皮细胞不同，证明了来源于快速增殖的胸腺瘤皮质T细胞具有自身反应性[36]。胸腺瘤的遗传学改变已经得到Girard等[37]和Badve等[38]的研究证实。

3.3AIRE理论机制AIRE在自身免疫耐受、胸腺髓质中，组织特异性抗原提呈以及T细胞阴性选择等方面均发挥着重要作用。AIRE的缺乏可引起一种罕见的疾病称作自身免疫性多腺体综合征Ⅰ型(Autoimmune polyendo-crinopathy-candidiasis-ectoder-mal dy strophy，APECED)[39，40]。APECED首先发生皮肤黏膜的慢性念珠菌病感染，通常是由自身抗体攻击诸如IL-17和IL-22等细胞因子引起自身免疫缺陷，从而使机体对念珠菌感染的敏感性增强所致[33,41]。APECED病人亦可产生其他细胞因子攻击干扰素、IL-12等，在胸腺瘤伴MG的患者中亦常发现这些抗体[20]。在APECED后期，病人也会出现淋巴细胞侵袭内分泌腺体而引起糖尿病和甲状腺功能低下等疾病[42，43]。

胸腺瘤以及APECED患者体内抗细胞因子抗体的产生，说明了胸腺中T细胞攻击AIRE非依赖性抗原的机制。TECs并不产生干扰素，而能清除阳性和阴性选择障碍的T细胞。胸腺DC可以产生干扰素和IL-12[44]，说明在胸腺中T细胞可主动免疫并能攻击这些分子；也间接证明，缺乏AIRE的环境对抗原环境是一种“威胁”，比如，T细胞易致敏攻击细胞内的AIRE非依赖性抗原，或者细胞外抗原不攻击胸腺上皮细胞内的抗原[34]。这种“危险的抗原环境”也解释了在APECED中这些抗体的存在。

Kisand等[33]提出了胸腺瘤与APECED之间的相似性，并解释了两者自身免疫性疾病的相似途径。在第一条途径中，胸腺的主动免疫反应可产生自身反应性T细胞(自身免疫作用)。这种“危险”的抗原环境可使T细胞攻击AIRE非依赖的抗原，如具有与骨骼肌和甲状旁腺交叉反应的抗原。在胸腺中可产生细胞因子和干扰素的细胞也可能发生自身免疫作用攻击细胞因子和干扰素的情况。这条路径解释了胸腺瘤伴重症肌无力、APECED伴甲状旁腺疾病的机制。

在提出的第二条途径中，他认为阴性选择障碍导致幼稚的、自身反应性的细胞逃避外周耐受机制。这种路径与上述提到的逃逸理论相似。在逃避免疫耐受机制之后，这些自身反应性的细胞可引起疾病，但与上文提出的自身免疫作用路径相比，此种路径导致的疾病出现临床症状需要更长的时间，这就解释了胸腺瘤合并天疱疮和APECED合并甲状腺及糖尿病的机制了。

4结语

胸腺T细胞的成熟是一个复杂过程，仍是进一步研究的热点。胸腺T细胞在胸腺中经历阳性和阴性选择的过程有赖于MHCⅡ类分子和AIRE，这两种分子在胸腺瘤细胞中都是缺乏的。当前理论对胸腺瘤病人免疫性疾病的解释过于简单，认为T细胞成熟障碍是一个非常复杂的过程，胸腺瘤合并免疫性疾病可能是由多种机制共同诱发的，这些都可能与免疫系统某一方面改变密切相关。因此，进一步了解胸腺瘤免疫系统相关改变势在必行。

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[收稿2015-02-10]

(编辑倪鹏)

通讯作者及指导教师：张临友(1964年-)，男，博士，主任医师，博士生导师，主要从事胸腺瘤、肺癌、食管癌方面研究，E-mail:lyzhang6666@gmail.com。

作者简介：李华伟(1988年-)，男，在读硕士，主要从事胸腺瘤方面研究，E-mail:503434830@qq.com。

中图分类号R-1

文献标志码A

文章编号1000-484X(2016)02-0275-04

doi:10.3969/j.issn.1000-484X.2016.02.030