单味活血化瘀中药抗肾纤维化的实验研究概况

钟丽娟　王　婷　何紫阳　晏子友

1.江西中医药大学，江西　南昌　330006；2.江西中医药大学附属医院，江西　南昌　330006



单味活血化瘀中药抗肾纤维化的实验研究概况

钟丽娟1王婷1何紫阳1晏子友2*

1.江西中医药大学，江西南昌330006；2.江西中医药大学附属医院，江西南昌330006

【摘要】通过查阅近年来有关单味活血化瘀中药抗肾纤维化的实验研究文献，以期为单味活血化瘀药治疗慢性肾脏病(CKD)提供参考。

【关键词】肾纤维化；活血化瘀；单味中药；中医病因病机

肾脏纤维化是所有慢性肾脏疾病包括原发性、继发性肾小球疾病，肾小管、间质及血管疾病以及肾脏移植慢性排斥性病变发展至终末期肾脏病的共同通路。近年来大量实验研究证明单味活血化瘀中药可以从不同途径、不同靶点干预肾纤维化，本文对单味活血化瘀中药防治肾纤维化的近期实验研究进行综述如下。

1肾纤维化的病因病机

传统中医学中并无专门论述“肾纤维化”，但根据其临床特征归属于中医学“水肿”、“关格”、“虚劳”及“腰痛”等范畴。慢性肾脏病的基本病机以脾肾气虚为本，水湿、瘀血、毒邪为标，且毒邪、瘀血贯穿于疾病发展的始终。熊芳等[1]认为肾纤维化时存在血管狭窄、阻塞、组织缺氧、细胞外基质增生等病理结构的变化，最终导致肾脏血流动力学呈现高浓、粘、凝、聚状的变化。此种病理变化易致瘀血内停，浊毒蓄积。有学者[2]认为慢性肾衰病久治不愈的重要原因是毒邪瘀血搏结、久聚不散，并根据毒邪、瘀血的轻重将慢性肾脏病分为瘀血、毒邪俱轻，瘀血重、毒邪轻，瘀血、毒邪俱重三期，并分别提出温阳益肾、通络活血、化瘀解毒、健脾益肾、通腑泄浊化瘀的治疗原则。而大量临床观察发现，即使患者没有明显的血瘀表现，但在治疗过程中加入活血化瘀药也能起到提高疗效的作用，这说明血瘀证不仅是慢性肾衰竭的一种常见症候，并且贯穿于疾病发展的全过程。

2单味活血化瘀中药抗肾纤维化的实验研究

2.1丹参丹参是活血化瘀的常用药，有活血调经、化瘀止痛、除烦安神的功效，丹参中的主要成分是脂溶性丹参酮Ⅱa(TanⅡA)、丹酚酸、丹参总酚酸等。蔡氏[3]通过建立人肾小球系膜细胞模型，将实验分为对照组、不同浓度晚期糖化终末产物(AGE)组、AGE+TanⅡA组，采用western blotting和实时定量法PCR法检测RAGE和mRNA表达水平，实验结果显示对照组与不同浓度AGE组RAGE和mRNA表达比较均有统计学意义，进一步说明丹参酮ⅡA能抑制人肾小球系膜细胞晚期糖化终末产物受体表达，同时降低氧化应激水平。杨柳等[4]认为丹参能够明显抑制AngⅡ刺激系膜细胞后Rac-1、p-JAK2、p-STAT1、p-STAT3表达的增加，降低FN表达从而达到抗肾小球硬化的目的。

2.2川芎川芎常用于活血化瘀、祛风止痛，辛温香燥，走而不守，既入气分又入血分，活血化瘀作用广泛，适用于各种血瘀阻滞证。川芎嗪(TMP)是川芎的主要有效成分，其具有抗凝、抗血栓、抗脂质氧化和提高肾小球率过滤的作用。陆敏等[5]通过对UUO大鼠进行TMP灌胃研究，发现与对照组相比，TMP明显增加Smad7和SnoN的表达，降低了促纤维化因子TGF-β1的含量，从而有效地延缓肾纤维化的进展。

2.3大黄大黄有通腑泄浊、导滞化瘀、清热解毒的功效。通过活血化瘀、通腑泄浊法可促进大便的排泄，减少肠道毒素的产生和重吸收，有效的缓解氮质血症。大黄的主要有效成分包括大黄素、大黄酸、大黄酚，具有抗炎、抑菌、抗肿瘤、增强免疫力的作用。陈卫东等[6]应用链脲佐菌素(STZ)及高糖饮食诱导糖尿病大鼠模型发现，大黄酸可增加SIRT1的表达，改善胰岛素的敏感性，抑制细胞毒性反应及细胞炎症反应，减少细胞基质增生及聚集，在一定程度上改善糖尿病肾病。有研究[7]认为通过使用不同浓度大黄素和大黄酸刺激高糖培养的肾小球系膜细胞均能影响肾小球系膜细胞的凋亡，且细胞形态变化及凋亡速度与药物浓度呈正比，并进一步提出大黄酸作用强于大黄素。

2.4三七三七不仅能提高体液免疫功能，还具有镇痛、抗炎、抗衰老、预防肿瘤等作用。三七皂苷(PNS)是中草药三七的主要药理活性成分，具有活血化瘀、扩张肾血管、改善血液循环、保护血管内皮等作用。林丽等[8]通过体外培养人类近端肾小管上皮细胞并给予三七皂苷干预，发现三七皂苷通过抑制AP-1的分泌和促HGF的表达而起到抗肾小管间质纤维化的作用。周颖等[9]通过对60例慢性肾衰竭患者临床治疗观察发现，给予PNS治疗的观察组肾功能、血脂、肾脏纤维化相关因子、肝纤四项均有明显改善，与给予常规药物治疗的对照组相比变化显著，两组差异具有统计学意义(P<0.05)。谢席胜[10]应用中医“归经”、“引经”的理论，提出中药靶向治疗肾纤维化的观点，采用三七引经药介导治疗肾纤维化。实验以经典UUO大鼠建立肾纤维化模型，结果发现三七(RN)组、引经药物介导的三七复方(CRN)组均能改善损害，其作用机制是三七及三七复方均能有效抑制肌纤维母细胞转分化(TEMT)的表型改变，同时TEMT的标志物α-SMA的表达也受到抑制，从而可以有效延缓肾间质纤维化的进展。

2.5当归当归具有补血止血、调经止痛、润肠通便的功效。黄岩杰等[11]通过当归对UUO大鼠肾组织中粘附分子ICAM-1研究后发现，与假手术组相比，UUO组大鼠第7d和第14d肾组织内ICAM-1、P-selectin、CD68、TGF-的表达均显著上调(P<0.05)，而与UUO组相比，当归组两个时间段肾小管间质病变减轻，且肾组织内ICAM-1、CD68、TGF-的表达受到显著抑制(P<0.05)。说明当归能通过抑制ICAM-1的表达和炎细胞的组织浸润，从而降低了肾小管间质TGF-的水平和纤维化进展。王群[12]采用大鼠残肾模型，用当归注射液治疗12周，结果与假手术组比较，对照组出现尿蛋白、BUN升高、CCr降低、肾小球硬化和肾小管损害，当归治疗组尿蛋白显著减少、肾小球硬化和肾小管间质损害明显减轻，对照组肾小球和肾间质有大量巨噬细胞积聚，当归治疗组肾小球和肾间质巨噬细胞积聚明显减少。说明当归可以促进内皮细胞增生、心血管生成、减轻肾小球硬化和肾间质纤维化、保护肾功能、延缓肾脏损害。

2.6红花红花常用于活血通经、祛瘀止痛。红花黄色素是红花多种水溶性有效成分的混合物，是红花主要的有效成分，有研究发现[13-14]其具有保护内皮细胞、抑制血小板聚集、增强纤维蛋白溶解、降低全血粘度；免疫抑制、扩张冠状动脉、抗血栓、抗动脉粥样硬化、降血脂、耐缺氧等药理作用。季氏[15]研究发现在慢性AAN中，肾小管上皮细胞由于肾毒性物质的刺激加速凋亡，给予红花黄色素干预后发现其通过抑制Caspase-3的表达而起到拮抗肾小管上皮细胞凋亡的作用，同时发现高浓度的红花黄色素干预细胞凋亡率下降明显，保护上皮作用越明显，并指出即使足量、高浓度的红花黄色素也不能完全逆转上皮细胞凋亡。曹译心等[16]通过观察红花提取物对肾缺血再灌注损伤模型进行干预所产生的影响，发现红花可有效维持超氧化物歧化酶(SOD)活性，稳定清除肾损伤时体内产生的自由基，从而有效的减轻组织缺氧时的无氧代谢、减轻氮质血症、改善血粘度、保护内皮细胞。高燕等[17]通过建立UUO大鼠模型，给予红花黄色素干预治疗，观察红花黄色素对肾纤维化TGF-β及Ⅰ型胶原表达的影响。研究发现，红花黄色素通过抑制与TGF-β最为密切的因子TGF-β1的表达，从而抑制肌成纤维细胞的转化及细胞外基质的增生，有效的抑制肾纤维化。

2.7莪术莪术常用于破血行气消癥，临床多用于治疗慢性肾炎、蛋白尿、水肿、肿瘤等[18]。莪术油为温莪术的活性成分，可明显降低大鼠间质纤维化程度，具有一定的抗纤维化的作用。王文文等[19]采用单侧输尿管结扎的方法建立单侧输尿管梗阻(UUO)雄性大鼠动物模型，予以莪术油腹腔注射。发现模型组大鼠经莪术油干预后TGF-β表达明显降低(P<0.05)，同时也发现温莪术油降低CTGF的表达，说明温莪术可能是通过减少TGF-β的表达来抑制CTGF的分泌，从而减少细胞外基质的分泌和沉积，从而减轻由此导致的肾间质纤维化。吴睿轩[20]通过体外培养肾小管上皮细胞，观察给予温莪术干预治疗后TGF-β1诱导的肾小管上皮细胞转分化的影响，认为温莪术通过有效抑制细胞骨架变化、肌纤维蛋白转分化来防治肾间质纤维化。

2.8水蛭水蛭具有活血化瘀、通经消积的功效，水蛭唾液中含有水蛭素，还含有肝素、抗血栓素及组胺样物质，水蛭水煎剂对肾缺血有明显保护作用，能降低血清尿素氮、肌酐水平。水蛭水煎剂同时能改善血液流变学、降血脂、加强抗凝血作用，显著延长纤维蛋白的凝聚时间。水蛭素及水蛭提取物对血小板有明显的抑制作用，抑制大鼠体内血栓形成，对弥漫性血管内凝血有很好的治疗作用。何敏等[21]对重组水蛭素对UUO对大鼠肾纤维化影响及机制研究，实验发现水蛭及水蛭素通过下调TGF-β、α-SMA表达水平，抑制细胞外基质增生及沉积，减轻肌成纤维细胞活化增生来防治肾纤维化。有研究[22]发现水蛭醇提物对HBZY-1增殖起抑制作用，随着水蛭醇提物浓度的增加，对HBZY-1增殖的抑制作用也增加，也就是说水蛭醇提物对HBZY-1增殖的抑制与浓度呈正相关性，并根据不同时期细胞形态变化分析得出水蛭对HBZY-1 增殖的影响在于阻止HBZY -1 由 G0/G1期向s期进展而不是诱导细胞凋亡。

2.9绞股蓝绞股蓝具有降血脂、降血压、降血糖及一定程度上改善糖尿病并发症等作用，其主要成分为绞股蓝皂苷(GP )、多糖和黄酮类。周康[23]通过研究体外正常培养的肾小球系膜细胞(HMCs)，发现GP可能通过抑制DN(糖尿病肾病)大鼠肾脏组织中的转化生长因子β1(TGF-β1)、纤维连接蛋白(FN)mRNA高表达，从而减少肾小球系膜区细胞外基质(ECM)的积聚，防治肾小球硬化。同时绞股蓝总皂苷可抑制RAGE基因表达 ，说明绞股蓝能减少AGEs(晚期糖基化终末产物)形成、抑制RAGE基因表达通路、抑制ECM产生和积聚，保护肾脏功能。王雁秋等[24]建立单侧肾切除加链脲佐菌素注射法改良复制大鼠D N模型，用绞股蓝总苷治疗，以西药缬沙坦对照，结果发现绞股蓝总皂苷能 上调足细胞nephrin的表达，维持足突细胞的稳定性，从而维持肾小球率过滤，保护肾功能；下调VEGF的过表达，降低毛细血管的通透性，减轻蛋白尿，一定程度上改善肾功能。

2.10缬草缬草具有抗脂质氧化、调节血脂的功效，在肾脏病的治疗上具有延缓脂质肾损伤的作用。缬草油是缬草主要有效成分，司晓云等[25]认为缬草油不仅能有效降低高胆固醇、低密度脂蛋白，改善血脂及肾功能，同时抑制肾小管上皮细胞巢蛋白的表达，从而有效延缓肾间质纤维化进程。有研究[26]通过制备高脂血症大鼠模型，以西药辛伐他汀对照，给予缬草油灌胃干预治疗，发现缬草油不仅能改善高胆固醇血症，同时通过抑制Desmin 蛋白和mRNA 的表达，保护足突细胞结构、防止足突细胞凋亡、减轻蛋白尿，从而保护肾功能。

2.11紫草紫草具有活血化瘀、凉血止血的功效，多用于抗炎、抗肿瘤及促进伤口愈合。紫草素是紫草的主要有效化学成分，紫草素已用于防治糖尿病肾病和肾小球肾炎。黄蔚霞等[27]实验发现紫草素可促进系膜细胞凋亡，说明紫草素可以抑制系膜细胞增殖而改善狼疮性肾炎肾损伤。有研究[26]通过体外培养肾小球系膜细胞模型，给予不同浓度的紫草素干预，实验发现中低浓度的紫草素可明显抑制系膜细胞生成，并加速细胞细胞的凋亡，延缓肾小球硬化。

2.12赤芍赤芍用于祛瘀止痛、清热凉血。主要化学成分有芍药苷、氧化芍药苷、苯甲酰芍药苷、芍药苷元酮、芍药新苷及鞣质等，还含有丹皮酚及其他醇类及酚类成分。有研究[29]认为赤芍总苷(TRPR)能抗凝血、防治血栓形成，还有降血脂、抗动脉粥样硬化、抗炎、抗血小板聚集、抗病原微生物、抗内毒素以及对心脑肾缺血性损伤亦有保护作用。吴望明等[30]建立大鼠肾缺血再灌注损伤(RIRI)模型，通过实验发现缺血再灌注时组织中大量的氧自由基在组织内堆积，使脂质过氧化，损伤组织结构，使脏器功能下降；给予赤芍总苷干预治疗后，肾组织中MDA水平显著下降，而SOD活性与GSH -PX含量增高。说明赤芍总苷通过降低脂质过氧化反应而对RIRI有保护作用。

2.13怀牛膝怀牛膝具有活血通经、补肝肾、强筋骨、利水通淋、引火(血)下行的功效。有研究[31]认为怀牛膝可减少胰岛β细胞的凋亡数量，保护胰岛细胞功能的正常发挥。张杰等[32]通过建立大鼠动物模型，使用高、中、低不同剂量怀牛膝干预糖肾大鼠p53、mdm2 mRNA的表达，研究结果显示与模型对照组相比，怀牛膝各剂量组p53基因mRNA表达显著降低，mdm2基因mRNA 表达显著增加。也就是说怀牛膝一方面下调p53 基因，另一方面可以使mdm2 基因表达明显上调，从而达到抑制肾组织细胞凋亡的目的。

2.14槲皮素槲皮素具有降低血压、增强毛细血管抵抗力、减少毛细血管脆性、降血脂、扩张冠状动脉、增加冠脉血流量等作用。谭州科等[33]采用环孢素诱导大鼠肾间质纤维化建立动物模型，实验结果显示模型组及干预组大鼠肾脏组织在病理学均出现不同程度的损坏，如肾间质纤维化、肾小管萎缩 、肾小球硬化等表现，但给予槲皮素的干预组大鼠小管间质纤维化明显低于环孢素模型组 (P< 0.05)，实验结果具有统计学意义。槲皮素减轻环孢素诱导的肾间质纤维化的机制可能通过抑制与纤维化关系密切的细胞因子Smad2 、Smad3的表达，以及通过调控肾组织 TGF-β1/Smads 信号途挥抗肾小管间质纤维化的作用。胡清茹[34]研究发现槲皮素能够明显清除肾脏急性缺血时产生的自由基，从而抑制脂质过氧化；同时发现槲皮素-3-葡萄糖苷能够降低尿素氮、肌酐。实验证明槲皮素-3-葡萄糖苷对肾缺血再灌注具有保护作用。

2.15益母草益母草主要用于活血调经、清热解毒、利水消肿。周静等[35]以腺嘌呤诱导CRF建立大鼠模型，以益母草干预治疗，研究发现低、中剂量的益母草可增加氧自由基系统清除活性，明显降低脂质过氧化物，并能纠正钙磷电解质紊乱、改善氮质血症、纠正贫血，有效改善肾功能，延缓慢性肾脏病进展。其机制是益母草通过提高机体的抗氧化能力，加速清除代谢产物，防止脂质过氧化物堆积等作用治疗CRF。

2.16血竭龙血竭主要用于活血散瘀、定痛止血、敛疮生肌，具有改善机体微循环、改善新陈代谢、改善机体免疫功能、抑制血小板聚集、防治血栓形成等作用。易继飞等[36]采用链脲佐菌素诱导(streptozotocin ，STZ )建立C57B L /6小鼠糖尿病肾病模型，实验发现血竭素高氯酸盐能抑制SGK1和FN mRNA蛋白水平的表达，其通过抑制高糖/SGK1 /FN通路影响DN(糖尿病肾病)肾纤维化进程。总之 ，血竭素高氯酸盐可以抑制DN肾纤维化。

2.17泽兰泽兰具有活血、化瘀、利水的功效。并且能降低血液黏度、纤维蛋白原含量、减少红细胞聚集、抑制血小板聚集、抗凝血和血栓形成、改善微循环等。李芳梅等[37]建立UUO大鼠肾脏纤维化模型，给予泽兰干预治疗，观察肾脏核转录因子(NF-KB)和血管内皮生长因子(VEGF)的表达，以及血尿素氮(BUN)、血肌酐(Scr)及肾脏病理学的变化。观察发现泽兰通过抑制肾间质纤维化的关键因子NF-ΚB表达，提高VEGF的表达并阻断TGF异常表达而起到保护肾间质纤维化的作用。项琼等[38]研究发现大鼠单侧输尿管阻塞时，结缔组织生长因子(CTGF)表达显著增加，给予常规剂量泽兰干预治疗后，CTGF表达降低，肝细胞生长因子(HGF)表达显著提高，从而减轻肾间质纤维化。曹赛霞等[39]以腺嘌呤灌胃建立慢性肾衰竭模型，给予不同剂量的泽兰灌胃干预治疗，发现低中剂量的泽兰具有防治慢性肾衰竭的作用；泽兰低中剂量升高RBC、Hb、HCT (P< 0.01)， 纠正钙磷代谢紊乱(P<0.05，P<0.01)，降低BUN、Scr值(P<0.01)，降低TNF-α含量(P<0.01)，与尿毒清组比较无统计学意义(P>0.05)，高剂量组则作用不明显(P>0.05)。其机制是泽兰可减低TNF-α的表达，从而减少免疫抑制反应，减少炎症细胞及免疫沉积物对肾小球的损伤；减少血小板在内皮细胞沉积，预防血管内血栓形成；抑制系膜细胞、基质及胶原纤维增生，减轻肾小球硬化及肾脏局部纤维化。

3结语

肾脏纤维化是所有慢性肾脏病变化发展及终末期肾脏病的共同通路，高凝状态在慢性肾脏病的发展中普遍存在，属于中医血瘀范畴，近年来对于活血化瘀药研究已经深入到细胞、分子水平，其多层次、多靶点的综合药理学作用在治疗肾纤维化显现出独特的优势。目前研究主要集中在单味中药的有效成分及经验复方用药，其确切的作用机制尚不明确，对药物的最佳剂量、量效、时效、有效成分的联合使用研究甚少，因此需进一步深入研究。另外，血瘀既是疾病发病的一个病理因素，又是病理产物，贯穿疾病发展的始终，活血化瘀法应贯穿于慢性肾脏病治疗的全过程，不必拘泥于是否有瘀血之象。

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Single herbs for activating blood circulation of the experimental research of renal fibrosis

ZHONG Lijuan1WANG Ting1HE Ziyang1YAN Ziyou2

Jiang Xi University of Traditional Chinese Medicine, Nanchang 330006, China; 2.Affiliated hospital of

Jiang Xi University of TCM, Nanchang 330006,China

Abstract:With the development of modern science, the traditional Chinese medicine in the prevention and treatment of renal fibrosis has caused a wide range of hot debate. Through the analysis of a large number of experimental studies in recent years, found that the single herb drugs can effectively delay the progress of chronic kidney disease (CKD), showing the unique advantages of traditional Chinese medicine against renal fibrosis.

Key words:Renal fibrosis; Etiology and pathogenesis of TCM; Medicine for activating blood circulation

(收稿日期：2015.12.31)

【中图分类号】R256.5/R285.5

【文献标志码】A

【文章编号】1007-8517(2016)06-0040-04

通信作者：晏子友,主任医师，教授。E-mail:13970025368@163.com