老年晚期胃癌患者内科并发症对含多西紫杉醇化疗选择的影响

李大鹏　朱彦博　冯　军　段卫明　陈　凯　熊　峰

(苏州大学附属第一医院肿瘤科，江苏　苏州　215006)



老年晚期胃癌患者内科并发症对含多西紫杉醇化疗选择的影响

李大鹏朱彦博冯军段卫明陈凯熊峰

(苏州大学附属第一医院肿瘤科，江苏苏州215006)

摘要〔〕目的探讨老年晚期胃癌患者内科并发症对含多西紫杉化疗选择的影响。方法纳入186例年龄大于65岁的晚期胃癌患者，所有患者均进行察尔森指数(CCI)问卷调查，回顾性分析患者含多西紫杉类两药化疗组或三药联合方案的近期疗效、远期疗效及不良反应。结果共纳入CCI=0患者107例，CCI≥1患者79例，两药组122例，三药组64例。两组总有效率差异无统计学意义(P=0.365)。无进展生存时间(PFS)及总生存时间(OS)无统计学差异。依据CCI进行亚组分析，CCI=0和CCI≥1的患者中，PFS及OS无统计学差异。肿瘤部位、ECOG评分及患内科并发症为独立预后因素。CCI≥1亚组三药化疗骨髓毒性，乏力及神经毒性均明显增加。结论具有内科并发症的晚期胃癌患者，多西紫杉醇两药联合方案还是三药联合方案，疗效均相当。内科并发症患者将发生较多的不良反应。

关键词〔〕并发症；胃肿瘤；药物疗法

第一作者：李大鹏(1980-)，男，硕士，主治医师，主要从事恶性肿瘤化疗及姑息治疗研究。

多数胃癌患者就诊时已属晚期，其中老年患者占了35%〔1〕。老年胃癌患者化疗尚无标准方案，根据既往研究，老年胃癌患者中年龄不是治疗方案的唯一选择因素〔2〕。老年患者并发症的存在及严重程度是否影响老年胃癌患者化疗方案选择及耐受性尚缺乏研究。多数前瞻性对照试验将老年患者排除在外，故本研究对186例老年晚期胃癌患者进行察尔森指数(CCI)问卷调查，并回顾性分析含多西紫杉醇三药与两药方案在老年晚期胃癌患者一线治疗中的有效率及不良反应。

1对象与方法

1.1研究对象186例老年晚期胃癌患者均为我院2009～2011年12月住院患者，年龄65～84(中位71)岁，全部病例均经病理学确诊，临床分期为Ⅲb～Ⅳ期。临床特征见表1。

1.2纳入标准①通过病理诊断确诊为胃癌患者；②临床分期在Ⅲb～Ⅳ期，无法行根治性切除患者；③年龄大于65周岁；④行为状态评分0-2分，预计生存期>3个月；⑤一线应用含多西紫杉醇三药或两药联合方案化疗；⑥至少有一处可测量病灶；⑦主要脏器功能正常；⑧知情同意，进行CCI问卷调查。

1.3排除标准①无病理诊断者及免疫病理Her-2阳性患者；②可行根治性手术切除患者；③无法耐受联合化疗；④行为状态评分>2分；⑤无可测量病灶；⑥主要脏器功能异常；⑦无法取得完整病例及随访资料。

1.4治疗方法回顾性分析符合入组条件的患者，依据患者化疗方案分为两药组和三药组，治疗方法如下：两药组(n=122)：多西紫杉醇60 mg/m2，第1天联合顺铂(DDP)60 mg/m2或草酸铂130 mg/m2，第1天，21 d为1个周期。治疗4～6个周期。三药组(n=64)：多西紫杉醇60 mg/m2第1天；DDP 60 mg/m2或草酸铂130 mg/m2，第1天；氟脲嘧啶(FU)1 000 mg/m2持续静脉滴注，第1～5天(或卡培他滨1 000 mg/m2，第1～14天)，21 d为一个周期。治疗4～6个周期。

1.5疗效分析参照RECIST1.1标准，分为完全缓解(CR)，部分缓解(PR)，稳定(SD)和进展(PD)，CR+PR为有效率(RR)。从开始治疗至死亡或末次随访的时间为总生存时间(OS)，从开始治疗至死亡或疾病进展的时间为无进展生存时间(PFS)。

1.6不良反应评价参照NCI CTC 3.0评价不良反应。

1.7统计学处理采用SPSS17.0统计学软件行t检验、χ2检验或Fisher精确检验，生存分析采用Kaplan-Meier法。

表1患者临床特征〔n(%)〕

临床特征两药组(n=122)三药组(n=64)χ2值P值性别男93(76.2)55(85.9)2.4340.084女29(23.8)9(14.1)年龄≥75岁33(27.0)17(26.6)0.0050.544<75岁89(73.0)47(73.4)肿瘤部位贲门32(26.2)21(32.8)1.7590.624胃体24(19.7)12(18.8)胃窦21(17.2)7(10.9)不详45(36.9)24(37.5)病理分级高分化1(0.8)1(1.6)2.2390.524中分化20(16.4)6(9.4)低分化59(48.4)36(56.3)不详42(34.4)21(32.8)分期局部晚期5(4.1)5(7.8)1.1380.230Ⅳ期117(95.9)59(92.2)ECOG评分041(33.6)37(57.8)14.8320.001161(50.0)26(40.6)220(16.4)1(1.6)CCI指数069(56.6)38(59.4)1.0270.5981≤CCI≤247(38.5)21(32.8)≥36(4.9)5(7.8)并发症分类无69(56.6)38(59.4)3.7370.443心血管疾病32(27.0)11(17.2)糖尿病10(8.2)5(7.8)慢性肺疾病1(0.8)2(3.1)其他10(8.2)8(12.5)

2结果

2.1近期疗效比较全部病例186例，其中两药组122例，三药组64例。两药组CR 10例，PR 17例，SD 49例，PD 46例，RR 22.1%(27/122)，DCR 62.3%(76/122)；三药组CR 2例，PR 16例，SD 30例，PD 16例，RR 28.1%(18/64)，DCR 75.0%(48/64)，两组比较，差异无统计学意义(PRR=0.365，PDCR=0.081)。在有内科并发症的患者(n=79)中，两药组RR 22.6%，DCR 50.9%；三药组RR 19.2%，DCR 73.1%，两组比较，差异无统计学意义(PRR=0.729，PDCR=0.061)。

2.2PFS比较两药组中位无进展生存时间(mPFS)为4.0个月(95%CI3.36～4.64个月)，三药组为6.1个月(95%CI4.97～7.23个月)。两组的mPFS无统计学差异(Log rank法P=0.221)。依据CCI进行分析，无内科并发症的患者(CCI=0)的患者中，PFS两药组及三药组分别为5.0和5.5个月，无统计学差异(P=0.720)；有内科并发症的79名患者(CCI≥1)，PFS两药组及三药组分别为3.5和6.2个月，也无统计学差异(P=0.139)。其中，在CCI≥3的重度并发症老年患者(n=11)中，PFS两药组及三药组分别为2.1和7.1个月，差异有统计学差异(P=0.003)。

2.3OS比较两药组中位生存时间(MST)为8.5个月(95%CI7.42～9.58个月)，三药组为10.9个月(95%CI8.72～13.08个月)。两组中位生存时间无统计学差异(Log rank法P=0.320)。依据CCI进行亚组分析，CCI为0的患者，OS两药组及三药组分别为9.5(95%CI8.22～10.78)和10.2(95%CI8.54～11.86)个月，无统计学差异(P=0.787)；CCI≥1的患者中，OS两药组及三药组分别为6.5(95%CI6.18～6.80)和11.5(95%CI6.39～16.60)个月，也无统计学差异(P=0.181)。其中，在11名CCI≥3的多个并发症老年患者中，OS两药组及三药组分别为4.5和11.9个月，差异有统计学意义(P=0.001)。

2.4内科并发症种类对化疗疗效的影响罹患心血管疾病(包括高血压)的患者(n=43)，两药组mPFS为3.1个月，三药组为3.0个月，mPFS无统计学差异(Log rank法P=0.727)。两药组MST为6.5个月，三药组为7.4个月。两组中位生存时间无统计学差异(Log rank法P=0.654)。另外，患糖尿病、肺病及其他内科病的患者，两药及三药治疗PFS及OS均无统计学差异(P>0.05)。

2.5COX单因素回归分析将患者分组，性别，年龄，肿瘤部位，病理分级，ECOG评分，是否有内科并发症及并发症类型与生存时间进行单因素回归分析，其中肿瘤部位(ExpB=0.123，P=0.044)，ECOG评分(ExpB=0.278，P=0.024)是否有内科并发症(ExpB=0.171，P=0.31)为独立预后因素。见表2。

表2单因素回归分析结果

单因素BSEWalddfP值Exp(B)95.0%CI下限上限肿瘤部位0.1230.0614.06710.0441.1311.0031.275ECOG评分0.2780.1245.07910.0241.3211.0371.683CCI评分0.1710.0794.67610.0310.8430.7220.984

2.6不良反应表3可见，所有患者血液学不良反应中，与两药组比较，三药组不良反应有一定增加，其中白细胞下降及中性粒细胞减少两组间有显著性差异(P=0.05及P=0.01)。非血液学毒性方面，与两药组比较，三药组乏力有一定增加，两组间有显著性差异(P=0.01)，消化道反应、骨髓抑制和神经毒性等均无统计学差异。依据CCI指数的高低进行分组分析后，高CCI亚组三药化疗不良反应明显增加。

表3不同CCI指数Ⅲ～Ⅳ级血液学及非血液学毒性发生情况〔n(%)〕

毒性反应CCI=0(n=107)两药组(n=69)三药组(n=38)P值CCI≥1(n=79)两药组(n=53)三药组(n=26)P值Ⅲ~Ⅳ级白细胞下降18(26.1)19(32.8)0.03523(43.4)16(61.5)0.013Ⅲ~Ⅳ级中性粒细胞下降19(27.5)18(31.0)0.02025(47.2)17(65.4)0.003Ⅲ~Ⅳ级血小板减少14(20.3)8(13.8)0.36613(24.5)12(46.2)0.047恶心46(66.7)23(60.5)0.52533(62.3)18(69.2)0.543呕吐41(59.4)20(52.6)0.49729(54.7)15(57.7)0.802乏力32(46.4)17(44.7)0.87123(43.4)21(73.1)0.013神经毒性22(31.9)14(36.9)0.60317(32.1)15(57.7)0.023肝功能异常19(27.5)12(31.6)0.65913(24.5)7(34.6)0.347

3讨论

在本研究老年胃癌患者中，不论有无内科并发症，两药方案对比三药方案不论近期疗效或生存时间均无统计学差异。在具有严重并发症的11例CCI大于3的患者，三药治疗的PFS及OS均明显长于两药组。可能与本组病例数过少及ECOG评分不均衡有关。内科并发症的种类与化疗的疗效也无明显关联。单因素分析中，内科并发症、肿瘤部位及ECOG评分分别是独立预后因素。

内科并发症的存在对化疗药物选择的研究较少。老年患者的OS受多种因素影响，除肿瘤相关死亡外，非肿瘤相关死亡明显增加。含多西紫杉醇的DCF方案是目前Her-2阴性晚期胃癌一线治疗有效率最高的方案之一，但三药联合方案不良反应明显。含多西紫杉醇的两药联合方案是常见的替代选择之一〔3〕。老年患者是否应选择两药方案乃至单药目前缺乏前瞻性临床试验依据〔4〕。本研究提示有内科并发症的患者仍能从联合治疗中获益，但三药联合方案并未延长患者生存时间，提示内科并发症的存在并不影响化疗疗效。

CCI指数是否老年癌症患者预后结论趋向统一。察尔森在1987年采用CCI来衡量并发症严重性，现被广泛应用于临床研究中〔5〕。一项近期的CCI问卷调查，所有肿瘤患者高达59.3%至少有一项并发症，46.3%存在合并用药〔6〕。Boje等〔7〕研究了12 623名头颈部肿瘤患者，发现患者的生存时间与CCI有明显的负相关。但同时发现，CCI与肿瘤相关死亡率无明显关系。在长期生存的乳腺癌患者中，研究者发现CCI仅与非乳腺癌相关死亡呈相关，与乳腺癌相关死亡无关〔8〕。有学者认为，CCI在胰腺癌化疗患者的预后判断价值超过了年龄因素〔9〕。CCI在晚期胃癌中的价值报道较少。Kyung等〔10〕研究发现CCI是胃癌1年生存率的独立预后因素。本研究中纳入的具有内科并发症的患者，不论CCI指数高低，总体生存均与文献报道相似。单因素分析提示内科并发症(CCI指数)为老年晚期胃癌患者的独立预后因素。

内科并发症对化疗方案的接受程度影响较大。有研究表明，化疗药物的剂量往往根据患者的体表面积制定，这可能导致糖尿病患者的药物过量〔11〕。化疗的有效性与多种临床因素有关，包括生物利用度、药物的清除等。而糖尿病等内科并发症常常影响上述因素〔12〕。CCI是不良反应的有效预测指标。老年患者药代动力学的发生改变，正常组织更易被化疗药物损伤。有学者指出，老年患者中依据CCI指数来预测不良反应的发生较年龄更为准确，高CCI的患者应加强监测〔13〕。一项纳入64 446名患者的12年的回顾性分析，证实了CCI可用来预测不良反应，其中充血性心脏病，糖尿病等对药物不良反应预测价值最强〔14，15〕。本研究提示CCI指数可作为不良反应的预测指标。这可能与内科并发症患者体内药物代谢异常及较多的合并用药有关。因而，在内科并发症患者应用三药联合方案将发生较多的不良反应，需谨慎选择，内科并发症主要通过影响化疗的接受程度来影响预后。

综上所述，具有内科并发症的老年晚期胃癌患者，不论选择多西紫杉类两药联合方案还是三药联合方案，化疗疗效相当。考虑到内科并发症患者将发生较多的不良反应，可选用双药方案。

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〔2015-09-17修回〕

(编辑曹梦园)

通讯作者：熊峰(1981-)，男，硕士，主治医师，主要从事胃癌化疗研究。

中图分类号〔〕R73〔

文献标识码〕A〔

文章编号〕1005-9202(2015)24-7085-03；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2015.24.053