TIM-3在慢性HBV感染中的免疫调节作用①

TIM-3在慢性HBV感染中的免疫调节作用①

余真君朱坚胜综述

(温州医科大学附属台州医院感染科，临海317000)

①本文受浙江省医药卫生一般研究计划(2012KYB237)基金资助。

慢性乙型肝炎病毒(Hepatitis B virus,HBV)感染是世界范围内最常见的慢性病毒性感染，全球约有 20 亿人口有血清学证据证实现症或既往感染HBV，其中约 3.5 亿人口罹患慢性HBV感染[1,2]；慢性HBV感染可致慢性肝病，与肝硬化、肝癌的发生密切相关，在 2010 年全球疾病负担研究中，HBV 感染位居首位，在导致死亡的病因中位列第 10(78.6万/年)[3]，基于这些数据，WHO 将病毒性肝炎列入主要的公共健康问题[4]。

HBV作为一种非致细胞病变型病毒本身并不直接造成细胞损坏，其诱发的宿主固有及获得性免疫反应导致患者病情的发生发展。慢性乙型肝炎(CHB)患者自然杀伤细胞(NK)、树突状细胞(DC)、T淋巴细胞等免疫功能障碍，尤其是病毒特异性细胞毒性T淋巴细胞(CTL)免疫功能障碍是HBV逃避机体免疫系统攻击、持续感染的重要原因[5,6]。但CHB发病机制复杂，HBV致机体NK、DC、CTL等细胞免疫功能障碍的确切机制仍不明确。近年来，T细胞免疫球蛋白黏蛋白分子3(T cell immunoglobulin and mucin domain containing molecule-3,Tim-3)在HBV感染中的免疫调节作用成为研究的新热点，慢性HBV感染致机体免疫细胞功能障碍可能与其高水平表达的Tim-3信号蛋白相关。

1Tim-3与Tim家族

1.1Tim家族广泛的免疫调节作用Tim-3是TIM家族的一员，过往又称为甲肝病毒细胞受体2(Hepatitis A Virus Cellular Rreceptor2,HAVCR2)[7]。2001年，Mcintire等[8]在小鼠11号染色体上发现了一段可编码具有免疫球蛋白可变域和黏蛋白域的T细胞膜蛋白的基因，将此基因命名为Tim基因。小鼠Tim基因家族位于染色体11B1.1，包括Tim-1~8，而人Tim基因家族位于染色体5q33.2，包括Tim-1、Tim-3、Tim-4[7]。Tim基因均编码Ⅰ型细胞表面糖蛋白，包括N端免疫球蛋白样结构域、黏蛋白结构域、跨膜区和胞内区[9]。TIM-1表达于CD4+T细胞，参与T细胞的增殖与分化，抑制外周免疫耐受[10]；Tim-2表达于小鼠Th2细胞，与配体Sema4A结合促进T细胞增殖扩增和炎症因子分泌，且抑制Th2细胞活性[11]；Tim-4表达于抗原递呈细胞(APC)[12]，是Tim-1的天然配体，可促进T细胞增殖、活化[9,13]。鉴于Tim家族在调节免疫反应方面的广泛作用，远不止于T淋巴细胞，也有研究者建议将Tim解释为“跨膜免疫球蛋白黏蛋白”[14]。

1.2Tim-3的双重免疫调节作用Khademi[15]首先报道人辅助性T细胞1(Th1)高水平表达Tim-3，因而最初人们认为Tim-3是Th1细胞特异表达的膜蛋白[16,17]，后来发现Tim-3也表达于其他细胞，如CD4+T 细胞、CD8+T 细胞、NK细胞、DC细胞、单核细胞、巨噬细胞、肥大细胞等，最近也有研究发现Tim-3表达于肿瘤细胞，如黑色素瘤细胞、肺癌细胞、胃癌细胞等[18-21]，并可能为肿瘤患者的独立预后因素。

在获得性免疫反应中，Tim-3一直充当免疫抑制分子为人们所认知，体外环境下，Tim-3与其配体半乳糖凝甘素-9(Gal-9)结合可诱导细胞内钙流出，使Th1细胞聚合、死亡；体内给予Tim-3配体Gal-9，致使干扰素γ等细胞因子分泌减少，下调Th1免疫反应、诱导免疫耐受[16]；在动物实验研究中人们发现，Tim-3免疫球蛋白可促使小鼠Th1细胞高度增殖、Th1型细胞因子分泌增加，但同样的实验方法应用于Tim-3基因敲出的小鼠时却无法得到类似的实验结果，进一步说明Tim-3与配体的结合反应是抑制Th1细胞反应、诱导免疫耐受的关键[17]。

然而在固有免疫反应中情况却有所不同。在一项体外实验研究中，Gleason等[22]设计了过表达Tim-3信号蛋白的NK92细胞株，发现在可溶性rhGal-9存在的情况下，NK92细胞株IFN-γ分泌量明显上调，同时利用单克隆抗体阻断Tim-3反向验证了这一实验结果。同样地Anderson等[23]研究表明在固有免疫反应中，表达于抗原递呈细胞(APCs)表面的Tim-3协同Toll样受体(TLRs)促进促炎细胞因子TNF-α等的分泌，Kanzaki等[24]则证实Gal-9-Tim-3信号通路依剂量依赖方式诱导体外培养的树突状细胞(DC)TNF-α细胞因子的分泌。以上数据充分说明Tim-3信号通路对固有免疫反应的促进作用，但也有很多研究恰巧提出相反的观点。在脓毒症的相关研究中，研究者发现Tim-3信号分子与脓毒症的病情严重程度相关，脓毒症患者巨噬细胞过表达Tim-3，通过增加PI3K-Akt信号通路的磷酸化作用和A20的活化，抑制脂蛋白-Toll样受4(LPS-TLR4)介导的NF-κB信号通路激活以及下游促炎细胞因子的分泌，进而抑制脓毒症患者的全身炎症反应；而阻断或下调Tim-3信号蛋白可致巨噬细胞活化，加重脓毒症患者病情[25]。Chiba等[26]发现肿瘤患者体内肿瘤相关树突状细胞(TADCs)高表达的Tim-3与核蛋白HMGB1结合阻止核酸进入胞内体囊泡抑制核酸介导的抗肿瘤免疫反应，Monney等[27]证实加入Tim-3单克隆抗体致实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)巨噬细胞增殖激活，增加EAE的临床严重程度。综上，Tim-3信号通路在不同的免疫环境下可促进或者抑制固有免疫反应；Tim-3信号通路在多种临床疾病如感染、肿瘤、自身免疫疾病和移植免疫耐受等的发病机制中扮演重要角色。

2Tim-3和慢性HBV感染

慢性HBV感染致机体免疫功能障碍、失调和免疫耐受，与病毒的持续感染及病情预后密切相关，但其确切的免疫调节机制仍不明确。下面将从Tim-3信号通路对CD4+T细胞、CD8+T细胞、DC细胞、NK细胞等免疫功能的调节作用，探讨Tim-3信号通路在慢性HBV感染发生、发展中的作用。

2.1CD4+T细胞细胞免疫是人体免疫系统的重要组成部分，在清除病原体入侵或清除癌变组织中发挥重大作用，而其中T淋巴细胞在细胞免疫中处于中心地位[28]。CD4+的辅助性T细胞(Th)不是一种单一的细胞，而是一系列具有不同功能的细胞群，目前为止至少证明存在4类不同的亚群，Th1细胞、Th2细胞、Th17细胞、调节性T细胞(Treg)[29]。CD4+T细胞各亚群通过分泌细胞因子、趋化因子激活或募集靶细胞进而在细胞免疫中发挥重要作用。Th1细胞介导细胞内免疫反应清除细胞内病原体，Th2型免疫反应清除细胞外病原体，两者平衡是免疫稳态的关键，而慢性HBV感染过程中，多种因素影响Th细胞增殖、平衡，破坏细胞因子网络；选择性高表达于Th1细胞而非Th2细胞的Tim-3抑制细胞因子IFN-γ、IL-12等分泌，减弱宿主清除HBV的能力。调节性T细胞(Treg)高表达细胞表面标志物CD25、Foxp3，在维持外周免疫稳态方面起重要作用，是免疫调节的抑制器[30]；体外实验研究表明过表达的Tim-3可促进Treg细胞增殖，抑制免疫反应[31]。慢性HBV感染过程中Tim-3的表达变化与CD4+T细胞群免疫功能障碍密切相关，在CHB患者与健康者的对比研究中，Wang等[32]发现CHB患者组CD4+T细胞Tim-3和程序死亡因子1(PD-1)表达水平均显著升高；与此结果相一致的是，Nebbia等[33]发现与健康对照组相比，CHB患者组表达Tim-3的CD4+T、CD8+T细胞比例增高。体外实验表明阻断Tim-3-Gal-9信号通路致使Treg细胞抑制免疫反应活性减弱，Th1型细胞因子分泌水平增高[34]；在不久的将来，Tim-3及Tim-3+Treg细胞有希望成为新的免疫调节治疗的靶分子，为慢性HBV感染的治疗开辟一条新的途径[35]。

2.2CD8+T细胞CD8+T淋巴细胞也即细胞毒性T细胞(CTL)，可直接对HBV感染肝细胞产生杀伤作用并分泌抗病毒细胞因子，是机体清除体内HBV病毒的主要机制；在慢性HBV感染过程中，病毒特异性CD8+T细胞耗竭、免疫功能失调或障碍是机体无法清除体内HBV病毒的直接原因，而CHB患者CD8+T细胞高水平表达的Tim-3与其免疫功能失调或障碍密切相关。Wu等[36]选取20例CHB组患者和20例健康成人组对比研究发现，CHB患者组外周血病毒特异性CD8+T细胞Tim-3表达明显高于健康对照组；上调表达的Tim-3抑制CD8+T细胞增殖，下调抗病毒细胞因子IFN-γ等的分泌水平，促进CD8+T细胞凋亡；而阻断Tim-3信号通路能重塑CHB患者病毒特异性CD8+T细胞的免疫功能，显著提升CD8+T细胞在加入HBV特异性抗原肽刺激后的增殖和抗病毒细胞因子分泌能力[36,37]。在HBV感染小鼠模型中，Ju等[38]发现阻断Tim-3信号通路可使肝脏CD8+T细胞IFN-γ分泌增多，进一步证实了上述结论；同样在HCV、HIV感染患者中都印证了Tim-3信号通路对CD8+T细胞类似的免疫调控作用[39]。

2.3树突状细胞(Dendritic cells,DC)DC是机体功能最强的专职抗原递呈细胞(Antigen presenting cells,APC)，按其来源分为髓系来源DC(mDC)和浆细胞样DC(pDC)；DC细胞能高效地摄取、加工处理和递呈抗原，诱导特异性的细胞毒性T淋巴细胞免疫应答，促进其细胞增殖，处于启动、调控、并维持反应的中心环节[40]。同前文所述，Tim-3在不同免疫环境下可促进或抑制DC细胞免疫活性[25,41]；在慢性HBV感染过程中，高水平表达的Tim-3抑制DC细胞免疫活性。与健康成人相比，CHB患者外周血中mDC、pDC数量显著减少，其表面共刺激分子CD80、CD86及主要组织相容性复合体II类分子(MHCII)表达水平显著下降[42]，分泌细胞因子水平下调，刺激T细胞增殖能力减弱[43]。CHB患者DC免疫功能障碍与病毒特异性CD8+T细胞免疫应答反应减弱、抗病毒细胞因子分泌减少有紧密联系，是病毒持续感染、预后不良的重要原因，Tim-3信号通路则在其中起重要的调节作用[44-46]。Li等[47]发现CHB患者肝脏库普弗细胞(KC)、DCTim-3表达水平升高，高水平表达的Tim-3抑制KC、DC细胞活性，且与患者ALT水平等肝功能指标呈负相关。然而在体外实验研究中，Jan等[48]发现纯化的乙肝表面抗原(HBsAg)可刺激健康成人外周血单核细胞来源树突状细胞(MD-DCs)表面标志物CD80、CD83、CD86等的表达水平，通过NF-κB、p38 MAPK信号通路促进炎症因子IL-12、IL-10分泌；在急性HBV感染过程中，Tim-3信号通路对DC细胞免疫功能的调节作用是否会因为免疫环境的变化而变化目前鲜有报道，需要进一步的研究验证。

2.4NK细胞NK细胞是最主要的非特异性免疫的抗病毒效应细胞群，主要通过释放穿孔素、颗粒酶和分泌干扰素发挥抗病毒作用，是HBV感染诱发的免疫反应中不可或缺的角色。HBV慢性感染过程中NK细胞活性受到显著抑制，是机体抗病毒免疫应答低下的重要原因[49]。Rong等[50]检测CHB患者外周血自然杀伤细胞上Tim-3表达水平，发现与健康对照组相比，CHB患者组及慢加急性肝衰竭组(ACLF)患者外周血NK细胞Tim-3表达水平均显著上升，且与患者TNF-α分泌水平负相关。相一致的是，Ju等[49]研究发现与正常对照组和脂肪肝患者相比，CHB患者外周血单个核细胞(PBMC)、循环NK细胞及肝脏浸润淋巴细胞(LILs)上Tim-3表达均明显增高；同时在HBV表达载体转染的NK92细胞和HBV转基因小鼠肝脏分离出的NK细胞中也发现高水平表达的Tim-3，这些都说明了慢性HBV感染上调NK细胞Tim-3表达水平，而高表达水平的Tim-3导致NK细胞功能失调或障碍。为进一步验证这一结论，研究者应用抗Tim-3抗体或Tim-3-Fc融合蛋白阻断Tim-3信号通路，发现HBV转染的NK92细胞以及来自CHB患者的NK细胞细胞毒性均增强，IFN-γ分泌水平升高；同时在HIV感染者中亦发现Tim-3信号通路对NK细胞免疫功能的负性调控作用[51]。以上均提示Tim-3信号通路的免疫调控作用在慢性病毒感染性疾病发病机制及病情进展中的重要作用，Tim-3信号分子可能作为干预靶点，给慢性乙肝及其他慢性病毒感染性疾病的治疗带来希望。

3总结

生活条件的改善、医学的进步，尤其是有效乙肝疫苗的应用，世界范围内HBV感染情况都较前有大幅改善；但不可否认，HBV感染至今仍是我国乃至世界共同面对的一大难题和重大的负担，继续对其深入研究的脚步不会停止。Tim-3，作为一个新兴研究的热点越来越受到人们的关注。随着研究的深入，其在不同免疫细胞乃至其他组织细胞、肿瘤细胞上的表达及功能已逐渐明确，Tim-3在多种临床疾病中如病毒感染、肿瘤、哮喘、过敏反应、自身免疫疾病等均具有重要免疫调控作用。慢性HBV感染情况依旧严峻，慢性HBV感染可导致机体CD4+T、CD8+T、DC、NK细胞等Tim-3表达水平升高，过表达的Tim-3抑制免疫细胞免疫活性，致机体免疫功能紊乱或障碍。机体免疫功能障碍无法清除体内HBV病毒，是CHB患者最主要的问题，而干预或阻断Tim-3信号通路有助于机体免疫功能的恢复；但是阻断、干预试验都仅仅限于体外动物实验或细胞实验，距离临床应用还需要更进一步的研究以及大规模的临床对照研究。人们对Tim-3在HBV感染免疫反应调节作用机制的逐步探索，将为以后更有效的临床治疗方法提供可能。

参考文献：

[1]Trepo C,Chan HL,Lok A.Hepatitis B virus infection [J]. Lancet,2014,

[2]Liaw YF,Chu CM.Hepatitis B virus infection[J].Lancet,2009,373(9663):582-592.

[3]Hatzakis A,Van Damme P,Alcorn K,etal.The state of hepatitis B and C in the Mediterranean and Balkan countries:report from a summit conference[J].J Viral Hepat,2013,20(Suppl 2):1-20.

[4]Lozano R,Naghavi M,Foreman K,etal.Global and regional mortality from 235 causes of death for 20 age groups in 1990 and 2010:a systematic analysis for the global burden of disease study 2010[J].Lancet,2012,380(9859):2095-2128.

[5]Rehermann B.Immune responses in hepatitis B virus infection[J].Semin Liver Dis,2003,23(1):21-38.

[6]Rehermann B,Lau D,Hoofnagle JH,etal.Cytotoxic T lymphocyte responsiveness after resolution of chronic hepatitis B virus infection[J].J Clin Invest,1996,97(7):1655-1665.

[7]Kuchroo VK,Umetsu DT,Dekruyff RH,etal.The TIM gene family:emerging roles in immunity and disease[J].Nat Rev Immunol,2003,3(6):454-462.

[8]Mcintire JJ,Umetsu SE,Akbari O,etal.Identification of Tapr (an airway hyperreactivity regulatory locus) and the linked Tim gene family[J].Nat Immunol,2001,2(12):1109-1116.

[9]Meyers JH,Sabatos CA,Chakravarti S,etal.The TIM gene family regulates autoimmune and allergic diseases[J].Trends Mol Med,2005,11(8):362-369.

[10]Umetsu SE,Lee WL,Mcintire JJ,etal.TIM-1 induces T cell activation and inhibits the development of peripheral tolerance[J].Nat Immunol,2005,6(5):447-454.

[11]Mariat C,Sánchez-Fueyo A,Alexopoulos SP,etal.Regulation of T cell dependent immune responses by TIM family members[J].Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci,2005,360(1461):1681-1685.

[12]Mesri M,Smithson G,Ghatpande A,etal.Inhibition of in vitro and in vivo T cell responses by recombinant human Tim-1 extracellular domain proteins[J].Int Immunol,2006,18(3):473-484.

[13]Meyers JH,Chakravarti S,Schlesinger D,etal.TIM-4 is the ligand for TIM-1,and the TIM-1-TIM-4 interaction regulates T cell proliferation[J].Nat Immunol,2005,6(5):455-464.

[14]Su EW,Lin JY,Kane LP.TIM-1 and TIM-3 proteins in immune regulation[J].Cytokine,2008,44(1):9-13.

[15]Khademi M,Illés Z,Gielen AW,etal.T cell Ig- and mucin-domain-containing molecule-3 (TIM-3) and TIM-1 molecules are differentially expressed on human Th1 and Th2 cells and in cerebrospinal fluid-derived mononuclear cells in multiple sclerosis[J].J Immunol,2004,172(11):7169-7176.

[16]Zhu C,Anderson AC,Schubart A,etal.The Tim-3 ligand galectin-9 negatively regulates T helper type 1 immunity[J].Nat Immunol,2005,6(12):1245-1252.

[17]Sabatos CA,Chakravarti S,Cha E,etal.Interaction of Tim-3 and Tim-3 ligand regulates T helper type 1 responses and induction of peripheral tolerance[J].Nat Immunol,2003,4(11):1102-1110.

[18]Han G,Chen G,Shen B,etal.Tim-3:an activation marker and activation limiter of innate immune cells[J].Front Immunol,2013,4:449.

[19]Wiener Z,Kohalmi B,Pocza P,etal.TIM-3 is expressed in melanoma cells and is upregulated in TGF-beta stimulated mast cells[J].Journal of Investigative Dermatology,2007,127(4):906-914.

[20]Zhuang XE,Zhang XN,Xia XY,etal.Ectopic expression of TIM-3 in lung cancers a potential Independent prognostic factor for patients with NSCLC[J].Am J Clin Pathol,2012,137(6):978-985.

[21]Jiang J,Jin MS,Kong F,etal.Decreased galectin-9 and increased Tim-3 expression are related to poor prognosis in gastric cancer[J].PLoS One,2013,8(12):e81799.

[22]Gleason MK,Lenvik TR,Mccullar V,etal.Tim-3 is an inducible human natural killer cell receptor that enhances interferon gamma production in response to galectin-9[J].Blood,2012,119(13):3064-3072.

[23]Anderson AC,Anderson DE,Bregoli L,etal.Promotion of tissue inflammation by the immune receptor Tim-3 expressed on innate immune cells[J].Science,2007,318(5853):1141-1143.

[24]Kanzaki M,Wada J,Sugiyama K,etal.Galectin-9 and T cell immunoglobulin mucin-3 pathway is a therapeutic target for type 1 diabetes[J].Endocrinology,2012,153(2):612-620.

[25]Yang X,Jiang X,Chen G,etal.T cell Ig mucin-3 promotes homeostasis of sepsis by negatively regulating the TLR response[J].J Immunol,2013,190(5):2068-2079.

[26]Chiba S,Baghdadi M,Akiba H,etal.Tumor-infiltrating DCs suppress nucleic acid-mediated innate immune responses through interactions between the receptor TIM-3 and the alarmin HMGB1[J].Nat Immunol,2012,13(9):832-842.

[27]Monney L,Sabatos CA,Gaglia JL,etal.Th1-specific cell surface protein Tim-3 regulates macrophage activation and severity of an autoimmune disease[J].Nature,2002,415(6871):536-541.

[28]Winter H,Van Den Engel NK,Rüttinger D,etal.Therapeutic T cells induce tumor-directed chemotaxis of innate immune cells through tumor-specific secretion of chemokines and stimulation of B16BL6 melanoma to secrete chemokines[J].J Transl Med,2007,5:56.

[29]Zhu J,Paul WE.CD4 T cells:fates,functions,and faults[J].Blood,2008,112(5):1557-1569.

[30]Nishimoto T,Kuwana M.CD4+CD25+Foxp3+regulatory T cells in the pathophysiology of immune thrombocytopenia[J].Semin Hematol,2013,50(Suppl 1):S43-S49.

[31]Ji XJ,Ma CJ,Wang JM,etal.HCV-infected hepatocytes drive CD4+CD25+Foxp3+regulatory T-cell development through the Tim-3/Gal-9 pathway[J].Eur J Immunol,2013,43(2):458-467.

[32]Wang L,Zhao C,Peng Q,etal.Expression levels of CD28,CTLA-4,PD-1 and Tim-3 as novel indicators of T-cell immune function in patients with chronic hepatitis B virus infection[J].Biomedical reports,2014,2(2):270-274.

[33]Nebbia G,Peppa D,Schurich A,etal.Upregulation of the Tim-3/galectin-9 pathway of T cell exhaustion in chronic hepatitis B virus infection[J].PLoS One,2012,7(10):e47648.

[34]Wang F,Wan L,Zhang C,etal.Tim-3-Galectin-9 pathway involves the suppression induced by CD4+CD25+regulatory T cells[J].Immunobiology,2009,214(5):342-349.

[35]Moorman JP,Wang JM,Zhang Y,etal.Tim-3 pathway controls regulatory and effector T cell balance during hepatitis C virus infection[J].J Immunol,2012,189(2):755-766.

[36]Wu W,Shi Y,Li J,etal.Tim-3 expression on peripheral T cell subsets correlates with disease progression in hepatitis B infection[J].Virol J,2011,8:113.

[37]Wu W,Shi Y,Li S,etal.Blockade of Tim-3 signaling restores the virus-specific CD8+T-cell response in patients with chronic hepatitis B[J].Eur J Immunol,2012,42(5):1180-1191.

[38]Ju Y,Hou N,Zhang XN,etal.Blockade of Tim-3 pathway ameliorates interferon-gamma production from hepatic CD8+T cells in a mouse model of hepatitis B virus infection[J].Cell Mol Immunol,2009,6(1):35-43.

[39]Jones RB,Ndhlovu LC,Barbour JD,etal.Tim-3 expression defines a novel population of dysfunctional T cells with highly elevated frequencies in progressive HIV-1 infection[J].J Exp Med,2008,205(12):2763-2779.

[40]Steinman RM.Decisions about dendritic cells:past,present,and future[J].Annu Rev Immunol,2012,30:1-22.

[41]Nagahara K,Arikawa T,Oomizu S,etal.Galectin-9 increases Tim-3+dendritic cells and CD8+T cells and enhances antitumor immunity via galectin-9-Tim-3 interactions[J].J Immunol,2008,181(11):7660-7669.

[42]Duan XZ,Wang M,Li HW,etal.Decreased frequency and function of circulating plasmocytoid dendritic cells (pDC) in hepatitis B virus infected humans[J].J Clin Immunol,2004,24(6):637-646.

[43]Van Der Molen RG,Sprengers D,Binda RS,etal.Functional impairment of myeloid and plasmacytoid dendritic cells of patients with chronic hepatitis B[J].Hepatology,2004,40(3):738-746.

[44]Woltman AM,Op Den Brouw ml,Biesta PJ,etal.Hepatitis B virus lacks immune activating capacity,but actively inhibits plasmacytoid dendritic cell function[J].PLoS One,2011,6(1):e15324.

[45]Guo S,Yang C,Mei F,etal.Down-regulation of Z39Ig on macrophages by IFN-gamma in patients with chronic HBV infection[J].Clin Immunol,2010,136(2):282-291.

[46]Op Den Brouw ml,Binda RS,Van Roosmalen MH,etal.Hepatitis B virus surface antigen impairs myeloid dendritic cell function:a possible immune escape mechanism of hepatitis B virus[J].Immunology,2009,126(2):280-289.

[47]Li H,Wu K,Tao K,etal.Tim-3/galectin-9 signaling pathway mediates T-cell dysfunction and predicts poor prognosis in patients with hepatitis B virus-associated hepatocellular carcinoma[J].Hepatology,2012,56(4):1342-1351.

[48]Jan RH,Lin YL,Chen CJ,etal.Hepatitis B virus surface antigen can activate human monocyte-derived dendritic cells by nuclear factor kappa B and p38 mitogen-activated protein kinase mediated signaling[J].Microbiol Immunol,2012,56(10):719-727.

[49]Ju Y,Hou N,Meng J,etal.T cell immunoglobulin- and mucin-domain-containing molecule-3 (Tim-3) mediates natural killer cell suppression in chronic hepatitis B[J].J Hepatol,2010,52(3):322-329.

[50]Rong YH,Wan ZH,Song H,etal.Tim-3 expression on peripheral monocytes and CD3+CD16/CD56+natural killer-like T cells in patients with chronic hepatitis B[J].Tissue Antigens,2014,83(2):76-81.

[51]Finney CA,Ayi K,Wasmuth JD,etal.HIV infection deregulates Tim-3 expression on innate cells:combination antiretroviral therapy results in partial restoration[J].J Acquir Immune Defic Syndr,2013,63(2):161-167.

[收稿2015-03-11修回2015-04-22]

(编辑许四平)

通讯作者及指导教师：朱坚胜(1965年-)，男，硕士，主任医师，硕士生导师，主要从事慢性乙型肝炎发病机制方面的研究，E-mail:zhujs@enzemed.com。

作者简介：余真君(1988年-)，男，硕士，住院医师，主要从事慢性乙型肝炎发病机制方面的研究，E-mail:yuzj2011@yeah.net。

中图分类号R392.11

文献标志码A

文章编号1000-484X(2016)02-0267-05

doi:10.3969/j.issn.1000-484X.2016.02.028