肌强直性综合征的研究进展☆

侯志刚 宋学琴 吴红然

肌强直性综合征的研究进展☆

侯志刚*△宋学琴*吴红然*

肌强直性综合征 离子通道 发病机制 临床特征 基因 治疗

肌强直性综合征是氯离子通道或钠离子通道异常引起的离子通道肌病，其是一组遗传异质性肌病，均表现为肌强直，即活化后肌肉松弛不能。肌强直性综合征可分为强直性肌营养不良和非营养不良性肌强直两类，其临床表现多样，其各型之间往往难以鉴别。然而随着分子生物学的发展，我们对肌强直性综合征症有了更深的认识，分子层面的研究使得我们对该综合征的发生发展进入了一个崭新时代，为疾病诊断、治疗及预后奠定了基础。现就肌强直性综合征的分类、发病机制、临床特征和治疗进行综述。

1 氯离子通道肌病

氯离子通道肌病是由编码骨骼肌氯离子通道蛋白（chloridechannel，CLC-1）基因突变致使氯离子通道异常引起的肌肉疾病，包括强直性肌营养不良症（myotonicdystrophy，DM）和先天性肌强直（myotoniacongenital,MC）。

1.1 强直性肌营养不良症

1.1.1 DM概述 DM是成人中最常见的肌营养不良疾病，其是一种动态突变的遗传性疾病，具有遗传异质性。1909年,Steinert及其同事首次详细描述了DM的典型类型，又称为Steinert病。1918年，发现该病属于常染色体显性遗传病，并在先证者的后代发现了遗传早现现象。1992年，发现Steinert病是由编码蛋白激酶基因DMPK的3’非翻译区CTG序列重复扩增这一基因缺陷引起的；1994年，有学者发现了一种类似于Steinert病，但无该病的基因缺陷，称为DM2，并发现其致病基因为3q21.3的ZNF9基因；DM全球发病率约为1/8000[1]。在中国，本病发病率较低，然而我国人口基数巨大，因此仍存在着大量的患者[2]。

1.1.2 发病机制 根据基因突变的不同，DM分为DM1型和DM2型。DM1型是由位于染色体19q13.3编码萎缩性肌强直蛋白激酶（dystrophiamyotonicaproteinkinase，DMPK）基因的3’非翻译区三核苷酸CTG序列异常重复扩增所致[3]。CTG在正常人中的重复次数为5-37次；CTG重复次数为38～49次时称为前突变，此类型不会出现DM1的临床表现，但其子代会出现患者[4]。CTG重复次数≥50次，为完全外显的致病基因。DM2型致病基因位于染色体3q21.3的锌指蛋白9（zincfingerprotein9,ZNF9）基因第一内含子中四核苷酸CCTG重复序列的异常扩增所致[5]。CCTG在正常人中的重复次数为11～26次，重复次数为27～74为前突变，不会出现DM2的临床表现，但其后代可出现患者[6]。重复次数≥75次，为完全外显的致病基因。

通过对CTG和CCTG多态性扩增导致DM1和DM2肌肉病理发生改变的分子层面研究发现RNA水平的CUG和CCUG的异常扩增发挥了关键的作用。目前支持DM 1和DM2在疾病发生发展过程中致病机制大体相似，是一种获得性RNA毒性机制致病[7]。故仅对DM1的发病机制进行详细阐述。研究证明，DMPK基因发生转录，mRNA水平的CUG重复形成“发卡样”二级结构，导致mRNA在细胞核内呈块状蓄积形成微块,成为有毒的RNA聚集[8]，这种微块改变了CUG结合蛋白的结构,包括CUG-结合蛋白和三种不同形式的肌盲蛋白（muscleblind proteins），并改变它们的正常功能[9]。由于CUG-结合蛋白功能的改变，使几种基因的RNA剪接过程发生了改变，其中包括心脏肌钙蛋白T、胰岛素受体和氯通道等[10-12]，这些改变分别可诱发DM1的心脏改变、胰岛素敏感性降低和肌强直。最近研究显示，DM1患者发生癌变的风险较正常人增加，其具体机制尚不清楚[13-14]。

1.1.3 临床特点

1.1.3.1 DM1的临床特点 DM1临床表现复杂多样，骨骼肌受累合并多系统受累为其临床特点。根据发病年龄可将DM1分为四种类型，包括先天型、儿童型、经典成人型和晚发型[15]。

先天型DM1该型通常在出生前即表现出症状：胎动减少等。出生时即表现为松软儿综合征，必要时需借助呼吸机辅助呼吸[16]，多有逆V字形上唇。存活患儿常出现运动和智力发育迟缓[15]。该型多于30～40岁时因呼吸循环功能衰竭而死亡。

儿童型DM1该型颜面肌明显受累，常伴有手肌强直，心肌受累等。由于缺乏特征性改变，该型受累青少年及儿童易被漏诊[17]。

经典成人型DM1经典成人型DM1主要累及远端肌群，出现明显的手指屈肌无力、萎缩；常伴有颈肌及颞肌受累；由于颜面肌受累，可出现特征性“斧形脸”；查体：紧握性肌强直和叩击性肌强直常见[15]。本病除骨骼肌受累症状外，常合并多系统受累。多数患者患有白内障[18]；内分泌异常：性腺发育不良多见[19]；可出现各种心律失常甚至心肌病等[20]；与胃肠道功能相关的症状:胃肠蠕动减慢、便秘等，以及肾脏损害[21]。

晚发型DM1晚发型DM1表现为40岁以后出现的轻度肌无力，轻度肌强直和白内障[7]。

1.1.3.2 DM2的临床特点 DM2的发病年龄在20～60岁（中位年龄48岁）[22]，与DM1相比，DM2缺乏先天型和儿童型起病形式。DM1的主要特征，如肌强直，在DM2患者中是可以不存在的，甚至在肌电图（electromyogram,EMG）检查上。少数的DM2患者患有白内障。DM2患者最常见的主诉为肌无力，与DM 1不同，DM2典型的肌无力症状主要出现在颈部、肘部及髋部的近端屈肌[23]。与DM1患者相比，DM2患者存在明显的肌痛、肢体僵硬及疲劳感[24]。

1.1.3.3 DM辅助检查 DM患者血清CK可正常或轻度升高，EMG可呈肌源性和典型的肌强直电位发放双重表现。DM患者的典型骨骼肌病理[25]改变为肌纤维大小不一，肌膜核增多、核内移，纵切排列呈链状；Ⅰ型肌纤维萎缩、Ⅱ型肌纤维肥大；到病变晚期，可见核袋形成；NADH-TR染色可见虫蚀样或靶样纤维，通常存在于Ⅰ型；肌纤维无明显群组化现象；其它病理现象可见肌浆块和环状纤维等。VIHOLA等[26]应用肌球蛋白重链免疫组化和酶组化方法对肌纤维进行分型研究结果显示DM2患者以Ⅱ型肌纤维萎缩为主，而呈现明显的Ⅰ型肌纤维优势；相反，DM1则以Ⅰ型肌纤维萎缩为主，表现为Ⅱ型肌纤维优势。

1.1.3.4 治疗及预后 目前尚无根治的治疗方法，仅能对症治疗。对于DM患者肌强直症状严重者，可选用美西律、氟卡尼或普罗帕酮对抗肌强直[27]；脱氢表雄酮（dehydroepiandrosterone,DHEA）可改善肌无力症状；同时应加强对患者教育，提供遗传咨询，心律定期监测，白内障手术。由于对DM发病机制的突破，基因治疗成为可能，目前尚未在人类实验中证实。DM1患者寿命减少，平均生存期为53岁，死亡率是同期正常人群的7.3倍[28]。而DM2患者的寿命基本是正常的[27]。

1.2 先天性肌强直

1.2.1 概述 先天性肌强直（myotonia congenita），是由位于常染色体7q35编码骨骼肌氯通道蛋白（chloride channel，CLC-1）CLCN1基因突变引起的，其发病率为0.52/100000[29]；根据遗传形式不同可分为两种：常染色体显性遗传的Thomsen病和常染色体隐性遗传的Becker病[30]。目前已有150余种突变被报道[31]。

1.2.2 发病机制 先天性肌强直为骨骼肌氯离子通道异常引起的肌强直,其机制为CLCN1基因突变使骨骼肌CLC-1蛋白功能失活，Cl-内流减少使膜的静息电位发生变化,导致肌细胞兴奋性增高，从而引起肌强直[32]。

1.2.3 临床特点 Thomsen病主要表现为：多在婴儿期或儿童早期发病；上肢远端和颜面肌群短暂性、无痛性肌强直，肌无力和多系统损害不明显；肌肉反复收缩，引起肌肉过饱满、肥大，貌似运动员体型；反复运动后肌强直症状减轻，称为加温现象(warm-up phenomenon)[31]；紧握性试验常阳性，而眼闭合试验阴性[33],即双眼持续闭合后快速睁开不能。冷水诱发试验（即将手和前臂浸入冷水数分钟能否诱发肌强直及肌无力）阴性[34]。肌强直症状可受到情绪激动、怀孕、甲状腺功能减退、麻醉剂和寒冷暴露的刺激而加重[35-36]。

Becker病临床表现与Thomsen病相似包括全身广泛的肌强直和肌肥大。然而与Thomsen病相比，Becker病有许多不同之处：常在儿童晚期发病；常常从下肢开始发病，逐渐上升；多数患者伴有发作性的肌无力，无力症状持续数秒至数分钟；下肢明显的肌肥大。由于肌强直和短暂性肌无力的原因，患者从休息状态开始活动时明显感到费力[37]。查体可见肌肥大常出现在下肢肌群和肩部肌群；肌强直常表现在手肌、颈肌等，易受寒冷、情绪、月经和怀孕等影响。

1.2.4 MC的辅助检查 Thomsen病，其血清CK正常或轻度升高。而Becker病，其血清CK水平较Thomsen病升高明显。EMG均可见典型的肌强直电位，在寒冷环境下其强度明显增加。活检骨骼肌无特异性病理变化。幼儿期可出现轻度肌纤维大小不一，ⅡB型肌纤维萎缩；成人后ⅡB型肌纤维可缺失。与DM不同，肌纤维内的结构变化（中心核、肌浆块等）罕见。

1.2.5 治疗及预后 治疗主要是通过适当活动和避免各种刺激来改善，对于致残性肌强直可以通过口服美西律150 mg，每天2次，逐渐增到200～300mg，每天3次，改善症状。对于美西律耐受者，可以选用妥卡尼或乙酰唑胺替代治疗。本病两型均不影响寿命，Thomsen病多无显著进展，预后良好；Becker病常缓慢进展，然30～40岁后病情稳定，预后可。

2 钠离子通道肌病

钠离子通道肌病是由位于染色体17 q23编码骨骼肌电压门控钠通道4型α亚基（sodium channel,voltage-gated, type IV,alpha subunit，SCN4A）的SCN4A基因突变引起的肌病。其包括先天性副肌强直(paramyotonia congenital)、波动性肌强直(myotonia fluctuans)、持续性肌强直(myotonia permanens)和乙酰唑胺应性肌强直(acetazolamide-responsivemyotonia)四类。现仅对先天性副肌强直进行阐述。

2.1 先天性副肌强直

2.1.1 概述 先天性副肌强直（paramyotonia congenital, PMC）是由Eulenburg在1886年首次描述的，是一种常染色显性遗传性疾病，其典型特点为寒冷或运动诱发的骨骼肌肌强直[33]。它是由位于染色体17 q23编码骨骼肌钠通道α

亚基的电压门控钠通道4型α亚基（sodium channel,voltage-gated,type IV,alpha subunit，SCN4A）的基因单核苷酸突变引起的[38-39]，其发病率为0.17/100000[29]。

2.1.2 发病机制 骨骼肌内的钠离子通道异常是本病病因。SCN4A基因突变影响了骨骼肌钠通道的活化动力学，钠离子内流增加，快通道失活时通道开放时间延长，肌膜持续去极化，表现为肌强直；快通道失活不完全时，出现肌无力[40-41]。

2.1.3 临床特点 本病多在10岁之前发病，典型的临床表现为寒冷或运动诱发的肌强直或肌无力，主要累及颜面肌、颈肌和手部肌群，很少累及下肢肌群[37]。本病的肌强直症状在反复运动后加重，这有别于强直性肌营养不良和先天性肌强直。本病的另一特征是：在成年期，暴露于寒冷环境或运动后的骨骼肌可出现迟缓性瘫痪发作。典型的体征为双眼持续闭合后快速睁开不能；肌肉受凉后可出现紧握性肌强直和无力。

2.1.4 PMC辅助检查 实验室检查血清CK可轻度升高，EMG检查[32]显示在许多肌群中出现肌强直电位；受检肌肉暴露于寒冷环境后纤颤电位和正向尖波明显增多。肌肉活检对诊断无提示意义。

2.1.5 治疗及预后 大多数患者可以通过防止各种刺激尤其是寒冷和过度运动，能够保持很好的生活质量。在手术过程中，患者及其静脉注射液应保持温暖，应注意在麻醉过程中或补充钾时谨慎使用去极化剂或抗胆碱酯酶药物，因为这些药物会诱发严重的肌强直。美西律可用于改善肌强直症状；对于以肌无力为主要症状的患者可以添加噻嗪类利尿剂[37]。PMC多呈良性过程，成年后病情稳定[34]，患者生存周期一般不受影响。

3 小结

肌强直的病理生理学基础是骨骼肌细胞离子通道的异常，使肌细胞膜的去极化异常，影响肌细胞兴奋性，临床出现肌强直症状。这些不同的离子通道蛋白由不同的基因编码，因此肌强直性综合征属于离子通道疾病的范畴。该病具有显著的临床特征及遗传学特征，目前尚无有效的治愈方法。对于氯离子通道肌病，到目前为止我们没有任何药物能够开放骨骼肌的氯通道；因此，我们一直在使用钠通道阻滞剂通过阻滞钠离子内流减少肌肉动作电位对抗肌强直。美西律、氟卡尼或普罗帕酮等都是钠通道阻断剂，最初是为治疗心律失常或癫痫的药物。然而钠通道阻滞剂对抗肌强直的同时，由于动作电位减少导致肌肉力量下降。对于肌强直性综合征不显示肌肉无力的肌病，上述药物作用减少肌肉力量往往影响不大，但对于强直性肌营养不良1型和2型，会加重其肌肉无力症状。因此，开发治疗强直性肌营养不良症，既能减轻肌强直并且保持肌肉力量的新药是迫切需求的。随着对该类靶向基因或分子病理生理[42-45]方面的不断探索，有望出现更好的治疗方法。

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R746.2

A

2016-06-18）

（责任编辑:李立）

10.3969/j.issn.1002-0152.2016.10.014

☆河北省医学适用技术跟踪项目（编号：G2015013）

*河北医科大学第二医院神经内科；河北省神经病学重点实验室（石家庄 050000）

△沧州市人民医院神经内一科