转移性肾癌的临床治疗研究进展



转移性肾癌的临床治疗研究进展

陈金东

(罗切斯特大学医学中心 泌尿学系肾癌研究室，罗切斯特 纽约14642，美国)

[摘要]近年来，随着靶向治疗的出现与发展，逐渐代替了以前单纯的干扰素α和白细胞介素-2的免疫治疗。目前已有7种靶向治疗试剂获得美国食品与药物管理局(FDA)的批准，用于临床晚期转移性肾癌的治疗。这7种药物分别为：舒尼替尼、索拉非尼、阿西替尼、帕唑帕尼、贝伐单抗、依维莫司和坦斯莫司。有些新药尚在试验阶段。这些药物的作用原理主要是抑制血管内皮生长因子与哺乳动物类雷帕霉素靶蛋白(mTOR) 通路，从而达到治疗肿瘤生长的目的。因此，治疗效果也取决于是否药物能有效抑制肿瘤血管的形成或有效阻断mTOR通路。较比免疫治疗，靶向治疗的效果明显提高。本文就这些免疫治疗和靶向治疗药物作一综述，为临床治疗肾癌在选取药物方面提供参考。

[关键词]肾癌；转移性肾细胞癌症；靶向治疗；免疫治疗；抗癌药物

肾细胞癌(renal cell carcinoma， RCC)是最常见的一类肾癌，大约90%的肾癌属于肾细胞癌，约占成年人恶性肿瘤的3%。这些肾细胞癌通常没有症状，临床表征也各异，目前尚无有效的早期自测方法， 有25%～30%的病人在确诊时已到晚期，发生癌细胞转移。对于尚未转移的肾癌，外科手术往往是最好的选择。外科手术已减少了肾癌病人的死亡率，方法也更为成熟可靠。如果肿瘤较小，可以实行肾局部切除术(partial nephrectomy)，而对于较大的肿瘤就要采用根治性的全肾切除术(radical nephrectomy)。近年来，外科手术已从根治性肾切除术转向于保留肾单位的方法(nephron-sparing approach)。由于肾癌对化疗和放射治疗均不敏感，外科手术还是治疗肾癌的主要手段。但对于晚期肾癌而言，由于癌细胞已发生转移，则还要依赖全身性治疗(systematic therapy)如化疗(chemotherapy) 和生物治疗(biological agent therapy)。而且，即便是转移性肾癌病人，在施行全身性治疗之前，也常需要对病人进行肿瘤细胞减灭肾切除术 (cytoreductive nephrectomy)。

近十几年来对转移性肾癌(metastatic real cell carcinoma, mRCC)的治疗经历了很大的转型。曾经使用传统的化疗药物如长春花碱(vinblastine)、吉西他滨(gemcitabine)和氟嘧啶(fluoropyrimidine)等对mRCC进行治疗，可是由于肾癌对化疗药物不敏感，治疗效果不理想。随着免疫治疗的出现，细胞因子如白细胞介素2(interleukin-2)和干扰素-α(inreferon-α)就已用于肾癌的全身性治疗。免疫治疗虽比化疗效果好些，但疗效还是不够理想，主要是大部分病人对这类免疫治疗不敏感。随着肾癌的分子生物学研究深入，已发现了一些与肾癌相关的病理机制，如一些引起肾癌的基因突变和异常的信号传导通路(signaling pathway)。许多基因发生突变后就可导致肾癌，例如，VHL、PBRM1、FH、c-Met、FLCN、TSC/TSC2等基因发生突变后均可导致肾癌[1]。已发现与肾癌相关的通路有VHL-HIF-VEGF、mTOR等。因此，如果能从这些通路中找出相应的药物靶标，用药物来有效抑制这些信号通路在癌细胞中的作用，就有可能抑制癌症的生长和杀死转移的癌细胞。这类通过抑制癌细胞内某特定的信号传导通路而进行的全身性治疗称为靶向治疗(targeted therapy)。现在，美国食品与药物管理局(Food and Drug Administration， FDA) 已批准用于全身性治疗的靶向治疗药物已达7种之多，包括甲苯磺酸索拉非尼(sorafenib tosylate)、苹果酸舒尼替尼(sunitinib malate)、坦斯莫司(temsirolimus)、依维莫司(everolimus)、贝伐单抗(bevacizumab)、帕唑帕尼(pazopanib)和阿西替尼(axitinib)。

1免疫治疗

1.1白细胞介素-2(IL-2)白细胞介素-2是一类细胞因子，是一个分子量约为14.5 kD的糖蛋白，可刺激已被特异性抗原或致丝裂因数启动的T细胞增殖。因此是一种免疫增强剂：①它能活化T细胞，促进细胞因子产生；②刺激NK细胞增殖，增强NK杀伤活性及产生细胞因子，诱导LAK细胞产生；③促进B细胞增殖和分泌抗体；④激活巨噬细胞。由于IL-2能诱导和增强细胞毒活性，应用IL-2治疗某些疾病、特别是对肿瘤治疗的研究得到了广泛开展，单独使用IL-2或与LAK细胞等联合使用治疗肿瘤取得了一定的疗效。IL-2主要用于转移性肾癌的治疗。虽然只有一小部分病人(约7%)有效果。而且药用量很难掌握，高剂量的IL-2治疗需要对病人加强监护，其整体反应率也只有大约20%[2-5]。但当时IL-2是唯一能治疗转移性肾癌的药物，特别是对那些尚无骨转移的病人效果明显。因此，为了能有的放矢，在治疗前，需要用一些可靠的生物标记对病人进行筛查，选出那些可用IL-2治疗的病人。另外，IL-2是一类毒副作用较强的药物，可引起低血压、毛细血管渗漏综合征、心率失常、代谢混乱、发烧、发寒、恶心、呕吐等症状，还可导致肾、肝、心、肺等功能异常，使患者不得不中止治疗。IL-2的副作用常与IL-2的剂量及用药时间相关，停止用药后症状多迅速减轻或消失。目前，IL-2 在临床上已用的不多了。

1.2干扰素-α(INF-α)干扰素(INF)是另一种细胞因子，除了抗病毒外，还有抑制癌细胞生长，促进细胞分化和增强免疫力的作用。干扰素有α、β和三类，其中INF-α在体内半衰期最长。干扰素-α通过体内多种系统来抑制癌细胞生长，作用较为缓慢。关于干扰素-α治疗转移性肾癌的疗效，已有了较多的评估[6]。尽管各临床试验中所用剂量和疗程有所不同，但整体有效率可达15%，其总体生存期中值为3.8个月。干扰素-α的副作用包括引起流感样感冒、疲劳、抑郁症，致使治疗中断。尽管一些国家仍然使用干扰素-α治疗转移性肾癌，但近年来的靶向治疗在大部分国家已逐渐替代了免疫治疗。

2靶向治疗的生物学基础

近年来对肾癌遗传学的了解，为肾癌病理学的分类提供了依据[1]。现在肾癌可分为5个亚类：透明肾细胞癌(clear cell RCC)、乳头状肾细胞癌(papillary RCC)、 嫌色肾细胞癌症(chromophobe RCC)、集合管癌(collecting duct carcinoma, Bellini duct tumor) 和尚未分类的肾细胞癌。 这个分类主要是基于细胞形态和细胞起源及生长模式与遗传变异而定的。

透明肾细胞癌约占肾细胞癌的85%，很大一部分透明肾细胞癌与VHL(von Hippel-Lindau)基因有关[7]。在低氧情况下，低氧诱导因子HIF-1α与HIF-1α结合后激活下游基因表达。当氧正常时，VHL 能和HIF1-α结合形成复合物，使HIF-1α在细胞内能被蛋白酶识别降解。当VHL发生突变后，失去与HIF-1α结合能力，使HIF-1α在细胞内大量堆积，导致下游100多个基因如生长因子及其受体VEGF(vascular endothelial growth factor)和PDGF(platelet-derived growth factor) 及TGF(transforming growth factor alpha/beta)持续过量表达，从而使糖代谢、细胞程序化死亡、血管增生和内皮稳定性发生混乱。

VEGF受体信号传导通路的激活有可引起下游PI3激酶-AKT-mTOR通路的激活。mTOR是导致细胞增生、肿瘤生长和细胞内代谢的关键成员。当mTOR和raptor结合形成复合体，就磷酸化并激活eIF-4BP1(eukaryotic translation initiation factor 4E binding protein-1)和p70s6k(ribosomal S6 kinase )的激活。这进一步引起细胞增生蛋白D1(cyclin D1)、VEGF和HIF1α等的激活[8]。

3靶向治疗

一些基因的变异以及因此引起的细胞内信号传导通路的改变与肿瘤的发生发展有关。因此，对这些蛋白进行靶向阻断，对肿瘤的生长会有相应的抑制作用。目前有两条通路与肾癌的发生关系密切：一条是VHL-HIF-VEGF通路；另一条是mTOR通路。在第一条通路中，由于肾肿瘤抑制基因VHL发生突变使其蛋白失去了其应有的肿瘤抑制功能，致使下游的HIF-1α蛋白不能及时被降解而累积在细胞内，而HIF-1α与其它蛋白形成的复合物能刺激下游上百个基因的表达，很多蛋白与细胞的生长增生及血管生成有关，从而导致肿瘤的产生。第2条mTOR通路在多类肿瘤中均有激活，与癌细胞的生长增生有关，许多肾癌都有mTOR的活性。因此，通过对这些通路的研究分析，找出相应的药物靶标，筛选出有效的药物来阻断这些通路，从而达到抑制肾癌的作用。例如，许多药物如舒尼替尼、索拉非尼、帕唑帕尼、阿西替尼及贝伐单抗均可以通过抑制VEGF的受体VEGFR或/和血小板生长因子受体PDGFR来间接下调HIF-α蛋白水平，从而抑制下游肾癌相关基因的表达，从而达到抑制肿瘤生长的作用[9]。此外，坦斯莫司(雷帕霉素)和依维莫司则可以抑制mTOR，从而抑制肾癌细胞的生长和增生。

3.1抑制血管内皮生长因子通路治疗肾癌透明肾细胞常与血管生成有关。在计算机X线断层摄影术(computed tomography)出现前，人们是采用血管造影片(angiogram)诊断肾肿瘤的。肾癌产生大量的血管内皮生长因子VEGF。VEGF不仅能促进血管生成，还抑制抗肿瘤免疫反应。因此，VEGF被认为对肾癌有直接的刺激效应[10-11]。内皮生长因子可刺激内皮细胞增生和生存。尤其是未成熟的血管对VEGF特别敏感。而成熟的血管对VEGF的敏感性虽然差些，却对生存因子如血小板生长因子(PDGF)较敏感。VEGF是一种肿瘤分泌的细胞因子，与正常血管和肿瘤相关的血管生成有关。VEGF与细胞表面的受体VEGFR(VEGF receptor)结合，导致细胞内受体酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinases，RTKs)形成二聚体并自动磷酸化(autophosphorylation)。虽然VEGFR有多种异构体，但只有VEGFR-2对血管生成起着主要的促进作用。在与肾癌相关的VHL(von-Hippel-Lindau)综合症中，肾癌中VEGF的表达就很高。而随后受体酪氨酸激酶RTKs就起着关键的作用[12]。RTKs 有一个细胞外和一个细胞内两个功能区域，细胞外区能与其相应的配基结合，而细胞内区就可结合下游的酪氨酸激酶。一旦与配基发生结合，RTKs就二聚化或多聚化，诱导结构改变，并结合ATP发生自动磷酸化和转磷酸化(transphosphorylation)。然后这些酪氨酸功能区就进一步对下游的相关蛋白进行磷酸化和激活，最终导致血管过量生成。

目前有几种VEGF抑制剂能抑制肾肿瘤生长。例如贝伐单抗(bevacizumab)，一种可以中和VEGF的抗体，可以明显延缓肿瘤的发展进程[13]。其它如舒尼替尼(sunitinib maleate/SU1248),索拉非尼(sorafenib/BAY43-9006)和阿西替尼(axitinib/AG-013736) 也有抗肾肿瘤的作用[12, 14]。

3.1.1贝伐单抗贝伐单抗是种单克隆抗体，抑制VEGF分子从而抑制其与所有受体的结合。2009年8月FDA批准了贝伐单抗用于转移性肾癌。除了肾癌，贝伐单抗也已经用于几种转移性癌症的治疗[15]。在一个随机双盲的二期临床试验中，发现贝伐单抗可以明显地延长病人生存时间[16-17]。但目前贝伐单抗一般与其它药物一起对转移性肾癌进行连序治疗(sequential targeted therapy)[18-20]或者联合治疗(combinational therapy)[21]。

3.1.2舒尼替尼舒尼替尼是一类抑制蛋白酪氨酸激酶受体的口服药物。可以抑制PDGFR-β，干细胞因子受体(KIT)和Fms类酪氨酸激酶-3及VEGFR-1，2，和3[22]。2006年1月FDA批准了舒尼替尼用于转移性肾癌的治疗。在两项二期临床试验中，169例转移性肾癌病人在经过细胞因子治疗失败后，然后每天服用50 mg舒尼替尼，每个疗程服药4周休息两周，45%的病人有药效反应，反应期中值达11.9个月，无进展生存期(progression-free survival,PFS)中值为8.4个月[23-24]。舒尼替尼治疗后，总体生存期(overall survival, OS)中值从21.8个月提高到26.4个月。目前舒尼替尼已用于治疗转移性RCC。主要的副作用包括疲劳、手足综合症、腹泻、黏膜炎、高血压和甲状腺功能减退。也有报道出现心脏中毒症状的[25]。因此，在治疗前应对病人进行心脏疾病检查。

在对分别用干扰素和舒尼替尼进行治疗的两组病人进行回顾性分析时发现，用舒尼替尼治疗的病人其总体生存期 (overall survival，OS)是干扰素治疗组的两倍[26]。以MSKCC(Memorial Sloan Kettering Caner Center)的预后标准来算，舒尼替尼治疗组对干扰素治疗组的危害比(hazard ratio，HR)为0.049 (P=0.001)。即使那些被列为预后较差的病人，其生存期也有明显提高。最近有报道发现，对病人采用每服药两周, 停药1周的疗程方案进行治疗，可提高病人的忍受力和疗效及病人的生活质量[27]。

3.1.3索拉非尼索拉非尼是一类口服多激酶抑制剂，可抑制VEGFR1-3，PDGFR-β和丝氨酸-苏氨酸激酶Raf-1[28]。2005年12月FDA批准了索拉非尼用于晚期转移性肾癌的治疗。一个对转移性肾癌的三期临床试验中，将905例随机分为治疗组和对照组，给治疗病人口服索拉菲尼，每天2次，每次400 mg。而给对照组病人口服安慰剂。结果发现治疗组病人的无恶化生存期 (progression-free survival，PFS)为5.5月，而服安慰剂的组则只有2.8个月。治疗组与对照组的疾病危害比HR为0.44 (P<0.01)。此外，其中值总体生存期OS也有所增加(治疗组：对照组=19.3：15.9 个月)[29]。病人对索拉非尼的毒副反应与服舒尼替尼的类似。除了手足综合症症状要严重些外，心脏中毒和疲劳等症状较轻。据此，索拉非尼通过了美国食品与药物管理局(FDA)的审批。 现在，索拉非尼曾作为一线、二线及三线治疗的药物。尤其已用于临床免疫治疗失败后的转移性肾癌的二线治疗(second-line treatment)[30]。值得一提的是，在与干扰素-α-2b 的比较临床2期试验中发现，索拉非尼的PFS并没有比干扰素INF-α好多少，其中值PFS分别为5.7个月和5.6个月，其原因尚不明了[31]。一种可能是索拉非尼对VEGFR的抑制作用比起舒尼替尼要弱。尽管索拉非尼因其毒性较少等原因已用于一部分的初始治疗，但目前主要还是用于二线治疗或晚期治疗(later therapy)。

3.1.4阿西替尼阿西替尼于2012年1月已被FDA批准用于转移性肾癌靶向治疗的药物。阿西替尼是一类口服的小分子酪氨酸激酶抑制剂，可抑制VEGFR-1、-2、-3和PDGFR-B等受体，从而抑制肿瘤血管生成和阻止肿瘤生长和转移。临床研究表明，阿西替尼可抑制肿瘤血管生成，并导致肿瘤血管退化[32]。一项二期临床试验对经索拉非尼治疗无效的62名难治性肾癌病人进行阿西替尼治疗，给病人每天口服两次阿西替尼，每次5 mg。62个病人中，13个(21%)对阿西替尼有反应，其PSF中值为7.4个月[33]。在对一批对细胞因子治疗无效的肾癌病人进行的阿西替尼治疗的二期临床试验中，发现有44.2%的病人对阿西替尼有反应，其PFS中值达15.7个月。阿西替尼的副作用包括1/2级毒性：高血压(33%)、疲劳(29%)、恶心(29%)、腹泻(27%)、嘶哑(19%)、厌食(17%)、体重下降(15%)。3/4级别毒性包括：高血压(18%)、腹泻(6%)、疲劳(6%)、水疱(4%)及四肢疼痛(4%)。这些研究表明阿西替尼对用细胞因子难以治疗的转移性肾癌具有一定的疗效[34]。经过第三期临床试验研究，阿西替尼现已被推荐用于一线酪氨酸激酶抑制剂(如干扰素等细胞因子及舒尼替尼)失败后的二线治疗用药[33]。最近，日本的一项临床研究表明阿西替尼也可以用于原位晚期肾癌病人或转移性肾癌病人的治疗[35]。病人用药10.8个月，5个病人(27.8%)有药效反应，9(50%)个病人病情稳定。1年PFS率为84.4%，中值PFS为20.4个月。试验中无严重不良事件(serious adverse events， SAEs), 也没有发生中毒性死亡。

3.1.5帕唑帕尼帕唑帕尼是一类口服的血管生成抑制剂，主要抑制VEGFR和PDGFR及c-kit。2009年10月，美国FDA批准了帕唑帕尼用于治疗转移性肾癌。目前，帕唑帕尼已用于转移性肾癌的一线治疗[36]。在一项国际联合性的双盲临床试验中，435名肾癌病人以2∶1的比例被随机分为治疗组和对照组。治疗组有290人，口服帕唑帕尼，而对照由145人组成，服用安慰剂[37]。试验结果表明，帕唑帕尼服用组的PFS中值为9.2个月，而安慰剂服用组的为4.2个月。其危害比(HR)为0.46 (P<0.001)。无论是以前没接受过治疗还是接受过细胞因子如干扰素治疗的病人，对帕唑帕尼都有药效反应。药效反应中值为13.5个月。总体生存结果还不够理想，40%的病人在试验结束时已死亡。基于这一研究，服用帕唑帕尼的推荐服用剂量为每天800 mg，饭前1 h或饭后2 h服用。

3.1.6瑞格非尼瑞格非尼(Regorafenib/BAY 73-4506)也是一类口服的多激酶抑制剂，通过抑制酪氨酸激酶受体(VEGFR、KIT、RET、FGFR和PDGFR)及丝氨酸/苏氨酸激酶(RAF和p38MARK)来阻止肿瘤增生和肿瘤血管形成，从而达到抗肿瘤的作用，2012年已被FDA批准用于晚期结转移性结直肠癌的治疗；2013年又被批准用于转移性胃肠道间质瘤(gastrointestinal stromal tumors, GIST)的治疗。目前正在用于肾癌、肝癌 (hepatocellular carcinoma, HCC)及软组织肉瘤(soft tissue sarcoma, STS) 等实体瘤的临床试验研究[38]。在一项二期临床试验中发现，给肾癌病人每天服用160 mg瑞格非尼，每一疗程连续服药3周后，停药1周。试验结果发现，27%的病人有所缓解(partial response， PR)，45% 的病人病情稳定[39]。

3.2哺乳动物类雷帕霉素mTOR靶蛋白抑制剂目前已被批准可用于肾癌治疗的哺乳动物类雷帕霉素mTOR靶蛋白抑制剂有坦斯莫司和依维莫司。

3.2.1坦斯莫司坦斯莫司也叫替西罗莫司(Temsirolimus)是一种雷帕霉素(rapamycin)的衍生物，是一类哺乳动物类雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin， mTOR)的抑制剂。2007年5月FDA批准了坦斯莫司用于转移性肾癌的治疗。

mTOR蛋白参与多个与肿瘤生长有关的信号传导通路。mTOR一旦被激活，就会导致PI3K/Akt通路的活化，并可致使细胞内HIF累积。mTOR磷酸化p70S6K，使其活化，从而导致下游包括HIF在内的多类蛋白的产生。激活的HIF随后进入细胞核内，启动大量低氧诱导基因(hypoxia-inducible gene)如VEGF和PDGF等生长因子的转录表达。这些生长因子又与其相应的细胞表面受体作用，从而引起细胞迁移、增生和渗透。最终导致癌症的生长和转移。抗癌药物坦斯莫司和依维莫司(everolimus) 可以与受体FK506结合蛋白进行结合，形成蛋白-药物复合物，从而抑制mTOR的活性。

坦斯莫司最初是在对有转移性肾癌病人进行一次二期临床试验中得到重视的[40]。这次临床试验发现坦斯莫司治疗后的病人其总体生存期比预期的要好，从而对其进行了进一步的三期临床试验。在第三期临床试验中，将626 名预后差的肾癌病人随机分成3组，1组进行坦斯莫司治疗，静脉滴注(IV)25 mg，每周1次。第2组病人采用干扰素α(INF-α)治疗，1800万单位，每周3次。第3组病人同时滴注15 mg 坦斯莫司(每周1次)和1800万单位的INF-α(每周3次)[41]。结果表明，单一的坦斯莫司治疗，其总体生存期要比单一的INF-α治疗的长(10.9 月对7.3月，对数秩检测，P<0.008)。 坦斯莫司治疗的目标响应率(objective response rate) 为8.6%， 而INF-α为4.8%，其差别没有明显的统计学意义。而单一坦斯莫司治疗的中值PFS为3.8月，INF-α治疗的为1.9 月。 共有的副反应包括疲劳、高胆固醇和高血糖。目前坦斯莫司已成为转移性肾癌病人的一线选择(first-line option)，特别是那些预后差的病人[42]。

3.2.2依维莫司依维莫司是另一种mTOR抑制剂(everolimus/RAD001)。2009年3月FDA批准了依维莫司用于肾癌的临床治疗。一项对转移性肾癌病人的三期临床试验发现依维莫司可以提高病人的无进展生存期[43-44]。而这类病人对索尼替尼和索拉非尼或二者联合用药没有效果。试验中，将病人随机分为两组，一组用10 mg依维莫司治疗，每天1次。另一组使用安慰剂。试验发现，依维莫司的PFS是4.9个月，而安慰剂是1.87个月，其差别具有显著的统计学意义(P<0.0001)。常见的副作用有虚弱、贫血和口炎。有14%的病人出现肺炎。依维莫司的总体生存期为14.79个月，安慰剂的是14.39个月，其差别不明显(P<0.117)。可是，在对那组用安慰剂的病人再进行依维莫司治疗后，其中值PFS也达到5.09个月，与前者直接用依维莫司治疗的那组的PFS差不多。因此这是第一个在最初的TKI治疗失败后，能在二线临床试验中具有治疗效果的药物，因而美国FDA批准了此药的临床应用。

4连序靶向治疗

当病人对一线药物无反应或产生抗性后，就得改用另一类药即二线药物进行连序治疗。随着近年来多种靶向治疗药物的批准使用，如何将这些药物对转移性肾癌进行连序治疗也就复杂起来。根据药物的作用机制，除了免疫治疗外，目前的靶向治疗可分为两类：mTOR抑制剂和VEGF相关的抑制剂。究竟先用哪类药物进行一线治疗或二线治疗，目前在肾癌治疗中没有固定的模式，得据具体情况而定[45-46]。一些病人可以用白介素-2或坦斯莫司进行一线治疗，而另一些病人则适合用舒尼替尼、帕唑帕尼、贝伐单抗或INF-α进行一线治疗[18]。最好有临床试验作为基础[47]。此外，有些药物或抑制剂也可用于肾癌手术后的辅助治疗。索拉非尼和舒尼替尼都可以用于此目的。

5联合治疗

对转移性晚期肾癌病人的下一个发展方向就是进行几类药物的联合治疗，这几种药物可以从不同水平和角度抑制同一信号通路，也可以用不同药物在同一水平抑制不同的通路。选取药物时，应当考虑联合治疗的药效是否好于连序的单药治疗及考虑其累加的药物毒性和风险。因此，有必要进行前瞻性研究。

其实针对VEGF的靶向联合治疗也已经进入试验阶段。例如将坦斯莫司与贝伐单抗或索拉非尼联合；贝伐单抗与舒尼替尼及PTK787/ZK222584联合。由于这类联合治疗都呈现出增强的副作用，因此应相应减少每种药物的剂量。不过，坦斯莫司与贝伐单抗联合使用时，副作用并没用明显增强，因而不必减小用药剂量[16]。目前都进行了坦斯莫司与贝伐单抗联合使用的I和II及III期临床试验， 并对比了INF-α与贝伐单抗的疗效。给病人每周滴注25 mg坦斯莫司，同时每两周滴注一次贝伐单抗 (10 mg/kg)。结果表明，6个月无进展率(progression-free rate)为40%，PFS中值为5.9 个月，总体生存中值OS为20.6个月。有药效反应的为23%，病人稳定的为63%，病情恶化的为14%。常见的3～4级AEs包括疲劳(17.8%)，高三酸甘油脂血症(11.1%)，口炎(8.9%)，蛋白尿(8.9%)，腹痛(6.7%)[46]。

索拉非尼与贝伐单抗联合使用也有较好的抗肿瘤作用，但联合使用时副作用也相应增加，引起较明显的手足综合症、功能性口炎、厌食和疲劳。因此应相对减少用药量。有研究表明舒尼替尼治疗可有利于免疫调节。这些结果对将化疗与免疫治疗相结合以达到最大程度的抗肿瘤效果。但在进一步了解之前，目前这类治疗只能限于临床试验。

6将来肾癌治疗的发展方向

目前，外科手术还是治疗肾癌的主要手段，尤其是尚未转移的原位肾癌。外科手术的发展和革新也大大提高了手术的成功率。但对于晚期转移性肾癌，外科手术没法根治扩散的癌细胞，而免疫治疗也有限，因此靶向治疗还是主流。随着目前对肾癌研究的深入，基因表达分析和基因组序列分析的开展，导致了一些新的肾癌相关基因与肾癌相关的信号传导通路的发现，为探索新的药物靶标打下了基础，为发现新的抗肾癌药物提供了线索，从而使肾癌的系统治疗尤其是靶向治疗走向完整。新药的发现将会进一步提高病人的生存率和生存期。此外，在越来越多的药物进行临床试验或治疗时，以后在尽可能考虑延长病人的寿命的同时，要最大程度地考量病人的生活质量和便利。

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[收稿2015-04-20;修回2015-05-12]

(编辑：谭秀荣)

专家论坛

(胡以平教授)

候鸟之窗

Therapeutic advances in metastatic renal cell carcinoma

ChenJindong

(Kidney Cancer Laboratory, Department of Urology, University of Rochester Medical Center, Rochester, NY 14642, USA)

[Abstract]In the past decade, the treatment of metastatic renal cell carcinoma (mRCC) has evolved with the advent of targeted therapy and substituted the immunotherapies based on interferon-α(INF-α) and interleukin-2 (IL-2). Currently, there are seven additional agents have been approved for treatment of metastatic renal cell carcinoma by the US Food and Drug Administration (FDA). These agents include sunitinib, sorafenib, axitinib, pazopanib, bevacizumab, everolimus and temsirolimus. While sunitinib, sorafenib, axitinib, and pazopanib, and bevacizumab inhibit the vascular endothelial growth factor receptors (VEGFR), everolimus and temsirolimus suppress the mammalian target of rapamycin (mTOR) pathway. The efficacy of the agents on mRCC primarily depends on the inhibition intension of the drugs on the VEGF and mTOR pathways.In this article, I will review these agents and their applications in mRCC treatment.

[Key words]Kidney cancer； metastatic renal cell carcinoma； targeted therapy； anticancer drug

[文献标志码][中图法分类号] R730.2 A

[文章编号]1000-2715(2015)03-0201-08

[通信作者]陈金东，男，2000年于瑞典卡罗林斯卡医科大学分子医学系获得博士学位，现为美国罗切斯特大学医学中心肾癌研究室副教授及主任，美国癌症研究社会(AACR)资深会员。2003年克隆了NORE1和LSAMP两个肾癌相关基因，发表在Cancer Cell,在第94届AACR大会发言并获得Bristol-Myer Squibb奖。此后致力于肾癌敲基因小鼠模型的建立，现已经建立了多个肾癌敲基因小鼠模型，其中一个Flcn肾近曲小管敲基因小鼠模型是世界上唯一能产生各类肾细胞癌的肾敲基因小鼠小鼠模型，并再次在第100届AACR大会上发言并获得AACR Sanofi-Aventis奖。至今发表论文70余篇。