POEMS综合征16例临床分析

朱琳玲

POEMS综合征16例临床分析

朱琳玲

目的分析POEMS综合征的临床特征,提高医师对该病的认识水平,减少误诊。方法回顾性分析16例POEMS综合征患者的临床表现、辅助检查、治疗及预后,并复习相关文献。结果16例患者均有多发性周围神经病变和皮肤改变；单克隆浆细胞增生11例,血清M蛋白阳性率为50.0%,免疫固定电泳阳性率达68.8%(11/16)；12例行骨髓穿刺,骨髓细胞涂片浆细胞平均比例为3.1%；脏器肿大13例；内分泌异常15例；全身血管外容量负荷增加12例。其他特征肺动脉压增高5例、β2微球蛋白增高10例、肌酐增高3例、贫血9例、血小板增多6例、多发骨骼异常3例。本组误诊率为93.75%,误诊为格林巴利综合征5例,甲状腺功能减退症2例,其他内科疾病8例。病死率6.3%(1/16)。结论POEMS综合征以各种症状为首发,临床表现复杂,误诊率高,导致病情发展,临床医师应加深认识,对疑诊患者进行细致的检查以避免误诊。

POEMS综合征；临床特点；误诊

POEMS综合征又称为Crow-Fukase综合征或Nakanishi综合征,是一种少见的累及多系统的副肿瘤综合征,以多发性周围神经病变、单克隆γ球蛋白病(或M蛋白)、内分泌障碍、脏器肿大和皮肤改变为主要特征,还包括其他如硬化性骨病变、Castleman病、多浆膜腔积液、外周水肿、视乳头水肿等几个重要特征。本病男性发病高于女性,男女比例为(2～3)∶1,发病年龄26～80岁,中位年龄45岁。本病病因及发病机制不清,可能与人类疱疹病毒8型感染、浆细胞异常增生产生异常球蛋白血症、前炎性细胞因子和血管内皮生长因子(VEGF)的过度生成和表达有关。本研究回顾性分析了16例POEMS综合征患者的临床资料及辅助检查结果,以期提高临床医师对该病的认识。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2003年5～11月在本院诊断POEMS综合征患者16例,其中男11例,女5例；年龄33～77岁,中位年龄45岁；入院前病程5～63个月,平均病程21.06个月；均无毒物接触史,无家族史。16例患者均符合2003年Dispenzieri等［1］提出的诊断标准,主要标准：①多发性周围神经病；②单克隆浆细胞增殖异常。次要标准：①硬化性骨病变；②Castleman病(巨大淋巴结增生症)；③脏器肿大(肝、脾或淋巴结肿大)；④血管外容量负荷增加(水肿、胸腔积液或腹水)；⑤内分泌病变(肾上腺、甲状腺、垂体、性腺、甲状旁腺及胰腺)；⑥皮肤改变(色素沉着、多毛、血管瘤、指甲苍白、多血症)；⑦视乳头水肿。需符合2项主要标准和至少1项次要标准,或1项主要标准及至少3项次要标准。

1.2 方法 回顾性分析16例患者的临床表现、辅助检查、治疗,并复习相关文献。

2 结果

2.1 首发症状及误诊 16例患者首发症状不同,以肢体乏力发麻起病6例,以水肿、腹胀、胸闷起病5例,以色素沉着起病3例,以性功能减退、男性乳房发育起病2例。因临床表现多样、病史较长被误诊为多种内科疾病,误诊为格林巴利综合征5例,甲状腺功能减退2例,肾上腺功能减退2例,结核性多浆膜腔积液2例,肝硬化合并腹腔积液1例,红斑狼疮1例,皮肌炎1例,肾炎1例。本病误诊率达93.75%(15/16),误诊时间5～63个月,中位误诊时间17个月。

2.2 临床特征

2.2.1 多发性周围神经病变 16例患者均有多发性周围神经病变,以外周神经病变为首发症状有6例(37.5%),表现为慢性进行性四肢麻木乏力、肌肉萎缩、肌张力下降、腱反射减弱、深感觉减退,以双下肢为重。四肢无力麻木12例,肌肉关节疼痛2例,四肢远端关节挛缩畸形1例。四肢腱反射减弱12例、消失4例；双上肢肌力正常10例,Ⅲ～Ⅳ级6例；双下肢肌力正常3例,Ⅲ～Ⅳ级9例,Ⅰ～Ⅱ级4例。7例患者检查肌电图均提示周围神经源性损害。面神经受累1例。6例患者行脑脊液检查,细胞总数正常、蛋白含量升高,均出现蛋白细胞分离；其中颅内压增高2例。10例患者行眼底检查：6例视乳头水肿,2例视力下降,2例无异常。

2.2.2 单克隆浆细胞增殖异常 16例患者检测血清蛋白电泳,8例血清M蛋白阳性。16例患者均行血免疫固定电泳检测,M蛋白阳性率达68.8%(11/16),包括IgG-λ型5例,IgA-κ型2例,IgM-λ型1例,λ轻链型3例。尿本周蛋白检测阳性率仅为25.0%(4/16)。

2.2.3 脏器肿大 经查体或超声或CT发现脏器肿大13例(81.3%),其中肝、脾、淋巴结肿大分别为11例、10例、10例,三者均肿大6例。3例行淋巴结活检,其中2例病理为慢性炎性反应,1例病理为淋巴结滤泡反应性增生。

2.2.4 血管外容量负荷增加 全身血管外容量负荷增加12例(75.0%),胸腔积液8例,腹水9例,心包积液6例,双下肢浮肿6例,全身皮肤浮肿2例,头皮浮肿1例,同时合并胸腹水者7例。

2.2.5 内分泌病变 发现内分泌异常15例(93.8%)。甲状腺功能低下9例,血三碘甲状腺原氨酸(T3)降低3例,血甲状腺素(T4)降低4例,T3及T4均降低2例,血甲状腺刺激激素(TSH)升高5例。性激素异常8例(50.0%),男性血睾酮(T)降低6例,女性血雌二醇(E2)降低3例,血催乳素(PRL)增高3例,血卵泡刺激素(FSH)、黄体生成素(LH)均正常。男性患者性功能障碍4例,男性乳房发育2例,其中1例表现为乳房增大及乳头色素沉着,另1例表现为乳头色素沉着。男性多汗2例(12.5%),女性闭经多汗2例(12.5%)。血糖增高6例,确诊糖尿病3例(18.8%),糖耐量异常3例(18.8%)。肾上腺功能异常5例(31.3%)。

2.2.6 皮肤改变 16例患者均出现皮肤改变(100.0%)。皮肤发黑8例,发红2例,皮肤增厚变硬粗糙4例,双下肢鱼鳞样改变1例,多毛6例,杵状指趾3例,指甲发白1例。其中3例行皮肤活检,1例病理提示小动脉及毛细血管壁增厚,1例病理提示真皮层小血管增生(丝状血管丛或小静脉样增生),1例病理提示真皮层可见较多色素颗粒,考虑角层下脓疱病。

2.2.7 骨髓象改变 12例(75.0%)行骨髓穿刺涂片,其中8例同时行骨髓活检。4例示正常骨髓象,3例提示骨髓增生活跃,5例提示骨髓增生减低。3例骨髓穿刺涂片示正常骨髓象、但骨髓活检提示骨髓异常,其中1例为骨髓增生活跃,另2例为骨髓增生减低。骨髓细胞涂片浆细胞比例为0.3%～8.0%,平均为3.1%,骨髓浆细胞＞2%的7例,大部分为成熟浆细胞。

2.2.8 骨骼改变 3例行胸腰椎X线示多发骨硬化性改变,其中1例行骨盆X线检查示硬化性骨损害。1例行骨ECT检查示多个胸腰椎及多根肋骨核素浓聚,四肢长骨可见核素浓聚。

2.2.9 其他 血红蛋白低下9例,红细胞增加2例,血小板增多6例,三系(红细胞计数、白细胞计数和血小板计数)均增高2例。肾功能受累较常见,β2微球蛋白增高10例,肌酐增高3例,其中5例伴有尿蛋白。15例行抗核抗体(ANA)检验,2例为阳性。肺动脉压增高5例,限制性通气功能障碍3例,混合性通气功能障碍1例,肺弥散功能下降2例。低热5例,胸闷8例,呼吸困难9例,尿少5例,体重下降7例。7例红细胞沉降率升高。8例补体3减低,2例补体4减低。

2.3 治疗及转归 单纯激素治疗8例,激素+环磷酰胺治疗3例,MD(马法兰和地塞米松)治疗3例,2例未治。单纯激素治疗组短期内症状均有不同程度好转,主要表现在外周浮肿减轻、胸胀腹胀减轻,其中1例随访1年症状明显好转,肌无力改善；1例随访5年以上,起初肌无力症状改善,2年后肌无力逐渐加重、全身浮肿及色素沉着等症状逐渐加重,5年后改为MD治疗,全身浮肿稍减轻；1例在治疗3个月后死亡,死因心功能衰竭。激素+环磷酰胺治疗组中1例随访2年下肢浮肿及胸腹水均逐渐消褪,但肌无力加重。

3 讨论

POEMS综合征临床报道渐多,临床表现较复杂,首发症状迥异,首发症状后新的症状可在数年之后逐渐出现,极易误诊。本组误诊率高达93.75%(15/16)。几乎所有POEMS综合征患者都有多发性周围神经病变。神经系统病变是致残的主要原因,表现为慢性进行性四肢运动神经和感觉神经障碍,表现为四肢发麻无力、肌萎缩、肌张力下降、腱反射减弱或消失、深感觉减退,由下肢向上肢、远端向近端发展,下肢重于上肢,远端重于近端。脑神经较少受累。本组患者肌电图均表现为周围神经源性损害。目前国内报道的行腓肠神经活检者较少,其病理改变主要为薄髓纤维和脱髓鞘改变、轴索变性、可伴小血管病变、无明确炎性。

M蛋白作为POEMS综合征的主要诊断标准之一。常规采用血清蛋白电泳法检测M蛋白,而采用免疫固定法可提高M蛋白阳性率。Dispenzieri等［2］报道采用免疫固定电泳法检测M蛋白,其阳性率可达75%～85%。本组病例行血清蛋白电泳法M蛋白检出率为50.0%(8/16),行血免疫固定电泳法M蛋白检出率提高到68.8%(11/16)。M成分以IgA型最多(42.4%～59.3%),其次IgG型(18.5%～30.8%),IgM型较少,IgD型未见；并且M蛋白轻链大多是λ型。仍然有一部分M蛋白未能检出,所以M蛋白阴性仍不能排除本病,注意随访。

可通过骨髓检查(包括骨髓穿刺涂片和骨髓活检)了解浆细胞增生度。邹琼等［3］报道3例患者行骨髓穿刺涂片和骨髓活检,有2例骨髓穿刺涂片正常者其骨髓活检出现异常,说明骨髓活检有助于提高检出率。由于浆细胞在骨髓中呈灶性分布,所以骨髓涂片与骨髓活检所展示浆细胞数量可能不一致。少数患者骨髓中未见浆细胞增生,但可有髓外浆细胞瘤。本组病例中骨髓浆细胞比例在0.3%～8.0%,平均为3.1%,骨髓中浆细胞比例＞2%的比例58.33%(7/12),大部分为成熟浆细胞。章燕幸等［4］总结的POESM患者骨髓中浆细胞比例大于2%的比例,我国157例中占66.4%,而日本102例中占67.5%。

POEMS综合征患者常有内分泌改变。鲁瑾等［5］报道85例患者的内分泌病变以性功能障碍多见,表现为男性阳痿、男性乳腺增生、女性闭经；其次为甲状腺功能减退和血糖异常,皮质功能减退等较少见。本组病例以甲状腺功能减退多见,其次为性激素异常、血糖异常,肾上腺功能少见。

大部分POEMS综合征患者有皮肤改变,表现多样,以皮肤色素沉着及皮肤粗糙增厚多见。血管瘤被认为是本病最有特征性的皮肤改变之一,皮肤活检病理常有炎性浸润、基底层细胞色素沉着或血管增生。本组病例中有3例行皮肤活检,其病理结果符合上述改变。

POEMS综合征影像学检查骨损害［6］以骨质硬化为主,骨损害可为单发或多发,孤立的骨硬化性改变多见,而弥漫性的骨硬化性改变较少见,也可表现为骨质硬化伴溶骨破坏,单纯性溶骨性改变罕见,可累及全身骨骼,通常无疼痛症状。该病的特征性骨改变为细针状或绒毛状的增殖性骨病变。国内多采用X线、CT、MRI和(或)全身PET-CT检查来明确骨骼是否为单发或多发病灶。

目前该综合征没有标准的治疗方案,主要治疗方案有：15%～20%单纯激素治疗短期内有效。对单发骨损害或局部多发骨损害的患者给予放射治疗,可明显改善50%患者的周围神经症状。如果病变较广泛,应首先考虑化疗。对单用糖皮质激素治疗无效者可联合烷化剂、免疫抑制剂治疗该病,部分患者有效。左旋苯丙氨酸氮芥(即马法兰或美法仑)联合糖皮质激素是临床上目前最常用且疗效较为明显的治疗方案。临床有应用激素联合沙利度胺或来那度胺或硼替佐米治疗POEMS综合征,部分患者有效。最近有研究［7-9］报道应用大剂量化疗联合自体造血干细胞移植(ASCT)对POEMS综合征治疗效果显著,血液学异常、外周神经病变、脏器肿大均有不同程度改善,血清VEGF水平明显下降。近年来有文献报道应用抗VEGF抗体贝伐单抗成功治疗该综合征［10］。康复锻炼、输注白蛋白及免疫球蛋白、血浆置换、无创通气均为短期缓解症状,远期疗效不佳。POEMS综合征为慢性病程,有报道最长可生存13.8年。最常见死亡原因为心功能衰竭、呼吸衰竭、恶液质、长期使用糖皮质激素和免疫抑制剂后继发严重感染、肾功能衰竭。

POEMS综合征的临床表现复杂多样,由于首发症状不同、各临床症状出现时间不同、病程长,且临床医师对该病认识不足、临床工作中较少遇见,该综合征极易被误诊为多种内科疾病,注意与慢性格林巴利综合征、多发性骨髓瘤、结缔组织病相鉴别。临床医师需充分认识该病的临床表现及特征,凡疑诊的患者均应行血清蛋白电泳,有条件尽量行免疫蛋白电泳提高M蛋白的阳性检出率,完善骨髓穿刺涂片及骨髓活检,骨髓活检及骨髓免疫组化可提高骨髓异常检出率。重视骨骼的影像学检查,肌电图检查、神经活检、淋巴结活检及皮肤活检可进一步提高诊断率。采用相应的治疗措施,延长生存期,改善预后。

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10.14164/j.cnki.cn11-5581/r.2016.09.049

2016-02-16］

537000 广西玉林市第一人民医院呼吸内科