急性白血病患者合并温和气单胞菌感染的临床特征及预后

张　路，李　剑，周道斌，朱铁楠

中国医学科学院　北京协和医学院　北京协和医院血液科，北京 100730



急性白血病患者合并温和气单胞菌感染的临床特征及预后

张路，李剑，周道斌，朱铁楠

中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院血液科，北京 100730

摘要：目的描述和分析急性白血病患者合并温和气单胞菌感染的临床特点及转归。方法报道北京协和医院1994至2014年收治的2例急性白血病合并温和气单胞菌感染的患者，并通过PubMed、Medline及中国医院知识仓库检索同期的英文和中文文献，筛选资料相对完整的病例进行汇总分析。结果共纳入15例急性白血病患者(急性髓系白血病10例、急性淋巴细胞白血病5例)，男∶女=12∶3，中位年龄49.5岁(27～80岁)。温和气单胞菌感染多发生于粒细胞缺乏期，以下肢感染为最常见表现(66.7%)。即使早期给予经验性抗生素治疗，仍具有较高的死亡率(80%)。经卡方检验分析，死亡的患者有更高的下肢感染率(P<0.01)和更高的感染性休克率(P=0.02)。结论急性白血病患者合并温和气单胞菌感染虽然罕见但致死率高，应给予充分的临床重视。

关键词：温和气单胞菌；急性白血病；下肢感染；感染性休克

ActaAcadMedSin，2015,37(6)：711-714

温和气单胞菌属产气单胞菌属，为一种兼性厌氧革兰氏阴性杆菌，通常存在于自然水体(淡水/海水)中，可感染鱼、爬行动物以及哺乳动物。对于人类，该菌为机会致病菌，多数情况下可致轻症感染如伤口感染、胃肠道感染[1]。但在免疫缺陷人群特别是急性白血病患者，温和气单胞菌可导致败血症、感染性休克，甚至引起死亡[2- 5]。本研究报道北京协和医院收治的两例急性白血病合并温和气单胞菌感染的患者，并对国内外相关文献进行回顾，以进一步总结分析此类患者的临床特征和转归。

资料和方法

资料根据北京协和医院细菌室1994至2014年菌株培养的结果，结合病案科整理的诊断信息，收集符合“温和气单胞菌”培养结果阳性以及存在“急性白血病”诊断的患者共2例。2例患者均为急性髓系白血病(acute myeloid leukemia，AML)，血培养证实温和气单胞菌感染。同时以“Aeromonas”、“Aeromonas sobria”、“Acute leukemia”、“Hematologic malignancy”为关键词在PubMed和Medline上检索1994至2014年英文文献；以“气单胞菌”、“温和气单胞菌”、“急性白血病”、“血液系统恶性肿瘤”为关键词检索1994至2014年中国医院知识仓库中文文献。筛选有详细临床资料记录的文献，急性白血病诊断需有骨髓检查证实，温和气单胞菌感染需有病原学培养结果。临床资料不完善的病例被排除在外。共纳入英文文献病例9例[2- 4]，中文文献病例4例[6- 8]，北京协和医院病例2例[病例1：50岁男性，2012年8月确诊AML-M2，首程柔红霉素+阿糖胞苷诱导化疗粒细胞缺乏期(中性粒细胞绝对值 0.06×109/L)(第11天)高热(最高体温39.4 ℃)，无明显伴随症状、无休克表现，经验性使用亚胺培南治疗后退热，平稳度过粒细胞缺乏期，后血培养回报为温和气单胞菌，对亚胺培南、头孢他啶、左氧氟沙星等多种抗生素敏感，患者顺利完成多次化疗，未再次出现显著感染并发症。病例2：64岁男性，因“皮肤瘀点、瘀斑3个月余，右颈部肿物1周” 拟诊“急性白血病”，于2013年7月4日收入本院。经骨髓涂片及免疫分型检查，考虑诊断为AML-M0；2013年7月6日患者无诱因高热(最高体温40.0 ℃)(尚未开始诱导化疗)，伴随症状不明显，加予亚胺培南经验性抗感染治疗，次日患者出现左侧小腿疼痛，并逐渐出现捻发音及血疱样皮疹(图1)，同时迅速出现感染性休克及多脏器功能不全(呼吸衰竭、急性肾损伤)、横纹肌溶解(肌酸肌酶2 769 U/L，肌红蛋白1 984 μg/L)，加用替考拉宁，去甲肾上腺素升压，并予呼吸机辅助呼吸后转入重症监护病房。其后患者病情仍持续恶化，左下肢病损范围扩大，考虑存在骨筋膜室综合征并建议截肢治疗，患者放弃手术，于2014年7月8日自动出院后死亡；2014年7月10日血培养鉴定结果回报：温和气单胞菌，对亚胺培南、头孢他啶、头孢曲松、头孢吡肟、左氧氟沙星等均敏感]。

方法收集入选患者的临床特点(包括性别、年龄、基础疾病、起病月份、白血病治疗、合并感染情况、抗感染治疗情况等)及转归信息(将血培养证实阳性的当次发热后30 d内死亡定义为感染相关死亡)。

统计学处理采用SPSS 13.0软件建立数据库。首先对上述临床特点进行描述总结，采用卡方检验(四格表)分析患者临床特点与感染相关死亡的关系，寻找患者死亡的危险因素。P<0.05为差异有统计学意义。

结果

入选患者基本特征15例患者男女比例为12∶3，平均年龄为49.0岁(27～80岁)。基础疾病AML∶急性淋巴细胞白血病=10∶5；起病月份均在5～9月(均为北半球病例)；93.3%(14/15)的患者曾在感染前接受化疗，其中5例患者处于完全缓解后的巩固化疗阶段；93.3%(14/15)的患者在感染时存在粒细胞缺乏。

图 1左下肢皮肤血疱

Fig 1Hemorrhagic vesicles on the lower left limb

感染及死亡率15例患者中10例表现为下肢感染/坏死，均死亡；2例表现为肺部感染，均死亡(感染相关死亡：血培养证实阳性的当次发热后30 d内死亡)；2例表现为发热、腹泻，1例仅表现为发热，此3例均未死亡。死亡率为80%(12/15)。

抗感染治疗所有患者均在早期经验性加用广谱抗生素治疗，在11例有病原药敏结果的患者中，8例成功进行早期抗生素覆盖，但其中仍有7例死亡。

手术干预10例出现下肢坏死、感染的患者中，4例曾有外科建议截肢或切开引流。其中1例行截肢手术(其余3例因家属意见、手术风险等未实施)，但该例患者仍死亡。

感染相关死亡危险因素分析以感染相关死亡为终点，使用卡方检验分析前述临床特点与死亡的相关关系，结果显示死亡的患者有更高的下肢感染率(P<0.01)和更高的感染性休克率(P=0.02)，对于存在上述临床情况(下肢感染、感染性休克)的患者，需警惕不良预后(所有出现下肢感染、坏死的患者，不论手术与否，均死亡)。此外，即使早期给予敏感的经验性抗生素治疗(根据药敏结果)，并不能有效改善患者的预后(P=0.52)(表1)。

讨论

温和气单胞菌是一种革兰阴性杆菌，常存在于自然水体中。该菌毒力较弱[1]，为机会致病菌，但对于免疫抑制患者(如血液系统恶性肿瘤患者粒细胞缺乏期)仍可能造成致命性感染。尽管有研究称感染患者多有自然水源接触史[9]，但本研究显示所有感染该菌的白血病患者[2- 4，6- 8]均无明确水源接触史，故并非仅有自然水源接触史的患者需考虑此菌感染。本研究白血病患者出现温和气单胞菌感染后，下肢感染率达66.7%，且多为血疱样，伴坏死性筋膜炎[3- 4]及骨筋膜室综合征(与该菌产气特点相关)。统计分析表明下肢感染为患者早期死亡的危险因素。下肢感染更为常见，这可能与本研究以中老年男性为主(中位年龄49.5岁，男性占12/15)，可能存在下肢动脉粥样硬化等影响下肢血供的因素(动脉粥样硬化下肢发生率超过上肢[10])，而局部血供不佳，则更易感染。一旦出现下肢皮肤软组织感染，形成血疱、坏死性筋膜炎等，局部压力高，进一步影响血流，不仅全身抗感染治疗效果差，而且从理论上讲，若不能早期外科引流减压，死亡率较高。

表 1　感染相关死亡的危险因素分布情况

*2例缺乏原发病缓解状态的信息；**4例缺乏培养药敏信息；***混合感染定义为：病原学培养找到除温和气单胞菌之外的其他病原体

*information on the remission of underlying leukemia is not available in two patients；**data on drug sensitivity were not available in four patients；***mixed infections were defined as：cultures revealed other pathogens besides Aeromonas sobria

本研究的另一个发现为：此类患者感染性休克的比率高达80%，而感染性休克亦是早期死亡的危险因素。在免疫抑制患者中，气单胞菌感染其感染性休克的发生率较高[11]，一方面与患者基础情况相关，另一方面是该菌能够分泌温和气单胞菌丝氨酸蛋白酶，可通过人体激肽系统导致血管渗漏，导致血压降低[12]。

尽管温和气单胞菌多数情况下对喹诺酮类、三代头孢、磺胺、碳青霉烯类抗生素均敏感，普通患者感染一般较短疗程(腹泻：疗程3日；伤口感染：7～10日；菌血症：2周)[1]即可痊愈，但本研究即使实现成功地早期经验性抗生素覆盖，大部分患者仍然死亡。该现象可部分由前述因素(易致肢体皮肤感染和感染性休克)解释。

最后，对于出现坏死性筋膜炎/骨筋膜室综合征的患者，是否应该积极进行截肢或切开引流等外科手术治疗尚未有定论。理论上局部切开引流可起到减压并协助控制感染的效果，但由于该类患者基础疾病重，且多有难以纠正的休克以及合并血小板减少等不利因素，故外科手术常难以进行[3- 4]。

由于本研究为文献回顾性分析，尽管已尽量排除了临床资料不全的病例，但仍有少量患者缺乏部分相关临床信息。此外，考虑到文献报道的病例倾向于严重感染患者，故本研究可能存在一定的偏倚。即便如此，本研究结果显示：温和气单胞菌是一种较罕见病原菌，可在急性白血病等免疫缺陷患者导致严重感染的发生。即使早期给予敏感的抗生素治疗，仍具有极高的病死率，尤其是存在下肢感染和/或合并感染性休克时。

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·论著·

Effects of Rapamycin and Rapamycin-loaded Poly(lactic-co-glycolic)Acid Nanoparticles on Apoptosis and Expression of bcl- 2 and p27kip1Proteins of Human Umbilical Arterial Vascular Smooth Muscle Cell Aeromonas Sobria Infection in Patients with Acute Leukemia：Clinical Features and Outcome

ZHANG Lu，LI Jian，ZHOU Dao-bin，ZHU Tie-nan

Department of Hematology，PUMC Hospital，CAMS and PUMC，Beijing 100730，China

Corresponding author：ZHU Tie-nanTel：010- 69155027，E-mail：ZhuTN@pumch.cn

ABSTRACT：ObjectiveTo investigate the clinical features and outcome of patients with acute leukemia and Aeromonas sobria infection. MethodsThe clinical data of two patients from Peking Union Medical College Hospital from 1994 to 2014 as well as patients reported in English literature (from PubMed and Medline databases) and Chinese literature (China Hospital Knowledge Database) during the same period were retrospectively analysed. Data were extracted and analyzed using Chi-square tests. ResultsTotally 15 patients worldwide were available for analysis with a male-to-female ratio of 12∶3 and an acute myeloid leukemia to acute lymphoblastic leukemia ratio of 10∶5. The median age was 49.5 years (range：27- 80 years). Most patients were neutropenic at the time of onset of fever，and the most common manifestation was lower limb infection (66.7%). Despite empirical antibiotics treatment，the mortality was still as high as 80%. Chi-square tests revealed that among the dead patients，the rates of lower limb infection (P<0.01) and septic shock (P=0.02) were significantly higher. ConclusionAeromonas sobria infection is an uncommon but highly fatal condition that requires special attention in clinical settings.

Key words：Aeromonas sobria；acute leukemia；lower limb infection；septic shock

收稿日期：(2015- 01- 19)

DOI：10.3881/j.issn.1000- 503X.2015.06.012

中图分类号:R557+.3；R557+.4；R515.9

文献标志码:A

文章编号：1000- 503X(2015)06- 0711- 04

通信作者：朱铁楠电话：010- 69155027，电子邮件：ZhuTN@pumch.cn