46，XY 17α-羟化酶缺乏30例手术治疗分析

蒋建发，邓 燕，薛 薇，王艳芳，田秦杰，孙爱军

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院妇产科，北京 100730



·论 著·

46，XY 17α-羟化酶缺乏30例手术治疗分析

蒋建发，邓 燕，薛 薇，王艳芳，田秦杰，孙爱军

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院妇产科，北京 100730

目的 探讨染色体核型为46，XY的完全型17α-羟化酶缺乏患者的临床特点及性腺切除时机与方法。方法 回顾性分析北京协和医院自2004年1月至2014年12月期间收治的染色体核型为46，XY的完全型17α-羟化酶缺乏且行腹腔镜下性腺切除术患者的临床资料。结果 共纳入患者30例，社会性别均为女性，平均年龄(16.1±2.7)岁，26例(86.6%)患者以无自主月经来潮并发现高血压为主诉。所有患者女性第二性征发育差，外阴发育幼稚，无子宫。患者促性腺激素、孕酮及促肾上腺皮质激素水平升高，雌二醇、睾酮、皮质醇水平低下。30例患者均行全麻下腹腔镜性腺切除术，26例(86.7%)患者双侧性腺均位于腹腔内腹股沟管内口处，4例(13.3%)患者的性腺位于腹股沟管。病理提示性腺均为发育不良的睾丸组织。2例(6.7%)患者发生性腺肿瘤，1例Leydig细胞瘤和1例支持细胞腺瘤。结论 染色体为46，XY的完全型17α-羟化酶缺乏患者具有较典型的临床特点，及时明确诊断并尽早行腹腔镜下性腺切除以防性腺恶变具有重要的临床意义。

性腺发育不全；17α-羟化酶缺乏；手术

ActaAcadMedSin，2016,38(5)：559-562

17α-羟化酶缺乏属于性发育异常中性激素量与功能异常亚类中的一种，患病率为1/50 000，社会性别多为女性，但染色体可为46，XX或46，XY[1]。对于染色体核型为46，XY的患者，其性腺为发育不全的睾丸，可位于腹腔、腹股沟管内或大阴唇。由于阴囊以外的男性性腺容易发生恶变，需早期诊断并适时行性腺切除术。因该病患病率低，国内外研究较少，多为个案报道，临床医生对该病的认识欠缺，且缺乏此类患者性腺切除时机的权威指南[2-3]。本研究回顾性分析了北京协和医院近10年确诊的46，XY 17α-羟化酶缺乏患者的临床资料及手术治疗情况，探讨了此类患者的临床特点及性腺切除时机与方法，以期为临床医师对该病的认知水平与诊治提供帮助。

资料和方法

资料来源 2004年1月至2014年12月在北京协和医院妇产科就诊且行腹腔镜下性腺切除术、临床病例资料完整的46，XY完全型17α-羟化酶缺乏患者。

方法 所有患者均进行详细的病史采集，并行体格检查、专科检查及相应的辅助检查：包括盆腔超声检查，必要时行双侧腹股沟区或会阴部超声检查，淋巴细胞培养染色体核型分析及激素水平的检测。临床明确诊断的患者在全麻下行腹腔镜下性腺切除术，在两侧盆壁相当于附件或腹股沟管内口处探查辨认性腺组织，并通过钳夹、牵拉、电凝切除性腺组织，记录术中性腺位置，切除的性腺组织常规送病理检测。

结 果

一般情况 共纳入30例患者，平均年龄(16.1±2.7)岁(12～27岁)，其中，26例(86.6%)患者以无自主月经来潮并发现高血压为主诉，2例(6.7%)以青春期无第二性征发育就诊，2例(6.7%)因反复下腹包块为主诉。

体征 30例患者平均身高(168.9±8.4)cm，平均体重(65.2±16.2)kg，平均体重指数(body mass index，BMI)(20.9±3.5)kg/m2；其中，20例(66.7%)患者自诉身高高于同龄人，10例(33.3%)与同龄人相似；28例患者血压高于正常，最高者血压为180/160 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，其余2例分别为120/82 mmHg和127/87 mmHg。所有患者乳房发育均未超过2级，均无腋毛生长。4例患者有少许阴毛生长，26例无阴毛。所有患者外阴均呈女性幼稚型，阴道口与尿道口分开，阴道为盲端，长3～7 cm不等，查体均未及子宫，盆腔空虚。

辅助检查 30例患者超声下均未见子宫声像，盆腔空虚无卵巢，其中5例提示双侧腹股沟区低回声包块，考虑为睾丸组织。26例患者血钾低于正常，平均值为(2.50±0.42)mmol/L，4例患者血钾水平正常。30例患者中，5例雌二醇水平未测出，7例未测孕酮水平，11例睾酮水平未测出，所测患者的平均促卵泡激素水平为(89.6±34.2)mU/ml(正常参考值：卵泡期5.1～7.0 mU/ml，排卵期4.9～16.4 mU/ml，黄体期2.5～5.1 mU/ml，绝经期34.7～93.1 mU/ml)，平均黄体生成素水平为(29.4±12.7)mU/ml(正常参考值：卵泡期4.4～7.1 mU/ml，排卵期8.8～49.7 mU/ml，黄体期2.6～5.7 mU/ml，绝经期16.9～42.9 mU/ml)，平均雌二醇水平为(3.3±1.5)pg/ml(正常参考值：卵泡期50.0～154.4 pg/ml，排卵期104.0～460.0 pg/ml，黄体期78.5～169.0 pg/ml，绝经期20.7～55.1 pg/ml)，平均孕酮水平为(11.5±6.0)ng/ml(正常参考值：卵泡期0.35～0.81 ng/ml，排卵期0.69～3.10 ng/ml，黄体期4.60～24.00 ng/ml，绝经期0～0.73 ng/ml)，平均睾酮水平(0.03±0.02)ng/ml(正常参考值：0.10～0.75 ng/ml)，平均促肾上腺皮质激素水平(281.5±179.7)pg/ml(正常参考值：0～46 pg/ml)，平均皮质醇水平(0.44±0.40)μg/dl(正常参考值：4.0～22.3 μg/dl)。

手术情况 30例患者均行全麻下腹腔镜性腺切除术，手术顺利，术中出血5～20 ml。术中探查所有患者均无子宫，探查性腺发现26例(86.7%)患者双侧性腺均位于腹腔内腹股沟管内口处，4例(13.3%)患者的双侧性腺位于腹股沟管内，但通过腹腔镜均顺利完成性腺切除术。术后病理提示性腺均为发育不良的睾丸组织，其中4例患者性腺还可见附睾组织。有2例性腺组织发生性腺肿瘤，1例Leydig细胞瘤和1例支持细胞腺瘤。发生性腺肿瘤患者的年龄分别为16岁和17岁。

术后随访 所有患者手术治疗后由内分泌科和妇产科共同管理。术后予糖皮质激素(如地塞米松、氢化可的松等)进行补充治疗和雌激素(如戊酸雌二醇2 mg/d)行激素替代治疗，必要时予降压治疗及补钙治疗。定期复查促肾上腺皮质激素、皮质醇、肾功能、女性激素、骨密度、尿常规、尿微量白蛋白、尿肌酐、尿白蛋白肌酐比值等。根据患者临床表现及检测结果调整药物种类及剂量。随访至今，所有患者控制良好，2例性腺肿瘤患者无复发。

讨 论

17α-羟化酶缺乏是先天性肾上腺增生的一种少见类型，为常染色体隐性遗传病，主要由细胞色素P450-17α-羟化酶(cytochrome P450，family 17，subfamily A，polypeptide 1，CYP17A1)基因突变造成[4]，该基因位于第10号染色体10q24.3位置，全长7003碱基对。CYP17A1基因共有8个外显子，7个内含子，mRNA总长1895核苷酸，编码508个氨基酸残基组成的蛋白质[5]。该基因编码的蛋白是一种微粒体细胞色素P450酶，为性腺甾体激素和肾上腺皮质激素合成所必须的关键酶之一。该酶同时具有17α-羟化酶和17，20碳链裂解酶两种酶的活性。17α-羟化酶可催化孕烯醇酮和孕酮转化成为皮质醇的前体物质17羟孕烯醇酮和17羟孕酮。17，20 碳链裂解酶又可将17羟孕烯醇酮和17羟孕酮裂解为雌激素和肾上腺雄激素的前体物质。CYP17A1基因突变后，可影响该酶的活性，从而导致肾上腺皮质类固醇激素的合成受影响，皮质醇、雌激素和睾酮的产生发生障碍，孕烯醇酮累积，进而向盐皮质激素转化[6]。

对于染色体为46，XY的患者，因染色体正常，胚胎期苗勒管抑制因子分泌正常，苗勒管正常退化，从而无子宫、输卵管及阴道上段的发育，阴道呈盲端[7]。虽然患者的内生殖器为发育不全的性腺，但因睾酮、脱氢表雄酮和雄烯二酮合成受阻，外生殖器为女性幼稚型。由于11去氧皮质酮、皮质酮和醛固酮均明显升高，它们有保钠排钾的作用，导致高血压和低血钾。临床中遇到原发闭经、第二性征不发育、高促性腺激素、高孕酮、性激素低下、高血压和低血钾的患者，应考虑17α羟化酶缺乏的可能。在本研究中，所有患者社会性别均为女性，绝大部分以原发闭经且血压升高就诊，女性第二性征均发育较差甚至不发育，外阴全部为女性幼稚型，查体无子宫。辅助检查提示促性腺激素和孕酮水平升高，而雌激素、睾酮和皮质醇水平低下，均符合17α-羟化酶的典型临床表现。若熟悉掌握该病的临床特征，诊断并不困难。但该病与46，XY单纯性性腺发育不全和完全型雄激素不敏感综合征患者有诸多相似之处，应注意鉴别。XY单纯性腺发育不全的患者乳房不发育，有阴道、宫颈和子宫，人工周期有撤退出血，性腺为条索样[8]。完全型雄激素不敏感综合征的患者有乳房发育，阴道呈盲端，无宫颈和子宫，性腺为发育不良的睾丸，但血压、血钾正常，雄激素、雌激素分泌正常或升高[9]。

46，XY 17α-羟化酶缺乏的治疗主要包括手术治疗和激素替代治疗。激素替代治疗包括糖皮质激素替代治疗和雌激素替代治疗。糖皮质激素替代治疗主要依靠内科内分泌医生制定治疗方案，目前治疗方案相对成熟，常用药物为地塞米松等，用药后血压下降、血钾上升。由于该病发病率低，尚缺乏对于此类患者的手术治疗时机的权威指南推荐。研究认为性发育异常患者存在于腹腔内或腹股沟内未下降的睾丸组织，由于长期受到体内相对较高的体温的作用会发生癌变[10]。其原因可能与Y染色体上的Y-Q 抗原在长期相对高温的作用下会发生变异有关。但目前46，XY 17α-羟化酶缺乏的研究很少，多数为个案报道，无权威指南指导临床手术治疗[11]。在本研究中，30例患者行手术的平均年龄为(16.1±2.7)岁，其中2例(6.7%)患者发生性腺肿瘤，1例Leydig细胞瘤和1例支持细胞腺瘤，两者的发病年龄为17岁和16岁。由此可见，此类患者就诊时间主要为青春期，且较早即可发生性腺肿瘤。因此我们认为对于明确诊断的46，XY 17α-羟化酶缺乏患者，应尽早行性腺切除术。目前手术方法主要为腹腔镜下性腺切除术，必要时可经腹股沟或大阴唇行性腺切除。本研究中大部分性腺组织位于盆腔即腹股沟内口处，但有少部分性腺位于腹股沟管内。镜下手术应注意寻找及辨认性腺，对于盆腔未发现性腺者，可参照睾丸下降路径寻找腹股沟管内的性腺。性腺切除应彻底，以避免组织遗漏导致日后性腺恶变。对于青春期后行性腺切除术的46，XY患者，应在术后立即行雌激素替代治疗，以促进第二性征的发育并防止骨质疏松。如患者年幼，可待青春发育时再开始雌激素补充治疗以免过早促进骨骺愈合影响身高。对于阴道发育差者，必要时行阴道扩张术以提高患者生活质量。

综上，本研究结果显示，染色体为46，XY的完全型17α-羟化酶缺乏患者为女性表型，临床表现具有典型性，包括闭经、第二性征发育差、外生殖器幼稚、无子宫，性腺为发育不全的睾丸，应注意与46，XY单纯性性腺发育不全和完全型雄激素不敏感综合征患者鉴别。诊断后应尽早行性腺切除术，因性腺位置各异，术中应仔细寻找并辨认性腺组织，术后予以激素替代治疗。

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Surgical Therapy of 17α-hydroxylase Deficiency in 30 Patients

JIANG Jian-fa，DENG Yan，XUE Wei，WANG Yan-fang，TIAN Qin-jie，SUN Ai-jun

Department of Obstetrics and Gynecology，PUMC Hospital，CAMS and PUMC，Beijing 100730，China

SUN Ai-jun Tel：010- 69156039，E-mail： sunaijun_pumch@163.com

Objective To analyze the clinical features of 17α-hydroxylase deficiency and explore the appropriate timing and methods of surgical treatment. Methods We retrospectively analyzed the clinical data of patients with complete 17α-hydroxylase deficiency，containing Y chromosome material in their karyotype，adimitted to Peking Union Medical College Hospital from January 2004 to December 2014. Results Thirty patients with complete 17α-hydroxylase deficiency were included. Their social gender were all female and the mean age at diagnosis was (16.1±2.7) years. Twenty-six patients (86.7%) presented with primary amenorrhea and hypertension. The development of secondary sexual characteristics was poor and their uterus was absent. The levels of gonadotropin，progesterone，and adrenocorticotropic hormone were elevated in all patients and the levels of estradiol，testosterone，and cortisol were decreased. All patients had undergone laparoscopic gonadectomy. Most (86.7%) of the gonads were located in abdomen，while 13.3% were in inguinal canal. Histopathology confirmed that gonadal malignancy was obsetved in two patients (6.7%)： one with leydig cell tumor and the other with sertoli cell tumor. Conclusions Patients with complete 17α-hydroxylase deficiency have specific clinical features. Early diagnosis and timely laparoscopic gonadectomy are critical to prevent gonadal malignancy.

gonadal dysgenesis； 17α-hydroxylase deficiency； surgery

孙爱军 电话：010- 69156039，电子邮件：sunaijun_pumch@163.com

R713

A

1000- 503X(2016)05- 0559- 04

10.3881/j.issn.1000- 503X.2016.05.012

2015- 08- 15)