TET2基因突变在髓系肿瘤中的研究进展

李 荣，许明江，杨逢春，周 圆

中国医学科学院 北京协和医学院 血液学研究所&血液病医院实验血液学国家重点实验室，天津 300020



·综 述·

TET2基因突变在髓系肿瘤中的研究进展

李 荣，许明江，杨逢春，周 圆

中国医学科学院 北京协和医学院 血液学研究所&血液病医院实验血液学国家重点实验室，天津 300020

TET2为TET家族成员之一，是一个与造血系统发育密切相关的肿瘤抑制基因。近年研究发现，TET2通过将DNA上的5-甲基胞嘧啶(5-mc)氧化为5-羟甲基胞嘧啶(5-hmc),参与DNA的去甲基化过程。体细胞中TET2基因异常会导致骨髓生成异常及恶性髓系疾病的发生。本文将就TET2的结构与功能，TET2基因突变与不同类型髓系肿瘤的关系进行综述。

TET2；突变；髓系肿瘤

ActaAcadMedSin，2016,38(5)：583-588

TET 2定位于染色体4q24，全长150kb，含11个外显子，与TET1、TET3同属于哺乳动物TET氧化酶蛋白家族成员。TET2蛋白可作为氧化酶，在去甲基化过程中将5-甲基胞嘧啶(5-methylcytosine，5-mc)氧化为5-羟甲基胞嘧啶(5-hydroxymethylcytosine，5-hmc)，通过改变基因甲基化状态在表观遗传水平上调控基因表达。目前在多数髓系肿瘤中都发现了TET2 基因突变及相应的5-hmc水平降低，本文总结了TET2 基因突变在髓系肿瘤中的最新研究。

TET2蛋白结构与功能

TET蛋白家族的共同特征为在羧基末端都含有富含半胱氨酸的结构域，以及具有2-氧化戊二酸(2-oxoglutarate，2-OG)与二价铁离子(Fe2+)依赖性氧化酶特征的双链β链螺旋结构域(double-stranded beta-helix，DSBH)。其中，富含半胱氨酸的结构域可以将DNA固定在DSBH的核心结构之上[1]。在TET1蛋白和TET3蛋白中，其共同具有的锌指结构域CXXC能将富含半胱氨酸的结构域与DSBH结构域结合起来形成1个致密的催化结构域发挥催化活性[2]。TET2蛋白不含CXXC结构域，其CXXC结构域在进化过程中形成了基因IDAX，它可以定位于DNA的启动子与CpG岛区域，与未甲基化的CpG核苷酸结合[3]。通过与IDAX的相互作用，TET2蛋白依赖2-OG和Fe2+，将5-mc氧化为5-hmc、5-甲酰基胞嘧(5-formylcytosine，5fc)和5-羧基胞嘧啶(5-carboxylcytosine，5-caC),发挥双加氧酶的催化功能[4]。有研究表明，维生素C可通过促进TET2蛋白的折叠及Fe2+的循环，特异地与TET2蛋白C端催化域发生相互作用，增强TET2蛋白的催化活性[5]。Hu等[2]采用X射线晶体学等研究方法详细阐明了甲基化添加的机制，TET2可以自动识别、找到甲基化标记，把甲基化标记过的DNA翻转到TET2蛋白内部，并且在Fe2+等的帮助下，通过氧化反应将这些标记添加到DNA上。

研究者建立了Tet2敲除的小鼠模型对其在体内的功能进行了研究。在对野生型、Tet2+/-及Tet2-/-小鼠进行检测后发现：与野生型骨髓细胞及Tet2+/-骨髓细胞相比，Tet2-/-骨髓细胞由于Tet2的缺失会导致体内基因组DNA中5-hmc水平下降，Tet2-/-骨髓细胞中5-mc水平则明显增高。竞争性重建实验表明,Tet2-/-LSK细胞造血重建能力增加，同时细胞偏向单核/粒细胞系分化[6]。

TET2基因的表达调控机制

转录及转录后水平后对TET2基因表达的调控 TET蛋白酶家族是维持胚胎干细胞多能性的转录因子调控网络的下游靶位点，染色质免疫共沉淀(chromatin immunoprecipitation，CHIP)实验证明，Oct4可以与TET2保守非编码序列上的位点结合。Koh等[7]研究表明，在小鼠胚胎干细胞中Oct4正调节TET2的表达。

MicroRNAs(miRNAs)是一类小的非编码RNA，通过抑制靶mRNA的稳定性及转录活性下调靶基因的表达。在恶性髓系肿瘤如骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndromes，MDS)及白血病中，miR- 22 表达上调，其过表达能够抑制下游TET2，参与MDS的发生[8]。近来研究发现，在小鼠及人的细胞中，包括miR- 29、miR- 125及miR- 126家族，miR- 101及miR- 520 d都会明显抑制内源性TET2蛋白的表达[9]。此外，在小鼠骨髓细胞中表达miR- 29b及miR- 125a也表现出了相似水平的TET2蛋白表达下降，同时伴有胞内5-hmc水平降低。说明miRNA-TET 通路在调控胞内TET2表达水平及5-hmc水平中发挥着重要作用。

翻译后水平对TET2基因表达的调控 IDAX，即CXX4结构域，是Wnt信号通路的抑制剂。IDAX将TET2募集至DNA处，通过CXXC结构域与富含未甲基化CpG二核苷酸的DNA在基因启动子区结合，直接与TET2蛋白的催化结构域相互作用。同时，IDAX的表达会活化caspase激酶，最终引起TET2蛋白裂解及降解[3]。CXXC5是一个与正常髓系分化及恶性髓系疾病相关的蛋白，也可以促进TET2蛋白的降解[10]。这种调控模式可以解释5-hmc含量组织特异性的差异及分化过程中5-hmc含量的动态变化。

其他基因对TET2基因表达的调控 像大多数表观修饰酶一样，TET不会自动与DNA序列的特定位点结合。因此，TET2会被序列特异性的DNA结合蛋白招募至特异核苷酸位点，把5-mc转化为5-hmc，进而调控胞内基因的表达。TET2与Wilms肿瘤基因(Wilms’ tumor gene，WT1)、异柠檬酸脱氢酶1/异柠檬酸脱氢酶2(isocitrate dehydrogenase1/isocitrate dehydrogenase 2，IDH1/IDH2)均为急性髓系白血病(acute myeloid leukemia，AML)中常见的突变基因[11]。DNA羟甲基化分析显示，AML中WT1突变会影响TET2功能，使5-hmc水平降低，而WT1过表达会增加5-hmc的整体水平[12]。在正常情况下，IDH1/IDH2的产物α-酮戊二酸(α-ketoglutarate，α-KG)会促进TET2中富含半胱氨酸结构域及DSBH结构域与WT1的锌指结构域结合，招募TET2至其靶基因位点，调节靶基因的表达。发生突变的IDH1/IDH2产物D- 2-羟戊二酸(D- 2-hydroxyglutarate，D- 2-HG)会抑制TET2蛋白酶的活性，进而抑制TET2激活WT1靶基因的表达[11]。研究还发现，WT1若被敲降，TET2抑制白血病细胞增殖的能力就会消失，同时5-hmc水平会降低，最终导致肿瘤发生。综上，除了基因突变，TET2表达水平下降及酶活性受抑制也是TET2 参与恶性髓系疾病病理过程的一个重要机制。

TET2基因突变与髓系肿瘤发生

依据最新的 WHO 分类，髓系肿瘤可被分为骨髓增殖性肿瘤(myeloproliferative neoplasm，MPN)、骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndromes，MDS)、骨髓增殖性肿瘤(myeloproliferative neoplasm，MPN)、AML等几大类。

TET2在多种组织中均广泛表达，但是在造血细胞中表达最高[13]。此外，体外实验表明，shRNA介导的Tet2 表达下调会改变小鼠造血祖细胞的分化方向，使其分化偏向于单核/粒细胞。这些结果说明了Tet2在正常造血调控中发挥着重要的作用[6]。2008年，Delhommeau等[14]首次报道了TET2在MPN中的失活，该研究组随后的研究表明，在NOD/SCID小鼠中，带有TET2缺失的MPN/MDS患者来源的造血干细胞(hematopoietic stem cell，HSC) CD34+细胞增殖能力比无TET2缺失的患者明显增强[15]。现阶段研究表明，TET2突变几乎在所有髓系肿瘤中都有发生，TET2突变在MPN中为7%～13%，MDS中为19%～26%，CMML中为20%～40%，AML中则为12%～24%[16- 21]。因此，TET2突变可作为恶性髓系肿瘤的致病标记基因之一。

TET2基因突变与MPN MPN是指分化相对成熟的一系或多系骨髓细胞增殖所致的一组造血干细胞克隆性疾病。根据费城染色体出现与否MPN被分为4种主要类型：费城染色体呈阳性的慢性粒细胞白血病(chronic myelogenous leukemia，CML)、费城染色体呈阴性的真性红细胞增多症(polycythemia vera，PV)、特发性血小板增多症(essential thrombocythemia，ET)和原发性骨髓纤维化(primary myelofibrosis，PMF)[22]。

JAK2V617是第1个被发现的与MPN有关的突变基因，之后又相继发现了JAK2外显子12、MPLW515、TET2及CALR突变[15，23]。与具JAK2V617突变的患者不同，无JAK2V617突变患者在早期就出现了克隆的增加[20]，对这组患者的检测发现，MPN中还存在1个不影响信号通路调控的基因突变，即TET2突变。其中，TET2在PV中突变率为16%，ET中为5%，PMF中为17%[19- 21]。Abdel-Wahab 等[21]对207名MPN患者样本进行拷贝数分析后发现，TET2相对于大片段的缺失，突变发生的频率则更高。

在对含TET2突变与JAK2 突变的样本及克隆数分析后发现，TET2 突变在大多数样本中都是早于JAK2V617F发生的突变[11]，且Ortmann等[24]研究表明，TET2先突变的患者具有较低的血栓形成风险。然而在一些样本中，JAK2突变则被证实要早于TET2突变，具有较高的血栓形成风险[24- 25]。在极少数的双克隆疾病中，也检测到了TET2与JAK2相互独立的克隆[25]。所以，TET2突变不仅可以先于JAK2出现，促进MPN的发生，还代表MPN向白血病转化或者骨髓纤维化转化中的一个晚期事件。

研究表明Tet2缺失会导致HSC的克隆能力增加，JAK2突变则会引起下游祖细胞数量增多，导致疾病在二者共同影响下进一步恶化[26]。另外Kameda 等[27]研究则表明，TET2缺失与JAK2结合会保持或者加速MPN的恶性程度。此外，Tefferi等[20]则利用高通量DNA测序分析费城染色体阴性MPN患者的DNA，证明TET2突变在JAK2V617阳性与阴性MPN患者中均可观察到，而在老年患者中TET2突变频率更高。

TET2基因突变与MDS MDS是指起源于多能造血干细胞/祖细胞的异质性恶性血液病，以多系血细胞减少、正常造血功能下降为主要标志，约30%的MDS患者最终转为AML。Langemeijer等[28]研究表明，TET2是至今鉴定出的突变频率最高的MDS相关基因。此外，他们还对TET2在不同细胞类型中的表达进行了研究，结果发现TET2在不同细胞中表达形式不同，与对照组相比，MDS患者粒细胞中TET2的表达显著降低，这说明TET2表达水平与髓系分化密切相关。

Delhommeau等[15]研究表明，19%～26%的MDS中都出现了移码突变、错义突变和无义突变3种类型的TET2突变。此外，Langemeijer等[28]采用等位基因特异性分析证明，在MDS患者CD34+细胞及已分化的各系细胞中都可以检测到TET2突变的存在，说明TET2突变是MDS疾病进程中的一个早期事件。

Kosmider等[29]指出TET2突变与临床症状密切相关，可以作为MDS的分子诊断标志物。但是随后Smith等[30]却指出尽管在MDS中存在较多的TET2突变，但是其与临床的表现相关甚小。而关于TET2与疾病预后的关系，仍有待于进一步的验证。

TET2基因突变与AML AML是以骨髓与外周血中原始和幼稚髓性细胞异常增生为主要特征的髓系造血干/祖细胞恶性疾病。对AML发病机制的研究表明，细胞、分子遗传学改变是AML发病的主要原因。

Woods等[31]和Shih等[32]在7%～23%的AML患者中检测到TET2突变-。Weissmann等[33]研究发现，AML中常伴有特异的染色体易位及插入发生，如t(8；21)(q22；q22)、inv(16)(p13；q22)或inv(3)(q21；q26)等。此外，AML中也会发生移码、无义、错义的基因突变类型。在对318名AML患者DNA进行TET2突变检测后发现，无义突变为37.4%，移码突变为34.3%，错义突变为26.7%，而剪切位点突变则为1.5%。

2001年，Busque等[34]提出AML发病的二次打击学说，即：AML发生过程中至少有两种不同的基因突变共同作用，仅单独1种突变不能使正常细胞转化为肿瘤细胞。Weissmann等[33]研究证明了这一点，后者发现在AML中TET2突变往往伴随着NPM1、FLT3-ITD、FLT3-TKD、RUNX1、CEBPA、CBL等基因突变的同时出现[33]。

Moran-Crusio等[35]研究表明，Tet2+/-小鼠的干细胞自我更新能力与骨髓外造血作用增强，说明TET2的单倍剂量不足可以促进体内的髓系增生。TET2单位点突变可以促进骨髓细胞发生恶性转化，所以TET2突变可能是AML早期发生的一个事件，Friedman[36]也证明了这一点，他发现，TET2突变可发生在CD34+CD38-这类早期的造血细胞中。

TET2基因突变与CMML CMML兼具骨髓病态造血与骨髓增殖的双重特征，所以WHO将其归属于MDS/MPN。研究者利用Tet2敲除小鼠在体内进行验证时发现，Tet2-/-小鼠在2～4个月时会发展成为与CMML特征类似的表型[37]。Abdel-Wahab 等[17]对408对肿瘤/正常样本的测序结果显示，TET2突变频率在MPN中为7.6%，在CMML中为42.1%，而在AML中则为12.1%。因此，CMML是恶性髓系肿瘤中TET2突变频率最高的疾病之一。Holmfeldt等[38]指出，高达50%的CMML最终都发展为AML，并伴有TET2突变。

Ko等[37]研究发现，低水平的5-mc羟甲基化是发生TET2基因突变CMML患者的重要特征。CMML中未发现特异的染色体易位，但存在移码突变、错义突变与无义突变。Yamazaki等[39]利用PCR与序列分析对30例CMML患者样本进行分析后发现，TET2错义突变或者无义突变频率为53%。且TET2突变大多发生在第3个到第11个外显子之间。Kosmider等[29]研究表明，CMML患者中的TET2突变不利于CMML预后。

研究意义和展望

DNA甲基化是表观遗传修饰的重要方式之一，可以调控细胞的分化及增殖。DNA甲基化在很长一段时间都被认为是不可逆的，直到发现5-mc可被甲基双加氧酶TET2氧化为,5-hmc后，才证明甲基化是一个动态可逆的过程。在患有恶性髓系疾病的患者中，基因组低5-hmc水平与TET2突变存在相关性[25]。因此，在恶性髓系疾病中,5-hmc水平的测量可能会被作为诊断、制订治疗方案及判断预后的有效工具。

自2008年Delhommeau等[14]首次报道TET2在MPN中存在获得性突变后，TET2在大量人恶性造血疾病如MDS等疾病中的突变陆续被报道，表明TET2在造血中发挥着重要的作用。随着近几年分子生物学与表观遗传学的快速发展，人们对TET家族特别是TET2结构与功能的研究不断深入，拓展了我们对恶性髓系疾病中TET2的认识，如TET2功能缺失性突变与恶性髓系疾病的关系，使人们对于MPN、MDS、AML、CMML等有了进一步了解，为人类恶性髓系疾病诊断、预防与治疗提供了新的靶点。

经过多年的研究，虽然我们对于TET2在恶性髓系疾病有了较深入的了解，但是还有很多亟待解决的生物学及相关临床问题，如：在临床治疗中，TET2突变对恶性髓系疾病预后的影响；TET2调节造血分化的具体机制；在没有TET2缺失或者突变的疾病中，TET2的表达却下调的原因；TET2蛋白活性的降低可能对特异靶基因有潜在影响，所以在转化细胞中确定TET2蛋白活性降低对其的影响[40]。以上问题的答案可以使我们对于TET2在恶性髓系疾病发生发展中的作用有更全面的了解，从而促进恶性髓系疾病新的治疗方法的产生。

[1]Mohr F，Dohner K，Buske C，et al. TET genes： new players in DNA demethylation and important determinants for stemness [J]. Exp Hematol，2011，39(3)：272- 281.

[2]Hu L，Li Z，Cheng J，et al. Crystal structure of TET2-DNA complex： insight into TET-mediated 5 mC oxidation [J]. Cell，2013，155(7)：1545- 1555.

[3]Ko M，An J，Bandukwala HS，et al. Modulation of TET2 expression and 5-methylcytosine oxidation by the CXXC domain protein IDAX [J]. Nature，2013，497(7447)：122- 126.

[4]Hamidi T，Singh AK，Chen T. Genetic alterations of DNA methylation machinery in human diseases [J]. Epigenomics，2015，7(2)：247- 265.

[5]Yin R，Mao SQ，Zhao B，et al. Ascorbic acid enhances Tet-mediated 5- methylcytosine oxidation and promotes DNA demethylation in mammals [J]. J Am Chem Soc，2013，135(28)：10396- 10403.

[6]Li Z，Cai X，Cai CL，et al. Deletion of Tet2 in mice leads to dysregulated hematopoietic stem cells and subsequent development of myeloid malignancies [J]. Blood，2011，118(17)：4509- 4518.

[7]Koh KP，Yabuuchi A，Rao S，et al. Tet1 and Tet2 regulate 5-hydroxymethylcytosine production and cell lineage specification in mouse embryonic stem cells [J]. Cell Stem Cell，2011，8(2)：200- 213.

[8]Song SJ，Ito K，Ala U，et al. The oncogenic microRNA miR- 22 targets the TET2 tumor suppressor to promote hematopoietic stem cell self-renewal and transformation [J]. Cell Stem Cell，2013，13(1)：87- 101.

[9]Cheng J，Guo S，Chen S，et al. An extensive network of TET2-targeting MicroRNAs regulates malignant hematopoiesis [J]. Cell Rep，2013，5(2)：471- 481.

[10]Pendino F，Nguyen E，Jonassen I，et al. Functional involvement of RINF，retinoid-inducible nuclear factor (CXXC5)，in normal and tumoral human myelopoiesis [J]. Blood，2009，113(14)： 3172- 3181.

[11]Wang Y，Xiao M，Chen X，et al. WT1 recruits TET2 to regulate its target gene expression and suppress leukemia cell proliferation [J]. Mol Cell，2015，57(4)：662- 673.

[12]Rampal R，Alkalin A，Madzo J，et al. DNA hydroxymethylation profiling reveals that WT1 mutations result in loss of TET2 function in acute myeloid leukemia [J]. Cell Rep，2014，9(5)：1841- 1855.

[13]Langemeijer SM，Aslanyan MG，Jansen JH. TET proteins in malignant hematopoiesis [J]. Cell Cycle，2009，8(24)：4044- 4048.

[14]Delhommeau F，Dupont S，James C，et al. TET2 is a novel tumor suppressor gene inactivated in myeloproliferative neoplasms： identification of a pre-JAK2 V617F event[J]. Blood，2008，112(11)： lba- 3.

[15]Delhommeau F，Dupont S，Della Valle V，et al. Mutation in TET2 in myeloid cancers [J]. N Engl J Med，2009，360(22)：2289- 2301.

[16]Tefferi A，Levine RL，Lim KH，et al. Frequent TET2 mutations in systemic mastocytosis： clinical，KITD816V and FIP1L1-PDGFRA correlates [J]. Leukemia，2009，23(5)：900- 904.

[17]Abdel-Wahab O，Mullally A，Hedvat C，et al. Genetic characterization of TET1，TET2，and TET3 alterations in myeloid malignancies [J]. Blood，2009，114(1)：144- 147.

[18]Couronne L，Lippert E，Andrieux J，et al. Analyses of TET2 mutations in post-myeloproliferative neoplasm acute myeloid leukemias [J]. Leukemia，2010，24(1)：201- 203.

[19]Tefferi A，Pardanani A，Lim KH，et al. TET2 mutations and their clinical correlates in polycythemia vera，essential thrombocythemia and myelofibrosis [J]. Leukemia，2009，23(5)： 905- 911.

[20]Tefferi A，Lim KH，Abdel-Wahab O，et al. Detection of mutant TET2 in myeloid malignancies other than myeloproliferative neoplasms： CMML，MDS，MDS/MPN and AML [J]. Leukemia，2009，23(7)： 1343- 1345.

[21]Abdel-Wahab O，Levine RL. Genetics of the myeloproliferative neoplasms[J].Curr Opin Hematol,2011,18(2):117- 123.

[22]Tefferi A，Vardiman JW. Classification and diagnosis of myeloproliferative neoplasms： the 2008 World Health Organization criteria and point-of-care diagnostic algorithms [J]. Leukemia，2008，22(1)：14- 22.

[23]Nangalia J，Massie CE，Baxter EJ，et al. Somatic CALR mutations in myeloproliferative neoplasms with nonmutated JAK2 [J]. N Engl J Med，2013，369(25)：2391- 2405.

[24]Ortmann CA，Kent DG，Nangalia J，et al. Effect of mutation order on myeloproliferative neoplasms [J]. N Engl J Med，2015，372(7)：601- 612.

[25]Franz X，Schaub RL，Sai Li. Clonal analysis of TET2 and JAK2 mutations suggests that TET2 can be a late event in the progression of myeloproliferative neoplasms [J]. Blood，2010，115(10)：2003- 2007.

[26]Chen E，Schneider RK，Breyfogle LJ，et al. Distinct effects of concomitant Jak2V617F expression and Tet2 loss in mice promote disease progression in myeloproliferative neoplasms [J]. Blood，2015，125(2)：327- 335.

[27]Kameda T，Shide K，Yamaji T，et al. Loss of TET2 has dual roles in murine myeloproliferative neoplasms： disease sustainer and disease accelerator [J]. Blood，2015，125(2)：304- 315.

[28]Langemeijer SM，Kuiper RP，Berends M，et al. Acquired mutations in TET2 are common in myelodysplastic syndromes [J]. Nat Genet，2009，41(7)：838- 842.

[29]Kosmider O，Gelsi-Boyer V，Cheok M，et al. TET2 mutation is an independent favorable prognostic factor in myelodysplastic syndromes (MDSs) [J]. Blood，2009，114(15)：3285- 3291.

[30]Smith AE，Mohamedali AM，Kulasekararaj A，et al. Next-generation sequencing of the TET2 gene in 355 MDS and CMML patients reveals low-abundance mutant clones with early origins，but indicates no definite prognostic value [J]. Blood，2010，116(19)：3923- 3932.

[31]Woods BA，Levine RL. The role of mutations in epigenetic regulators in myeloid malignancies [J]. Immunol Rev，2015，263(1)：22- 35.

[32]Shih AH，Abdel-Wahab O，Patel JP，et al. The role of mutations in epigenetic regulators in myeloid malignancies [J]. Nat Rev Cancer，2012，12(9)：599- 612.

[33]Weissmann S，Alpermann T，Grossmann V，et al. Landscape of TET2 mutations in acute myeloid leukemia [J]. Leukemia，2012，26(5)：934- 942.

[34]Busque L，Gilliland DG. Clonal evolution in acute myeloid leukemia [J]. Blood. 1993，82(2)：337- 342.

[35]Moran-Crusio K，Reavie L，Shih A，et al. Tet2 loss leads to increased hematopoietic stem cell self-renewal and myeloid transformation [J]. Cancer Cell，2011，20(1)：11- 24.

[36]Friedman AD. Cell cycle and developmental control of hematopoiesis by Runx1 [J]. J Cell Physiol，2009，219(3)：520- 524.

[37]Ko M，Huang Y，Jankowska AM，et al. Impaired hydroxylation of 5-methylcytosine in myeloid cancers with mutant TET2 [J]. Nature，2010，468(7325)：839- 843.

[38]Holmfeldt L，Mullighan CG. The role of TET2 in hematologic neoplasms[J]. Cancer Cell，2011，20(1)： 1- 2.

[39]Yamazaki J，Taby R，Vasanthakumar A，et al. Effects of TET2 mutations on DNA methylation in chronic myelomonocytic leukemia [J]. Epigenetics，2012，7(2)：201- 207.

[40]Solary E，Bernard OA，Tefferi A，et al. The Ten-Eleven Translocation- 2 (TET2) gene in hematopoiesis and hematopoietic diseases [J]. Leukemia，2014，28(3)：485- 496.

Research Advances in the Mutation of TET2 Gene in Myeloid Maligancies

LI Rong，XU Ming-jiang，YANG Feng-chun，ZHOU Yuan

State Key Laboratory of Experimental Hematology，Institute of Hematology and Blood Disease Hospital，CAMS and PUMC，Tianjin 300020，China

ZHOU Yuan Tel： 022- 23909166，E-mail： yuanzhou@ihcams.ac.cn

TET2 gene is a member of TET oncogene family. It has been reported as a tumor suppressor gene with important roles in myelopiesis. Recent studies have shown that TET2 protein takes part in demethylation by converting 5-methylcytosine (5-mc) into 5-hydroxymethylcytosine (5-hmc). Somatic TET2 inactivation leads to abnormal myelopiesis and myeloid malignancies. In this review，the structure and function of TET2 and the relationship between TET gene mutation and myeloid malignancies are summarized.

TET2； mutation； myeloid malignancies

国家自然科学基金(81328003)和天津市应用基础研究重点项目(13JCZDJC31200)Supported by the National Nature Sciences Foundation of China(81328003)and the Major Program of Applied Basic Research Foundation of Tianjin (13JCZDJC31200)

周 圆 电话：022- 23909166，电子邮件：yuanzhou@ihcams.ac.cn

R55

A

1000- 503X(2016)05- 0583- 06

10.3881/j.issn.1000- 503X.2016.05.017

2015- 09- 08)