IL-27对辅助T细胞相关疾病的作用

IL-27对辅助T细胞相关疾病的作用

王利娟综述王满侠审校

(兰州大学第二附属医院神经内一科,兰州730000)

IL-27来源APCs，由P28和EBI3组成。IL-27作用受体gp130和WSX-1复合体通过激活激酶(JAK)/信号转导及转录活化因子(STAT)途径和促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)途径发挥生物学作用。研究发现IL-27在疾病不同阶段、不同细胞类型发挥不同效应，早期WSX-1缺陷小鼠对利什曼原虫感染更加敏感[1]，然而WSX-1 缺陷小鼠感染结核杆菌晚期产生大量炎症因子和广泛的炎症反应，而且更容易死于结核杆菌感染[2],表现出IL-27早期促进Th1细胞免疫反应起到防御作用，而晚期抑制Th1细胞引起过度炎症损害。同样Wsx-1敲除的鼠相比野生鼠，IL-17水平升高且更易患EAE[3]，显示IL-27对Th17细胞免疫反应有抑制作用。深入研究发现IL-27通过诱导初始CD4+T细胞T-bet、IL-12Rβ2、ICAM-1/LFA-1表达促进向Th1细胞分化，另一方面IL-27 通过诱导依赖STAT1,STAT3,和诱导共刺激分子ICOS抑制CD4+T细胞产生IL-17、IL-10。现已认识到IL-27对辅助CD4+T细胞相关疾病具有多效性，而且作用机制逐渐被认识。因此，这篇文章主要综述IL-27对辅助T细胞相关疾病的作用及机制，为相关疾病治疗提供新思路。

1IL-27

IL-27主要来源抗原提成细胞(APCs) 的表面 Toll样受体(TLR)刺激产生，分别通过MyD88依赖性途径和MyD88非依赖性途径即TRIF途径启动下游信号转导。IL-27是IL-12家族中的异源二聚体细胞因子[4]，主要表达于免疫组织，具有多效性，由P28和EBI3组成。EBI3结构上类似为可溶性Ⅰ型细胞因子受体家族，与IL-12的p40亚基同源；P28为四个螺旋结构，与 IL-12 的p35具有同源性[4]。IL-27与IL-12家族某些细胞因子共用亚基，如与IL-35共用亚基EBI3[5]。IL-27亚基之间是以非共价结合。早期发现p28单独不能分泌，后研究发现两亚基不完全同时表达，只有两亚基同时表达才能高效分泌IL-27[4]。小鼠P28蛋白能抑制IL-27介导CD4+T细胞分泌IFNγ[6],表明p28可单独分泌而且抑制IL-27信号传导。随后发现IL-27p28 可阻断IL-6,IL-11和 IL-27细胞因子活性，可能就是通过 gp130亚基阻断信号传导[7,8]。然而最近发现p28单体可通过gp130受体亚基激活传导通路[9]，认为p28 亚基是一个独立细胞因子。EBI3单体是否也具有生物活性。

2IL-27受体及信号传导

IL-27受体也是异源二聚体，由gp130和WSX-1(IL-27Rα或 TCCR)组成，gp130是信号传导亚基、WSX-1是结合亚基[7]。gp130广泛分布各种组织的细胞，而且其它细胞因子也利用其传导信号，如IL-6、IL-11、睫状神经营养因子、白血病抑制因子。gp130与IL-12βR2有很高同源性。WSX-1主要表达于淋巴组织，而且WSX-1是IL-6家族细胞因子受体的共用β亚基。研究表明IL-27受体两亚基复合体是介导IL-27生物效应所必要的[8]，后发现I L- 27的信号转导并不能用重组可溶性 g p 130- F c 完全阻断[10]。最近发现IL-27Rα的可溶性形式是一种天然的IL-27拮抗剂[11]，所以IL-27受体的亚基有待进一步研究。

LI-27与受体结合通过激活激酶(JAK)/信号转导及转录活化因子(STAT)途径和促分裂原活化蛋白激酶(MAPK) 途径发挥生物学作用。IL-27可以激活JAK1、JAK2、TYK2、STAT1、STAT3、STAT4、STAT5蛋白质，发挥主要信号传导的是STAT1和STAT3途径[12-14]。IL-27与受体结合后使JAK磷酸化激活，随后JAKs磷酸化STAT转录因子，在胞质内形成同源二聚体且进入细胞核，诱导目的基因转录。IL-27可通过MAPK p38 途径诱导GADD45γ表达，促进T-bet 表达[15]。不同细胞活化状态和不同细胞类型激活JAK/STAT通路类型及活化程度不同。

3IL-27对辅助T细胞相关疾病的作用

3.1IL-27 对Th1细胞相关疾病的作用IL-27起初认为具有促炎作用。早期WSX-1缺陷小鼠易感染利什曼原虫等胞内病原体且早期感染IFN-γ减少[16]，同时WSX-1缺陷的结肠炎小鼠表现出症状明显减轻且IFN- γ减少[17]，提示IL-27具有促炎作用。深入研究发现IL-27可以促进初始CD4+细胞增殖和分泌IFNγ[4]，且初始CD4+T细胞可通过IL-27诱导STAT1激活T-bet表达促使IL-12Rβ2上调促进向Th1分化[18]。同时IL-27通过MAPK p38途径诱导生长阻滞和DNA损伤基因(GADD45γ)表达介导T-bet 表达促进向Th1分化[15]。另外IL-27诱导细胞间粘附分子1(ICAM)-1/淋巴细胞功能相关抗原(LFA)-1相互作用通过STAT1依赖途径促初始CD4+T细胞向Th1细胞的分化[13]。

另一方面发现控制W SX-1 缺陷的小鼠弓形虫感染后，发现产生过量 IFN-γ及 T细胞过度增殖为特征的致死性的炎症反应[3,19]。同时WSX-1缺陷小鼠结核感染晚期产生大量的促炎细胞因子和广泛的炎症反应而加速了小鼠死亡[20]，表明在炎症反应晚期IL-27抑制过度Th1细胞免疫反应。IL-27增强初始CD4+细胞反应而抑制完全活化的Th1细胞，发现初始 T 细胞表面表达低水平的 WSX-1,完全活化的 T 细胞表面表达高水平的WSX-1[21]，所以表明IL-27对完全活化CDT+4细胞有明显抑制作用。同时，发现IL-27通过某些细胞因子抑制Th1细胞发挥生物作用。IL-27可抑制IL-2产生[14]，后发现IL-27 通过抑制信号传导(SOCS) 3途径抑制IL-2产生抑制Th1免疫反应[15]，IL-2具有促进T细胞发育作用。

3.2IL-27对Th2细胞相关疾病的作用寄生虫感染主要引起Th2型体液免疫反应，IL-27Rα缺陷小鼠感染寄生虫表现出加速排除虫体、IL-4，IL-5，和IL-13细胞因子表达增多和杯状细胞增生、肥大细胞增多[22],同时发现鼻腔给IL-27可以抑制(OVA)抗原诱发的气道高反应性和炎症反应[23]，表明IL-27对Th2细胞免疫反应有抑制作用。进一步研究发现IL-27抑制Th2细胞分化通过依赖STAT1 介导抑制GATA-3表达[24,25]，GATA-3是Th2细胞标记性转录因子。同时IL-27 可抑制完全分化Th2细胞的GATA3表达且对抑制Th2分泌IL-5、IL-13具有剂量依赖性[23]。所以IL-27可作为新的治疗靶点用于Th2细胞相关疾病如哮喘或寄生虫感染。

3.3IL-27对Th17细胞相关疾病的作用Th17细胞已发现参与多种疾病而致病，如关节炎(CIA) 、 自身免疫性脑脊髓炎(EAE)等。Th17 细胞主要产生大量 IL- 17参与炎症反应[26]。许多研究显示IL-27具有抑制Th17细胞免疫反应[27,28]。Wsx-1敲除的鼠相比野生鼠，IL-17水平升高且更易患EAE[3]，同时发现外源性给IL-27后表现出Th17细胞比例减少[29]，表明IL-27可抑制Th17免疫反应和减轻致病性。IL-27 通过抑制初始T细胞RORγt表达抑制Th17分化[30]，但不能抑制完全分化的Th17细胞[31,32]。进一步分离出记忆细胞，发现IL-27可抑制记忆细胞IL-17的表达[27]。IL-27抑制CD4+T细胞产生IL-17,通过SOCS1、STAT1、STAT3依赖途径[27，31]。最近发现，IL-27通过STAT1依赖性途径上调T细胞程序性死亡配体(PD-L1)诱导抑制Th17细胞分化[33]。PD-1-PD-L1的相互作用可抑制T细胞发挥生物作用[34,35]。因此IL-27具有保护性作用对Th17细胞介导的疾病。

3.4IL-27对Tregs细胞相关疾病的作用研究发现炎症肠病和胃癌患者的外周血Tregs细胞数量减少[36,37]，表明Tregs细胞减少与致病发生有关。Tregs主要通过表达IL-10发挥抑制和诱导耐受作用。一系列研究发现IL-27可促进Th1,Th2,Th17，Tregs细胞亚群产生 IL-10。IL-10 敲除的小鼠易患自发结肠炎并且对癌症有易感性[38]。心脏移植中发现IL-27具有移植耐受诱导的作用[39]表明IL-27具有诱导调节细胞的作用。研究发现IL-10对Th1及Th17细胞参与免疫反应有抑制作用[29,30,40]。IL-27 促进T细胞产生IL-10是通过依赖性STAT1,STAT3,和诱导共刺激分子ICOS[41,42]。IL-27 可以通过诱导 c-Maf 的表达来促进生长因子 IL-21 的产生和上调共刺激分子ICOS的表达，进而诱导分泌 IL-10 的 Tr1细胞的分化和增殖[41,42]，IL-21对所有Tr1细胞似乎是自分泌生长、分化因子[43]。另外发现IL-27通过MAPK 途径介导激活蛋白1 (AP-1)诱导IL-21对IL-10 产生很主要[41,43]。最近，研究表明IL-27诱导CD4+T细胞Egr-2表达通过STAT3依赖途径促进 IL-10 产生[44]。

另一方面发现IL-27对Tregs细胞免疫反应有抑制作用。在IL-27转基因小鼠过度表达IL-27使Treg细胞数量减少而且易患自身免疫性疾病[45]。研究发现IL-27可通过抑制IL-2产生从而致使Treg细胞数量减少，IL-2对维持Treg细胞发育十分重要。发现IL-27 通过STAT3 途径抑制Tregs特征性分子标志Foxp3、CD25和 CTLA-4的表达[46]。然而，另发现IL-27或IL-27Rα缺陷小鼠的 Foxp3+Treg细胞数量或比例没显著改变[47]。抑制试验中发现IL-27即不能抑制Foxp3的表达也不能拮抗Tregs发挥作用[47,48]。最近发现IL-27主要促进Tregs细胞的发育和存活[49]。

3.5IL-27 对 Tfh细胞相关疾病的作用近些年发现滤泡辅助性T细胞(Tfh)参与多种疾病，在慢性活动性乙型肝炎患者外周血中Tfh细胞的数量明显升高并且用阿德福韦酯治疗后Tfh细胞比例明显减少[50]。同时，研究发现类风湿关节炎患者的外周血中Tfh 细胞数量增加[51]并且SLE 患者的血浆中CXCL13 表达增高[52]，CXCL13是Tfh 细胞的表面标记物CXCR5的配体。IL-21 可诱导CD4+T的 Bcl-6表达[53],Bcl-6是Tfh细胞重要性转录因子。IL-27可促进CD4+T细胞IL-21产生[41,43]。深入研究发现病原体相关分子模式(PAMP)激活树突细胞特异性黏附分子(DC-SIGN)诱导 IL-27 表达介导(ISGF3)促使T细胞分化为Tfh 细胞[54,55]。IL-27对Tfh 细胞作用有待进一步研究。

3.6IL-27 对Th22细胞相关疾病的作用Th22细胞是另一类辅助CD4+T细胞，主要通过分泌IL-22发挥免疫作用。IL-22作用靶点具有相对组织特异性，IL-22R高表达于上皮，如皮肤、 消化道、 呼吸道等。研究发现银屑病患者的皮肤组织、 外周血高表达 IL- 22相比对照组[56],而且用抗 IL- 22 抗体注射银屑病小鼠后发现皮肤炎症反应明显减轻[57]，表明IL-22在皮肤病致病中起到了重要作用。先前研究IL-27 抑制Th17细胞IL-22 表达通过介导STAT1 和 SOCS1激活[27],进一步研究发现IL-27可抑制CD4+T表达IL-22通过上调SOCS1 介导以剂量依赖型而且不通过诱导IFN-γ 和 IL-10 表达发挥作用[58]。

3.7IL-27 对Th9 细胞相关疾病的作用小鼠模型中TGF-β和 IL-4 共同培养的条件下可诱导产生一类以分泌 IL- 9 和 IL- 10 为主的新型 CD4+T 细胞亚群Th9 细胞[59]。而人Th9细胞不分泌IL-10。IL-9依赖所处微环境表现出促炎和抑制炎症作用[60]。Elyamana等人研究发现IL-9R缺陷EAE 小鼠的Th1细胞和Th17 细胞比例明显升高相比野生性小鼠，表现出IL-9具有免疫抑制功能在体内和体外。IL-9可通过诱导STAT3 和 STAT5信号传导维持Treg细胞的存活提高调节 FoxP3 CD4+T 细胞的抑制作用[61]。然而，另一方面IL-9在过敏性哮喘、寄生虫感染、实验性自身免疫性脑脊髓炎参与促炎作用[62-64]。哮喘患者外周血中Th9 、 IL- 9 水平明显高于健康对照组[65],表明 IL- 9 参与炎症反应，促进病理发展。在EAE中[66]，IL-27R缺陷小鼠产生IL-9增多相比野生鼠组，同时发现加入抗IL-27抗体IL-9产生增多，表明IL-27对Th9细胞发育有抑制作用。IFN-γ 和IL-10对Th9细胞发育具有抑制作用。虽然IL-27 诱导IFN-γ 和IL-10 产生抑制Th9 细胞发挥作用,但在IFN-γ和IL-10 缺陷T 细胞中IL-27可介导抑制Th9 细胞发育，表明IL-27即通过IFN-γ和IL-10抑制Th9细胞发育也可通过IL-27直接作用[66]。IL-27可抑制Th9细胞分化通过STAT-1和T-bet 依赖途径[66]。然而IL-27促进Tr1细胞分泌IL-21增强完全活化Th9细胞分泌 IL-9[67]。IL-27对Th9细胞作用需进一步研究。

4结论

IL-27表现出对炎症性疾病和免疫性疾病广泛抗炎作用，尤其是对辅助Th1、Th2、Th17、Th22、Th9细胞相关疾病的抑制作用。因此，以IL-27中心可作为相关疾病的靶点，为相关疾病诊断及治疗提供新的方案。但IL-27对辅助T细胞相关疾病的作用、机制及作为治疗靶点有效性还需有待进一步研究。

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[收稿2015-06-15修回2015-07-15]

(编辑许四平)

通讯作者及指导教师：王满侠(1962年-)，女，教授，主任医师，硕士生导师，主要从事神经感染免疫方面的研究，E-mail:wmx322@aliyun.com。

作者简介：王利娟(1987年-)，女，在读硕士，主要从事神经感染免疫疾病方面的研究，E-mail:846434309@qq.com。

中图分类号R741.02

文献标志码A

文章编号1000-484X(2016)02-0284-05

doi:10.3969/j.issn.1000-484X.2016.02.032