高频重复经颅磁刺激治疗帕金森病非运动症状的疗效

于苏文　郑秀琴　陈升东　崔红霞

(中国人民解放军第102医院神经内科，江苏　常州　213003)



高频重复经颅磁刺激治疗帕金森病非运动症状的疗效

于苏文郑秀琴陈升东崔红霞

(中国人民解放军第102医院神经内科，江苏常州213003)

摘要〔〕目的研究高频重复经颅磁刺激(rTMS)治疗帕金森病(PD) 非运动症状(NMS)的临床疗效。方法给予65例 PD患者经高频rTMS治疗，分别在治疗前、治疗后及治疗后1个月进行统一PD评定量表(UPDRS)评分量表评分、NMS发生率评定、汉密尔顿焦虑量表(HAMA)、汉密尔顿抑郁量表(HAMD)、简易精神状态检查(MMSE)量表评分、P300检测、睡眠状况(PDSS)及自主神经功能障碍程度(SCOPA-AUT)评定。结果与治疗前相比，治疗后及治疗后1个月PD患者UPDRS评分显著降低(P均<0.01)，HAMA、HAMD评分比治疗前显著降低(P均<0.01)，而MMSE量表评分较治疗前的显著增高(P<0.01)；P300潜伏期(PL)较治疗前缩短，波幅(Amp)较治疗前增高(P均<0.01)；NMSQuest评分明显下降(P<0.05)，SCOPA-AUT评分明显下降(P<0.05)，而PDSS评分均有所增高，但无统计学意义( P>0.05)，治疗后尿频尿急及四肢发冷症状发生率较治疗前显著降低(P<0.05)；感觉异常发生率较治疗前显著降低，但幻觉的发生率较治疗前显著增高(P<0.05)；治疗前后出汗、口干、流涎、便秘、体位性低血压、性功能障碍及多梦、嗜睡患者比率的差异无统计学意义(P均>0.05)。结论高频rTMS治疗可明显改善PD患者的多数NMS，尤其以焦虑、抑郁改善最为显著，也可改善认知功能及感觉异常的症状，此种效果可延续到治疗后1个月。

关键词〔〕帕金森病；非运动症状；重复经颅磁刺激

第一作者：于苏文(1957-)，男，主任医师，主要从事神经系统变性疾病研究。

帕金森病(PD)除了典型运动症状之外，还伴有一些非运动症状(NMS)〔1〕；这些症状包括精神行为异常、睡眠障碍、认知功能障碍、感觉异常、自主神经功能障碍等。NMS在疾病晚期给患者带来更为严重的影响，加重运动障碍，降低生活质量，缩短生存寿命。早期研究发现高频重复经颅磁刺激(rTMS)可调节运动皮层的兴奋性，明显改善PD患者的运动功能〔2〕。然而，高频rTMS对PD患者NMS有何影响尚无相关研究报道。本研究初步探讨高频rTMS治疗对PD患者NMS的作用。

1对象与方法

1.1对象65例PD患者均来自本院2010年1月至2011年10月神经科门诊和住院患者，符合英国PD协会(UK)脑库原发性PD临床诊断标准。男38例， 女 27例；平均年龄 (62.32±7.26) 岁，平均病程 (5.65±2.92) 年，平均受教育(7.5±3.2)年。均签署知情同意书。排除标准：帕金森综合征(PS，包括外伤性、肿瘤性、药源性、中毒性、血管性及脑积水等) 及帕金森叠加综合征；严重持续性静止性震颤的PD患者；既往有癫痫病史者；安装有心脏起搏器等金属内置物者；系统性疾病失代偿期患者；CT或MRI显示纹状体钙化、纹状体腔隙性梗死、脑积水和脑白质异常者。65例患者其中有4例患者因各种原因退出入组，最终61例患者完成整个疗程。

1.2治疗方法给予5 Hz高频rTMS刺激入选者四肢运动区，磁场强度为110%静息阈值，每序列20次脉冲，每天80个序列，间隔10 s，2次/w，共4 w。在治疗期间，维持抗PD药物原剂量口服，不添加任何多巴胺受体激动剂药物治疗。

1.3疗效及不良反应观察分别在治疗前、治疗后及治疗后1个月对患者进行统一PD评定量表(UPDRS)、NMS发生率、抑郁焦虑状况、认知功能、睡眠状况及自主神经功能障碍程度的评定。

1.3.1 UPDRS评分采用统一印制的正规的UPDRS评分量表记录UPDRS总分。由临床经验丰富的主治医师，从精神、行为和情感，日常生活，运动检查等方面进行评分，最后计算各项得分之和，症状越重，评分越高。

1.3.2NMS发生率评定采用非运动症状筛查问卷〔3〕(NMS Quest)对患者的NMS发生率进行评估，问卷共设有30个问题，答案分为“是”或“否”2个选项，“是”计1分，“否”不计分，分数越高表示NMS程度越严重。

1.3.3抑郁焦虑情况评定采用汉密尔顿抑郁量表〔4〕(HAMD)、汉密尔顿焦虑量表(HAMA)对患者抑郁焦虑情况进行评估，HAMD 、HAMA评分≥8分表明患者存在抑郁焦虑情绪，分值越高表示抑郁焦虑情况越严重。

1.3.4认知功能评定采用简易精神状态检查〔4〕(MMSE)量表评分及P300检查对患者的认知功能进行评估，量表共包含30项，总分为0～30分，分值越低表示认知功能越差；P300检查记录P300潜伏期 (PL)及波幅(Amp)。

1.3.5睡眠状况评定采用PD睡眠量表〔5〕(PDSS)对患者的睡眠状况进行评估，量表共包括15项，每项按0～10分计分，得分越低表示睡眠状况越差。

1.3.6自主神经功能障碍程度评定采用PD自主神经症状量表〔6〕(SCOPA-AUT)对患者的自主神经功能障碍程度进行评定，量表共包含25项，总分为0～69分，得分越高表示自主神经功能障碍程度越严重。同时观察治疗期间出现不良反应的表现及例数。

1.4统计学方法应用SPSS11.0统计软件，采用配对t检验及秩和检验。

2结果

2.1治疗前后UPDRS得分情况与治疗前相比，PD患者治疗后UPDRSⅠ、Ⅱ、Ⅲ及总分均显著降低(P均<0.01)，治疗后1个月，各项评分均略有增高，但与治疗前相比仍显著下降(P均<0.05)。见表1。

表1　rTMS治疗前后UPDRS得分比较

与治疗前比较：1)P<0.01,2)P<0.05，下表同

2.2治疗前后神经心理学量表评分比较PD患者治疗后，HAMA、HAMD评分比治疗前有显著降低(均P<0.01)，而MMSE量表评分较治疗前显著增高(P<0.01)。P300潜伏期(PL)较治疗前缩短，Amp较治疗前增高(P< 0.01)。治疗后1个月，这种改善效果依然明显(均P<0.05)。见表2。

表2　治疗前后神经心理学量表评分及PL、Amp比较±s)

2.3治疗前后NMS Quest评分及睡眠、自主神经功能等比较 与治疗前相比，治疗组治疗后NMS Quest评分明显下降(P<0.05)，SCOPA-AUT评分明显下降(P<0.05)。治疗后1个月，这种改善效果依然明显(P均<0.05)。而治疗后及治疗后1个月，PDSS评分虽均稍有增高，但无统计学意义(P>0.05)，见表3。

表3　治疗前后NMSQuest、PDSS及

与治疗前比较：1)P<0.05

2.4治疗前后其他NMS发生率比较PD患者治疗后尿频尿急及四肢发冷症状发生率较治疗前显著降低(P<0.05)；抑郁焦虑及认知障碍发生率较治疗前显著降低，但治疗后幻觉的发生率较治疗前显著增高(P<0.05)；治疗后感觉异常的发生率(疼痛、痉挛及不宁腿综合征) 比治疗前显著减少(P<0.05)；而治疗前后出汗、口干、流涎、便秘、体位性低血压、性功能障碍及多梦、嗜睡患者比率的差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4　治疗前后其他NMS发生率比较〔n(%) 〕

与治疗前比较：1)P<0.01

2.5不良反应所有患者治疗过程中未出现严重的不良事件，1例患者出现一过性头痛，发生在刺激强度较高时，调整刺激强度后症状自然消失。

3讨论

1817年帕金森本人报道了PD患者的自主神经功能障碍，随后，大量PD非运动症状临床研究工作逐渐开展，对PD非运动症状不同表现的发生率做了大量研究，将PD非运动症状主要分为 3类：自主神经系统功能异常，神经精神异常，感觉异常〔7〕。有研究发现〔8〕，NMS对患者造成的影响远远大于运动症状对患者造成的影响。PD非运动症状表现形式多种多样，并且大多数症状机制不清，给临床治疗带来了很大困难。临床经验表明，除与运动波动有关的症状以外，大多数非运动症状多巴胺(PA)能药物疗效较差，如便秘、认知障碍、自主神经功能障碍、嗅觉障碍等〔9〕。有时，多巴胺能药物甚至会促进或加重一些非运动症状，如体位性低血压等。针对复杂的PD非运动症状，早发现、早诊断、多途径、多方案、个体化的治疗是极其重要的。

经颅磁刺激(TMS)方法是近来用于神经康复治疗的一种技术，其作为一种非侵袭性的神经调控方法，可在了解个体症状及神经病理生理的基础上，通过合理、选择性地调控大脑皮质某些区域的功能，达到治疗的目的。最近有报道〔10〕高频rTMS可明显改善PD患者的语言功能；而我们早期研究发现高频rTMS可调节运动皮层的兴奋性，明显改善PD患者的运动功能〔2〕。本研究在应用rTMS治疗PD患者运动症状的前期基础上，初步观察了短期rTMS治疗对PD患者的影响，结果发现rTMS可缓解PD患者的部分NMS症状，高频rTMS能够减轻PD患者的心境障碍，缓解其抑郁和焦虑状态，同时能够明显改善PD患者的认知功能，但是明显增加了PD患者的幻觉的发生率。当然，随着病情的发展，这种改善部分反复，但是治疗组的改善优势仍然存在。我们分析，这可能与rTMS可引起如DA、5-HT、谷氨酸、脑源性神经营养因子(BDNF)等〔11〕多种神经递质的变化有关，Fregni等〔12〕发现rTMS与氟西汀一样可以增加PD患者大脑血流灌注，调节皮层的兴奋性，改善脑血液循环，影响脑内儿茶酚胺的代谢，促进内源性DA释放，使同侧尾状核周围DA增多，抑制大脑内神经系统DA的分解，调节患侧纹状体苍白球直接环路和间接环路的兴奋性。

另外，本组感觉障碍的患者在治疗后有明显减少，表明高频rTMS治疗PD的部分NMS具有一定的效果。由于患者疼痛麻木、痉挛及不宁腿综合征等主诉可能与强直等运动症状有关，故高频rTMS可在改善运动症状的同时改善PD患者的感觉异常。排尿障碍在PD患者中多见，除疾病引起高反射性逼尿肌收缩和外括约肌功能障碍外，也有一部分患者是由于前列腺肥大或精神因素所致。本组 PD患者经高频rTMS治疗后，排尿障碍得到改善，可能与其对运动症状的治疗作用有关，通过减轻肢体强直等不适感，改善睡眠情况，可减少夜间排尿次数。另外，本研究结显示高频rTMS治疗后，PD患者四肢发冷及入睡困难症状较前治疗前明显改善，而在出汗、口干、流涎、便秘、体位性低血压、性功能障碍、梦多、嗜睡等方面改善不明显。

总之，高频rTMS作为一个非常有效的改善PD患者运动症状的治疗方法，对PD许多非运动症状也有很好的治疗作用，但也可能加重某些非运动症状，进一步分析研究其治疗特点，对PD患者药物个体化治疗有着很重要的指导意义。由于本研究病例数相对较少，没有设立双盲对照组，且随访观察的时间还较短，因此有关高频rTMS对PD患者非运动症状的确切效果，仍需要进行更多更大规模的研究证实。

参考文献4

1O′Sullivan SS,Williams DR,Gallagher DA,etal．Nonmotor symptoms as presenting complaints in Parkinson′s disease:a clinicopathological study〔J〕. Mov Disord,2008;23(1):101-6.

2于苏文，郑秀琴，陈红霞,等. 高频重复经颅磁刺激治疗帕金森病临床疗效观察〔J〕.东南国防医药，2010;12(2):109-11.

3Perez Lloret S,Rossi M,Merello M,etal. Nonmotor symptoms groups in Parkinson′s disease patients:results of a pilot,exploratory study〔J〕. Parkins Dis,2011;4(1):35-79.

4张作记. 行为医学量表手册〔M〕. 北京:中华医学电子音像出版社，2008:214-25.

5Arias P,Vivas J,Grieve KL,etal. Double-blind,randomized,placebo controlled trial on the effect of 10 days low-frequency rTMS over the vertex on sleep in Parkinson′s disease〔J〕. Sleep Med,2010;11(8):759-65.

6Wu AD,Fregni F,Simon DK,etal. Noninvasive brain stimulation for Parkinson′s disease and dystonia〔J〕. Neurotherapeutics,2008;5(2):345-61.

7Bayulkem K，Lopez G．Nonmotor fluctuations in Parkinson′s disease:clinical spectrum and classification〔J〕. Neurol Sci,2010;289(1-2):89-92.

8Weintraub D,Comella CL,Horn S. Parkinson′s disease——Part 3:neuropsychiatric symptoms〔J〕. Am J Manag Care,2008;14(2suppl):S59-69.

9Lima MS,Martins EF,Delattre AM,etal. Motor and non-motor features of Parkinson's disease-a review of clinical and experimental studies〔J〕. CNS Neurol Disord Drug Targets,2012;11(4):439.

10Murdoch BE,Ng ML,Barwood CH. Treatment of articulatory dysfunction in Parkinson's disease using repetitive transcranial magnetic stimulation〔J〕. Eur J Neurol,2012;19(2):340-7.

11Wang HY,Crupi D,Liu J,etal. Repetitive transcranial magnetic stimulation enhances BDNF-TrkB signaling in both brain and lymphocyte〔J〕. J Neurosci,2011;31(30):11044-54.

12Fregni F,Ono CR,Santos CM,etal. Effects of antidepressant treatment with rTMS and fluoxetine on brain perfusion in PD〔J〕.Neurology,2006;66(11):1629-37.

〔2014-05-07修回〕

(编辑安冉冉/曹梦园)

中图分类号〔〕R741.05〔

文献标识码〕A〔

文章编号〕1005-9202(2015)21-6201-03；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2015.21.097