联合用药引起的药物不良事件分析

孙雪梅（辽宁省北票市职业病防治院，辽宁 北票 122100）

联合用药引起的药物不良事件分析

孙雪梅
（辽宁省北票市职业病防治院，辽宁 北票 122100）

目的 了解药物联合应用引起的不良事件，为临床合理用药提供科学依据，发挥药品不良反应监测工作的指导作用。方法 采取分类综述的方法，对典型的常见联合用药不良事件进行分析。结果 联合用药引起的不良事件很多，临床应慎重。结论 加强不良反应监测工作，提高医药工作者的药学理论知识水平，慎重联合用药。

联合用药；不良事件；分析

［Abstract］Objective To understand the adverse events caused by drug combination， to provide scientific basis for clinical rational drug use， to play a guiding role in the monitoring of adverse drug reactions. Method Take the method of classification， analysis of the typical common adverse drug events. Result Combined drug caused adverse events are many， clinical should be careful. Conclusion To strengthen the monitoring of adverse reactions， improve the level of pharmaceutical knowledge of medical workers， careful combination of medication.

［Key words］Combined use of drugs； Adverse events； Analysis

随着医学和药学的发展，临床为了提高疗效，降低毒性，延缓或避免抗药性的产生，常常联合用药。恰当的联合用药，可以达到增强临床疗效的目的，不合理的联合用药，会增加发生药害事件的概率。药害事件大致分为三种［1］：一是药物不良反应（ADR），二是药源性危害，三是药物相互作用不良事件（ADE）。我们今天注重分析药物相互作用不良事件对人类带来的危害。

所谓药物不良事件即包含临床新出现的偶然事件及不良反应，也包括可疑的药品不良反应。其原因有二：一是很多药物上市时虽经过Ⅲ期临床试验，而几乎一半的药物并没有被发现有严重的药物不良反应，但是在临床应用多年后才逐渐被发现。二是临床医师对联合用药产生药物代谢的相互作用认识不够，对其有害作用的警惕性不高。下面对一些联合用药引起的不良事件按药动学和药效学分类进行分析。

1 联合用药在药动学方面引起的药物不良事件分析

药动学过程包括药物的吸收、分布、代谢和排泄四个环节。一种药物的吸收、分布、代谢、排泄、清除速率等常可受联合用药的其他药物的影响而有所改变，因而使体内药量或血药浓度增减而致药效增强或减少，这就是药代动力学的相互作用。

1.1 因吸收的相互作用而引起的不良事件分析：胃肠液pH的变化影响药物的解离度，因而改变胃肠液的酸碱度即可改变其吸收速度。止泻剂、抗胆碱药等由于使药物在肠道内移动速度减慢，能增加药物的吸收。相反，泻下剂则可降低维生素K、B12等药品的吸收引起出血。临床案例：患者男，58岁，因高胆固醇血症，口服消胆胺，每日3次，每次5 g，又因偏头痛，口服阿司匹林，每次0.5 g，每天3次，5 d后，患者自述胃不舒服，查有出血症状。阿司匹林为酸性药物，主要自胃吸收，而消胆胺为抑酸药妨碍阿司匹林的吸收，至使阿司匹林在胃中滞留而引起出血。

1.2 体内分布的相互作用而引起的不良事件分析

1.2.1 竞争血浆蛋白的相互作用：药物吸收后，一部分与血浆蛋白形成可逆性的结合物。当并用血浆蛋白结合率不同的药物时，由于相互作用使蛋白结合率发生改变，也就带来了药物分布溶积、半衰期、肾清除、受体结合量等一系列的改变，最终有可能导致不良事件的发生。如蛋白亲和力强的保泰松、羟基保泰松、吲哚美辛、水杨酸盐类等，当与抗凝血药华法林同时用时，则可置换华法林，增强后者作用而有出血倾向。长效磺胺药、水杨酸类、香豆素类、保泰松与磺酰脲类降糖药同用则使血糖过低；速尿、磺胺类、水杨酸类与甲氨蝶呤同用，则使甲氨蝶呤毒性增强。

1.2.2 改变肝组织的血流量：一些作用于心血管系统的药物能改变肝组织的血流量，从而影响其他药物在肝组织的分布量。例如：静脉滴注异丙肾上腺素能增加肝血流量，使利多卡因在肝脏的分布和代谢增加，在血中浓度降低。而去甲肾上腺素和普萘洛尔减少肝血流量，减少利多卡因在肝脏的分布和代谢，增加其在血中浓度。这就会影响利多卡因的治疗作用。

1.3 代谢酶与药物相互作用引起的不良事件分析：药物吸收受三种酶系作用即微粒体酶系、非微粒体酶系、肠道菌丛酶系。因此，影响代谢环节的药品相互作用也涉及到这三个环节。1.3.1 微粒体酶系：大多数脂溶性药物在肝内代谢，主要是干细胞内质网上的微粒体所含的药物代谢酶，通过氧化、还原、水解、结合等方式使药物发生结构上的改变，由此产生的药物相互作用有：①首过作用或关卡效应。②酶促作用和酶抑作用。如：如苯巴比妥可加速环磷酰胺代谢加强细胞毒性，这就是酶促作用。又如：环丙沙星或红霉素与茶碱联用，可使茶碱代谢受阻，血药浓度升高，出现心率加快等不良事件，甚至致死。这就是酶抑作用。

1.3.2 非微粒体酶系：药物被肝微粒体酶代谢以外，也可被肝和肝外的非微粒体酶通过氧化、还原、水解、结合等方式所催化。例如：饮过酒的患者用甲硝唑就会产生“乙醛蓄积综合证”，表现为恶心、呕吐、头疼、低血压、呼吸困难等，这就是因为甲硝唑有抑制醛脱氢酶的作用，阻止乙醇转化成醛再转化成水和二氧化碳而蓄积中毒。又如优降灵与麻黄碱等肾上腺素类药联用则使血管强烈收缩，发生严重头痛、高血压危象、心率失常等。因为优降灵为单胺氧化酶抑制剂，而麻黄碱、肾上腺素为单胺类药物，使其代谢减少，作用增强。

1.3.3 肠道菌丛酶系：肠道存在大量正常菌群，他们特别富含β-葡萄糖苷酸酶以及能水解糖苷类、酯类和酰胺类的酶，可使某些药物发生化学结构的改变，影响药效。如新霉素与甲氨蝶呤联用，新霉素杀灭正常菌群，而使甲氨蝶呤代谢减少，毒性大增；地高辛与红霉素联用，红霉素抑制肠道正常菌群，而使部分经肠道菌群丛代谢的地高辛代谢减少，引起中毒的危险；同样，口服避孕药与某些抗生素联用，也会受到肠道菌群丛酶吸收受阻现象，而使避孕失败。

1.4 排泄过程中的相互作用引起的不良事件分析：肾脏为药物排泄的重要器官，肾小管细胞具有重吸收药物的主动和被动转运系统。干扰肾小管内尿液的酸碱度、主动转运系统和肾血流的药物可影响其他药物的排泄，从而改变治疗药物的浓度。如：丙磺舒竞争性的占据酸性转运系统，与头孢菌素类、氨苯砜、吲哚美辛、青霉素和对氨基水杨酸等药物联用将影响后者的排泄，血药浓度提高，而出现毒性。阿司匹林减少甲氨蝶呤的排泄，使甲氨蝶呤浓度提高，可产生严重毒性。保泰松和双香豆素能影响格列本脲、甲苯磺丁脲的排泄，使降糖作用增强，造成血糖过低；呋塞米和依他尼酸联用均能抑制尿酸的排泄，造成尿酸在体内的堆积，引起痛风。

2 药效学相互作用而引起的不良事件分析

药效学相互作用主要是指一种药物影响到另一种药物与受体作用的各种因素，从而改变后者的药理效应，这种类型的药物相互作用出现不良反应的发生率很高，掌握其作用机制对联合用药具有重要意义。

2.1 与受体结合的竞争引起的不良事件的分析：一种药物可与另种药物竞争性的与受体结合，使药物的作用增强或减弱而产生不良反应。例如：普萘洛尔与甲基多巴联用发生的脑血管意外就是因普萘洛尔与甲基多巴竞争β-受体，使甲基多巴的代谢产物α-甲基去甲肾上腺素的升压作用增强，产生脑血管意外。所以两药联用时，普萘洛尔应减少剂量。

2.2 敏感化现象引起的不良事件的分析：一种药物可使组织或受体对另一种药物的敏感性增强，即为敏感化现象。例如：排钾利尿药可使血钾减少，从而使心脏对强心苷敏感化，易发生心律失常；应用利血平或胍乙啶后能导致肾上腺素受体发生类似去神经性超敏感现象，从而使具有直接作用的拟肾上腺素药——去甲肾上腺素或肾上腺素的升压作用增强而出现高血压症状。

2.3 神经递质的影响引起的不良事件的分析：某些药物联用可影响神经递质的释放而产生不良反应，例如：单胺氧化酶抑制剂苯乙肼、反苯环丙胺等与麻黄素、间羟胺等药品合用，可出现高血压危象，这一不良反应现象就是因为前二类药品的合用可使脑神经递质-去甲肾上腺素从贮存部位大量释放而产生。

2.4 药理效应的协同引起的不良事件的分析：药理效应相同的两药合用时，他们的效应可以协同，如不减量使用有可能中毒。如：红霉素和阿司匹林并用，二者均有一定的耳毒性，各自单独应用毒性不显著，联合应用则毒性增强，易致耳鸣、听觉障碍等；氨基糖苷类抗生素互相配伍，抗菌作用相加，但耳、肾毒性亦增加；阿托品与氯丙嗪合用时，可引起胆碱能神经功能过度低下的中毒症状；甘露醇与七叶皂苷注射液联用则增加出现静脉炎的概率。

多种药品联合使用的现象日趋普遍，药物不良事件的发生率随着联合用药的种类和数量的增加而增高。根据对各类常用药物联合应用的研究，结果表明：用药5种以下的不良事件发生率为4%，接近单一用药；用药6～10种的不良事件发生率为10%；用药11～15种的不良事件发生率为28%；用药16～20种的不良事件发生率则高达54%［2］。其中，抗高血压药物与抗凝血药物的不良事件发生率最高，且表现严重。最严重的不良反应有中枢神经系统抑制、低血压、胃肠道出血、精神错乱或二重感染等。药物不良事件让很多人望“药”生危，不敢用药而贻误病情，甚至危及生命，所以，合理联合用药是我们医药人员急待解决的问题，对待联合用药引起的药品不良事件应及早预防，将其消灭在萌芽中。

［1]孙忠实.药物警戒与合理用药 处方点评的要点是什么［C］.中国:医院协会全国合理用药监测系统.

［2]刘世廷.处方点评与临床药师［C］.全国医院处方点评及用药监测研讨会.

Drug Adverse Event Analysis Combined with Drug Use

SUN Xue-mei
（The Occupational Disease Prevention and Treatment Institute of Beipiao City， Beipiao 122100， China）

R969.3

A

1671-8194（2016）18-0298-02