解放军第四一一医院住院病人质子泵抑制剂使用的评价与分析

吴　杲，蒋　红，陈井霞，赵玉茹，曹尉尉*

(1.解放军第四一一医院药学科，上海 200081；2.蚌埠医学院药学系，安徽蚌埠 233030)



·论著·

解放军第四一一医院住院病人质子泵抑制剂使用的评价与分析

吴杲1，蒋红1，陈井霞1，赵玉茹2，曹尉尉1*

(1.解放军第四一一医院药学科，上海 200081；2.蚌埠医学院药学系，安徽蚌埠 233030)

[摘要]目的：了解解放军第四一一医院住院病人质子泵抑制剂(proton pump inhibitors，PPIs)用药情况，促进临床合理用药。 方法：利用医院信息管理系统(HIS)，对2011年7月至2014年6月期间所有应用PPIs的住院病人病历进行回顾性分析。从用药适应证、用法用量和药物相互作用等方面进行合理性评判，合理性标准为药品说明书、PPIs临床应用指南。 结果：该院住院病人应用PPIs的病历为14 878份，占全部病例的26.68%。应用PPIs比例较高的科室是消化内科7543份(50.70%)、烧伤整形科7412份(49.82%)。在随机抽查的527份病历中，发现不合理用药情况为：用药指征不合理占23.60%、使用疗程不合理占13.15%、用法用量不合理占33.85%、相互作用不合理占29.40%。结论：该院住院病人应用PPIs存在过度使用情况，临床选用仍应该慎重考虑，合理应用。

[关键词]质子泵抑制剂；药物利用；合理用药

[Pharm Care Res，2015，15(3): 217-220]

质子泵抑制剂(PPIs)是胃酸分泌的高特异性抑制剂，通过与H+/K+-ATP酶(质子泵)不可逆结合而作用于胃酸分泌的终末环节，起效快，抑酸作用强且持久。PPIs日益成为治疗胃和十二指肠溃疡、胃食管反流病(GERD)、吻合口溃疡和卓-艾综合征(ZES)等酸相关性疾病的首选药物。近年来，PPIs的使用从消化科基本用药开始向临床其他科室用药转变，其使用量也在逐年增加。临床上也出现了PPIs药物过度使用的情况。 PPIs导致的不良反应日益增多，病人的医疗费用负担加重。为使这类药物安全、合理、有效、经济地使用，及时了解PPIs临床应用情况，分析其临床使用的合理性，为合理使用卫生资源，制定相应的干预措施提供临床用药参考，作者对解放军第四一一医院3年中住院病人使用PPIs的病历进行回顾性调查分析、点评，现总结如下。

1资料和方法

1.1一般资料利用医院信息管理系统(HIS)，对该院2011年7月―2014年6月间所有应用PPIs的住院病人病历进行收集分析，共14 878份，用等间隔数字随机方法抽查527份使用PPIs的病历，记录病人的就诊科室、年龄、性别、临床诊断、PPIs的名称、日用剂量与频次、疗程、合并用药情况等。

1.2方法依据2010年版《中华人民共和国药典》、《中华人民共和国药典临床用药须知》和《新编药物学》等相关规定，参考药品说明书、国内外循证医学以及流行病学研究制定的各种疾病的用药指南等研究结果，对本调查研究结果进行分析。

2结果

2.1临床各科室使用PPIs情况临床各科室使用PPIs的病历总数为14 878份，占全院住院病历的26.68%。使用PPIs病历比例排名前10位的科室分别是：伽马刀(肿瘤科)5609份(占全院使用PPIs病历总数的37.70%)，科室使用PPIs病历比例为43.49%；泌尿外科2251份(占15.13%)，科室使用PPIs病历比例为37.45%；消化内科1768份(占11.88%)，科室使用PPIs病历比例为50.70%；普外科1015份(占6.82%)，科室使用PPIs病历比例为41.58%；骨科763份(占5.13%)，科室使用PPIs病历比例为30.35%；妇儿科754份(占5.07%)，科室使用PPIs病历比例为27.26%；神经外科680份(占4.57%)，科室使用PPIs病历比例为34.38%；烧伤整形科419份(占2.82%)，科室使用PPIs病历比例为49.82%；心胸外科220份(占1.48%)，科室使用PPIs病历比例为25.03%；ICU 50份(占0.34%)，科室使用PPIs病历比例为19.59%。

2.2使用PPIs病历的相关诊断统计在作者抽查的临床16个科室使用PPIs的527份病历中， PPIs主要用于应激性溃疡的预防以及消化性溃疡、胃食管反流病、幽门螺杆菌感染和胃黏膜病的治疗，其他所有的PPIs治疗的疾病一并归于其他类。在这些疾病中，以预防应激性溃疡的治疗最为常见，达307份，占58.25%，远高于列为第二诊断的胃黏膜病73份(13.85%)，而PPIs最合适的适应证消化性溃疡和胃食管反流病仅分别为59份(11.20%)、17份(3.23%)。具体临床各科室的情况见表1。

2.3临床PPIs不合理使用情况分类抽查的527份病历中，共有327份(62.05%)病历存在PPIs不合理使用情况，主要表现为：无用药指征122份次(77份病历，占23.60%)；使用疗程不正确68份次(43份病历，占13.15%)；用法用量不适宜175份次(111份病历，占33.85%)； 存在药物相互作用152份次(96份病历，占29.40%)。在同一份病历中可能存在两种以上不合理用药情况。

表1　抽查16个科室使用质子泵抑制剂病历的相关诊断

3讨论

从调查的住院病人临床用药情况可以看出，3年中PPIs使用率高达26.68%。从使用率分布来看，PPIs使用率最高的是消化内科，其次是烧伤整形科，两科室PPIs使用率均达50%左右，其使用合理性应高度关注。首先PPIs是消化系统疾病的药物，其主要适应证消化性溃疡和胃食管反流病的病人应该均收治于消化内科，因此消化内科PPIs使用比例最高理应是合理的。本院烧伤整形科的PPIs使用率高也应该属于正常，因为应激性溃疡的预防已经是临床常见的预防性治疗方法之一，而其中严重烧伤已经列为最常见的应激源的第二来源因素，对于严重烧伤病人在进行抗感染和抗休克治疗的同时，用PPIs进行应激性溃疡的预防已经是临床治疗常规。

作者审核了使用PPIs的527份病历，有327份病历中存在不合理情况，说明该院临床使用PPIs时仍然缺乏规范，临床存在着PPIs过度使用的情况，需要进一步提高医师合理使用PPIs的知识。

在考察本院527份与PPIs治疗相关的临床诊断五大类疾病中，以预防应激性溃疡的治疗最为常见，达307份(58.25%)，而PPIs最主要的适应证消化性溃疡和胃食管反流病的病例仅分别为59份(11.20%)、17份(3.23%)。显然，如果严格按照药品说明书作为PPIs适应证的标准，其中大多数属于超说明书用药，因为本研究中的PPIs五大治疗疾病中，仅前两者(消化性溃疡、胃食管反流病)是经批准的所有PPIs的适应证，后三者(抗幽门螺杆菌、预防应激性溃疡、胃黏膜病)对于大多数PPIs来说属于超说明书用药，即现行我国上市的PPIs中仅奥美拉唑的适应证中有“应激性溃疡”(并非预防应激性溃疡)、泮托拉唑的适应证中有“急性胃黏膜病变”。但有许多疾病用PPIs治疗已经成为常规，如抗幽门螺杆菌的三联疗法(PPIs+两种抗菌药物)、普外科中的胰腺炎治疗中使用PPIs。就应激性溃疡而言，其诊断有明确规定。应激性溃疡是一种在机体受到严重创伤、重症疾病及严重心理障碍等应激状态下发生的以急性胃黏膜糜烂、溃疡和出血为特征的严重并发症，而维持胃内高pH值是防治应激性溃疡的关键，因此PPIs广泛用于应激性溃疡的预防[1]。但并不是所有住院病人或手术病人均需应用PPIs进行应激性溃疡的预防治疗，根据应激性溃疡防治建议，具有以下两项以上危险因素的病人应采取预防措施：败血症，ICU住院时间>1周，潜血持续天数≥6 d，应用大剂量皮质醇(剂量相当于250 mg/d以上氢化可的松)[2]。通过调研，本院使用PPIs用于预防应激性溃疡的的病人大多是接受介入或外科手术、或接受阿司匹林等非甾体抗炎药(NSAIDs)治疗的病人，根据上述指南要求显然本院PPIs具有扩大化的问题。2008年美国心脏病学会基金会(ACCF)、美国胃肠病学会(ACG)、美国心脏病学会(AHA)联合发表了降低抗血小板治疗和NSAIDs胃肠道并发症专家共识[3]，推荐PPIs作为阿司匹林或NSAIDs相关性消化道损伤的治疗和防御措施。因此，需长期服用NSAIDs的病人配合服用PPIs对消化性溃疡有良好的预防效果[4]。

在对本院临床PPIs使用不合理情况分析时发现，用药指征不合理主要是外科科室在没有任何诱发溃疡的危险因素存在而使用PPIs进行应激性溃疡的预防。在内科科室除伽马刀(肿瘤科)是以预防应激性溃疡用药外，其余各科室主要是以胃炎、慢性胃炎、急性胃炎等作为临床诊断而使用PPIs。PPIs的适应证扩大化应用已经成为一个世界性问题， PPIs不合理应用及过度使用造成的安全性问题逐年上升[5]。在本研究中，用法用量不符合规定的位列四种不合理情况的首位。在用量上，超剂量用药占有很大的比例，主要发生在内科病区。由于PPIs的抑酸效应和维持时间是其临床疗效的关键，PPIs的治疗剂量一般分为标准剂量和高剂量，以奥美拉唑为例，标准剂量为20 mg，qd，高剂量为80 mg，qd。但PPIs的半衰期均很短，其抑酸强度(与质子泵结合)呈现剂量依赖性。重新泌酸需要新的酶来产生，因此PPIs的药效作用的时间是由机体新质子泵产生来决定的。理论上胃壁细胞中的质子泵的生理半衰期为30～40 h，每隔72～96 h人体胃壁细胞内的质子泵才会全部更新一遍。但PPIs不能结合胃壁细胞中储备的没有活化的质子泵，而许多因素(如食物刺激、迷走神经兴奋等)均可激活质子泵，从而产生泌酸作用。决定PPIs临床疗效的是抑酸持续时间而不是瞬间抑酸强度。因此提高PPIs治疗效果的策略应该是延长单次给药的抑酸持续时间，而不是片面追求高剂量。所以有研究表明，分次给药能增加PPIs和质子泵结合机会，显著提高抑酸效果[6]。说明单次超大剂量应用PPIs是不合理的。

临床上PPIs的使用疗程与疾病相关且均有明确规定，如胃食管反流病疗程为4～8周；根除幽门螺杆菌疗程为7～14 d；消化性溃疡4～8周。在审查的不合理病例中有相当一部分的临床疗程不符合规定，普遍情况是在住院期间没有停止PPIs的使用，甚至出院带药也超过规定的常规疗程。已有研究发现[7]，长时间应用PPIs类的药物会带来诸多的风险，因为PPIs在提高胃内pH值的同时也为细菌在胃内定植创造了条件，如奥美拉唑可损伤中性粒细胞的趋化性及噬菌功能，而使其杀菌功能降低，所以危重病人应用奥美拉唑可能加重感染，进而可能增加医院获得性肺炎的风险。老年病人长期使用PPIs可能会导致病人钙离子吸收障碍，引起骨质疏松性骨折。美国FDA曾提出：建议在PPIs说明书中警告50岁以上病人长期使用会增加髋骨、腕骨和脊骨骨折的风险[8，9]。长期使用PPIs还可导致维生素B12缺乏、低镁血症，特别是肺癌放疗、胰腺癌、阻塞性黄疸、食管癌术后、多发淋巴结转移等多种疾病的病人[10-12]。为了减少PPIs不良反应发生，美国FDA曾多次发出警告要求临床医师一定要合理使用PPIs，应用时尽量采用小剂量和短疗程。对非处方药的使用，美国FDA要求1个疗程不超过14 d，1年内不超过3个疗程[13]。在本研究对象中，PPIs应用较广泛的科室是消化内科、伽马刀科、泌尿外科、心内科，而其中老年人占大多数，是否与国外研究的结果一样增加了病人患病的风险，或者直接导致了住院病人的住院天数增加，作者还需进一步研究。因此临床在制定质子泵抑制剂治疗方案时应结合病人病情综合考虑，尽量避免因长期使用该类药物所带来的临床用药风险。

用法不合理主要表现在PPIs的溶媒选择错误或存在配伍禁忌，例如：奥美拉唑不可与10%KCl、诺和灵R注射液、甲氧氯普胺等一起混合静滴；也不宜选用转化糖注射液、5%葡萄糖氯化钠作为溶媒。奥美拉唑、泮托拉唑、兰索拉唑也不宜选用果糖注射液、5%葡萄糖注射液作溶媒。这些药品说明书均有明确规定，需要医师、护士及时对PPIs的知识升级。

大多数PPIs均可与细胞色素P450(CYP)酶结合，进而对药物在肝脏代谢产生潜在影响。其中奥美拉唑与CYP2C19有特殊的亲和力，会影响该酶对药物的代谢，延长地西泮、华法林、苯妥英钠等药物的清除而增加它们的血药浓度[14]。美国FDA已于2009-01-29和2009-11-17两次要求相关企业修改说明书，强调“PPIs中的奥美拉唑而不是其他PPIs勿与氯吡格雷并用”。在许多心血管疾病治疗的指南和共识中均重申两药可通过竞争CYP2C19的代谢而抑制氯吡格雷的活化，从而抵消其抗血小板作用。许多临床研究表明，PPIs与氯吡格雷合用将增加心血管疾病的风险[15]。作者发现PPIs的不合理应用属于药物间的相互作用占了29.40%。在作者分析的病例中住院病人的年龄>60岁的占全部抽查病例的73.40%。由于老年病人常患多种疾病，因此药物之间相互作用占的比例会增加。

从作者调研本院住院病人的PPIs临床使用情况看来，本院应用PPIs存在不合理现象。因此应加强医、护、药学人员对PPIs的用药知识的培训和提高，充分掌握PPIs的药物特性和安全性，根据病情制定个体化给药方案，慎重选择，合理应用，更好地发挥PPIs作为消化系统疾病的预防和治疗作用，同时最大限度地降低其不良反应的发生。

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[修回日期]2015-01-15

[本文编辑]吴铭权

Evaluation and analysis of the medication of proton pump inhibitors in the patients admitted intoNo. 411 Hospital of PLA

WU Gao1, JIANG Hong1,CHEN JingXia1,ZHAO YuRu2,CAO WeiWei1*

(1. Department of Pharmacy,No. 411 Hospital of PLA, Shanghai 200081, China; 2.Department of Pharmacy,Bengbu Medical College, Anhui Bengbu 233030, China)

[ABSTRACT]Objective: To investigate the medication of proton pump inhibitors (PPIs) in the patients admitted into No. 411 Hospital of PLA, so as to promote rational use of PPIs clinically. Methods: Retrospective analyses were made on the medical histories of the patients admitted into the hospital for treatment from July 2011 to June 2014, by using the Hospital Information System (HIS). The rationality was analyzed by taking into consideration the indications, dosage and administration, and drug interactions. The criteria for judging rationality included packaged insert of product and standard therapeutic guidance for PPIs. Results: There were 14 878 PPI medical histories, accounting for 26.68% of all the medical histories in the hospital. The Gastroenterology Department (7543 medical histories) and the Burns and Plastic Surgery Department (7412 medical histories) had relatively high PPI consumption rates, accounting for 50.70% and 49.82%,respectively. In the 527 medical histories sampled at random, irrational medications of PPIs were: irrational drug indications (accounting for 23.60%), irrational treatment courses (accounting for 13.15%), irrational dosage and administration (accounting for 33.85%) and irrational drug interaction (accounting for 29.40%). Conclusion: There existed irrational utilization of PPIs in the inpatients of the hospital. A prudent policy should be adopted in the clinical utilization of PPIs and be sure to use them rationally.

[KEY WORDS]proton pump inhibitor; drug utilization; rational use of drugs

[收稿日期]2014-08-24

DOI：10.5428/pcar20150317

[中图分类号]R969.3,R975.2

[文献标志码]A

[文章编号]1671-2838(2015)03-0217-04

作者简介吴杲(男)，硕士，副主任药师.E-mail：wugao411@163.com*通信作者(Corresponding author)：曹尉尉，E-mail:cwwhope@163.com