中国2型糖尿病患者应用门冬胰岛素30的成本-效果系统综述

赖伟华许百虹刘世霆张震宇黎月玲

1广东省人民医院，广东广州 510030

2南方医科大学附属南方医院，广东广州 510515

3广州新海医院，广东广州 510300

4广州市红十字会医院，广东广州 510220

中国2型糖尿病患者
应用门冬胰岛素30的成本-效果系统综述

赖伟华1许百虹1刘世霆2张震宇3黎月玲4

1广东省人民医院，广东广州 510030

2南方医科大学附属南方医院，广东广州 510515

3广州新海医院，广东广州 510300

4广州市红十字会医院，广东广州 510220

【摘要】目的 系统综述门冬胰岛素30在中国2型糖尿病患者中的成本-效果。方法 计算机检索Pubmed、Science Direct、SpringerLink及中国期刊全文数据库（CNKI）、万方数据知识服务平台等中英文数据库，并手动检索相关期刊的文献。依据纳入和排除标准筛选文献，选择预混人胰岛素和甘精胰岛素作为对照药物，并选择常见的强化治疗方案进行比较。结果 经过文献检索，最终纳入14篇文献，总结了门冬胰岛素30对比预混人胰岛素、甘精胰岛素以及应用于强化治疗时的成本-效果。和预混人胰岛素相比，3篇文献通过专业模型长期模拟显示门冬胰岛素30能延长期望寿命，增加质量调整生命年，是成本节约的优势方案或具有成本-效果；3篇文献直接基于医院临床数据，结果发现，相比预混人胰岛素，门冬胰岛素30效果更好，而在成本方面，无一致性的结论。和甘精胰岛素相比，3篇文献发现，门冬胰岛素30能延长期望寿命或提高质量调整生命年，同时节约总直接医疗成本，因此是成本节约的优势方案。应用于强化治疗时，与每日3次餐时胰岛素联合每日1次基础胰岛素相比，4篇文献发现各组短期效果差异无统计学意义，但每日3次门冬胰岛素30治疗更为经济；1篇文献发现每日3次门冬胰岛素30治疗效果更好，费用和对照组差异无统计学意义。结论 与最常用的对照治疗方案（预混人胰岛素、甘精胰岛素、每日3次餐时胰岛素联合每日1次基础胰岛素）相比，多数研究显示门冬胰岛素30应用是成本节约或具有成本-效果的治疗方案。

【关键词】门冬胰岛素30；成本-效果；中国糖尿病患者；系统综述

【中图分类号】R956;R587.1

【文献标志码】A

【文章编号】1673-5846(2015)10-0011-07

作者简介：赖伟华（1972-），硕士学历，副主任药师。研究方向：医院药学

通信作者：黎月玲（1964-），本科学历，主任药师。研究方向：临床药学合理利用。E-mail：18928900421@189.cn

糖尿病是一种可以治疗但不能治愈的终身疾病。2014年中国共有9629万糖尿病患者，患病率为9.3%，高于全球均值的8.3%[1]，中国已成为世界上糖尿病患病人数最多的国家。糖尿病不仅对患者的身体健康带来影响，还会对患者家庭和社会造成巨大的经济负担。根据2010年一项研究，中国目前每年在糖尿病上的总支出约占卫生总费用的13%[2]，高于全球均值10.8%[1]。对于糖尿病患者的治疗，在达到特定临床效果的前提下，如何合理控制医疗费用，选择具有成本-效果的治疗方案，已成为患者、医师和政府日益关心的问题。

糖尿病治疗和并发症预防的关键是降低血糖，胰岛素治疗是降低血糖最有效的治疗方案之一。目前，世界范围内广泛使用的两类胰岛素是人胰岛素和胰岛素类似物。门冬胰岛素30是一种常用的胰岛素类似物，其由30%的可溶性门冬胰岛素和70%的精蛋白结合的门冬胰岛素组成，能同时补充基础胰岛素和餐时胰岛素。全球大规模的观察性研究PRESENT、IMPROVE、A1chieve结果均证实门冬胰岛素30的有效性和安全性[3-8]。在经济性方面，Valentine等于2008年基于英国、美国、瑞典、沙特阿拉伯、波兰、南非、韩国和中国等国的研究发现，无论对照药品是预混人胰岛素还是甘精胰岛素，门冬胰岛素30均具有长期的成本-效果[9]。

近年来，门冬胰岛素30和主要对照药品在中国的价格均发生了变化，对于门冬胰岛素30在中国2型糖尿病患者中的成本-效果，国内外学者持续开展了相关研究，但是，目前仍然缺乏综述对这些研究的主要发现进行梳理。本研究的目的是对现有关于门冬胰岛素30的经济性评价进行系统综述，厘清其对中国糖尿病患者成本和效果方面的影响，为临床医师和患者在胰岛素治疗方案的选择提供依据，同时也为医保和卫生等决策部门提供参考。

1　检索策略与文献筛选

1.1 纳入与排除标准 ①研究设计：即纳入标准的药物经济学研究，包括成本-效果分析、成本-效用分析、成本-效益分析、成本分析，也纳入包含成本和效果的非经济性研究。对成本和效果指标不做额外界定，只要文章中同时包括了成本和效果的信息，均进行纳入。②研究对象：中国2型糖尿病患者。③比较方案：根据《中国药物经济学评价指南》的建议，在做药物经济学评价时需要选择临床上最常

用的治疗方案作为对照药品[10]。本研究选择如下3类研究进行综述：门冬胰岛素30对预混人胰岛素；门冬胰岛素30对甘精胰岛素；强化治疗方案中的比较：每日3次门冬胰岛素30对每日3次餐时胰岛素联合每日1次基础胰岛素。④文种：中文、英文。⑤排除没有同时包含成本和效果的文献。⑥排除摘要及全文不可及的文献，排除普通综述。⑦排除重复发表的文献，针对同一研究人群发表的多个文献，只选其中质量最好的或样本量最大的。

1.2 检索策略 英文文献检索范围包括Pubmed、Science Direct、SpringerLink数据库，以关键词为检索条件，包括“biphasic insulin aspart 30”“BIAsp30”“diabetes mellitus”“cost”“effectiveness”“pharmacoeconomic”“China”。中文文献检索范围包括中国期刊全文数据库（CNKI）、万方数据知识服务平台、中文期刊全文数据库，以关键词为检索条件，包括“门冬胰岛素30”“诺和锐30”“糖尿病”“经济性”“成本”“费用”“药物经济学”。中英文均检索了从建库至2015年2月的文献。手动检索《中华内分泌代谢杂志》（2000—2015年）、《中华糖尿病杂志》（2000—2015年）。

1.3 文献质量评价 国际上对于药物经济学文献的质量进行评价的工具主要有3个[11-13]，中国学者对其进行了整合和改善[14]。根据本研究目的和纳入文献的特点，选择孙鑫改良的评价框架[14]，从研究设计、数据收集、数据分析和汇报这3个维度，对纳入的文献进行质量评价。每个维度包括不同的评价条目，该框架共计25个评价条目。每满足一个条目记1分，不满足或不确定记0分，满分25分。将条目得分相加，即得到每篇文献的质量评分，评分越高表示文献质量越好。

2　文献分析结果

2.1 文献纳入情况及质量分析 经过文献检索，最终纳入14篇文献[15-28]，其中英文2篇，中文12篇。纳入的文献中，6篇[15-20]的对照药物是预混人胰岛素，3篇[21-23]是甘精胰岛素，这9篇文献的用药方式均为每日1次或每日2次的胰岛素常规治疗。5篇[24-28]是关于胰岛素的强化治疗方案。

关于评价方法，有6篇[15-17,21-23]利用CORE糖尿病模型，对门冬胰岛素30的长期成本-效果进行分析。CORE糖尿病模型是一项已发表的、经过验证和专家评审的、计算机模拟的糖尿病模型，由17个相互独立的马尔可夫模型组成，可以分析患者终生的费用、期望寿命和质量调整生命年[29-30]。其余8篇是直接基于临床研究数据，对不同方案的短期成本-效果进行探讨。

关于临床数据来源，12篇[15-20,22,24-28]基于观察性研究，2篇[21,23]基于随机对照试验。在基于观察性研究中，3篇[15-17]的临床数据分别来自糖尿病领域全球最大规模的3次观察性研究——PRESENT、IMPROVE、A1chieve的中国亚组，这3篇文献均对预混人胰岛素转用门冬胰岛素30的长期成本-效果进行了分析；1篇[22]的临床数据是基于在中国开展的一项观察性研究，其对甘精胰岛素转用门冬胰岛素30的长期成本-效果进行评价；其余8篇文献均是基于单个医院的数据，对门冬胰岛素30的短期经济性进行研究。在基于随机对照试验的文献中，1篇[21]基于OnceMix和INITIATE研究，1篇[23]基于Easymix研究，这2篇文献均对门冬胰岛素30和甘精胰岛素的成本-效果进行了长期的平行比较。

关于成本的考量，6篇[15-17,21-23]分析门冬胰岛素30长期成本-效果的文献均包括了3部分成本，即降糖治疗成本、并发症治疗（包含低血糖）成本、疾病管理成本。余下8篇分析短期成本-效果的文献中，6篇[19-20,24-25,27-28]仅计算了胰岛素成本，1篇[18]包含了胰岛素成本和次均住院成本，1篇[26]计算的是住院总医疗费用。

关于文献质量，有6篇[15-17,21-23]得分超过20分，均为利用CORE糖尿病模型开展的药物经济学研究。这6篇研究按照药物经济学的逻辑框架和经典范式，对研究设计、成本和效果数据的收集、数据分析方法等进行了详细汇报，文献质量较高。其余8篇文献的得分在10～15之间，其失分点主要集中在3个方面：未明确研究角度、缺乏对成本数据的系统收集和分析、没有敏感性分析，这在一定程度上降低了其参考价值。需要说明的是，该评分是基于药物经济学的视角，评分较低并不代表文献质量较差，仅说明其经济性结果的严谨性和说服力较低。

2.2 门冬胰岛素30与预混人胰岛素的比较 6篇文献对门冬胰岛素30和预混人胰岛素的成本-效果进行了分析（表1）。其中，3篇[15-17]利用CORE糖尿病模型，基于国际多中心的观察性临床数据，对预混人胰岛素转用门冬胰岛素30的长期成本-效果进行了分析，结果显示，门冬胰岛素30是成本节约的优势方案或具有成本-效果的。3篇[18-20]基于医院数据，分析了两种胰岛素的短期成本-效果，研究结果并不一致。文献质量评价中，3篇CORE模型的研究评分均超过了20分，其余3篇文献的评分相对较低。

2.2.1 CORE糖尿病模型模拟的长期成本-效果 Palmer等[15]基于全球多国家的观察性PRESENT研究中国亚组和2007年的价格数据，采用CORE糖尿病模型模拟30年的结果发现，由预混人胰岛素转用门冬胰岛素30（每日2次），患者的期望寿命提高了0.38年（9.91年对9.53年），质量调整生命年提高了0.91QALYs（6.32QALYs对5.41QALYs）。尽管转用门冬胰岛素30使平均每例患者长期的累积直接降糖治疗成本（降糖药物和自测血糖成本）和疾病管理成本增加19 007元（99 402元对80 395元），但由于并发症的治疗成本减少了17 254元（10 3726元对12 0980元），每例患者的长期总直接医疗成本仅增加了1751元（20 3126元对20 1376元）。在这项研究中，增量成本效果比（ICER）值为1926/QALYs，

以10 000元作为中国糖尿病患者的支付意愿，门冬胰岛素30是具有成本-效果的。这是CORE糖尿病模型第一次应用于中国糖尿病患者中。

吴晶和郑亚明[16]基于观察性IMPROVE研究中国亚组和2009年的价格数据，采用CORE糖尿病模型模拟30年的结果发现，由预混人胰岛素转用门冬胰岛素30（未提及胰岛素使用方案），患者的期望寿命增加了0.374年（10.736年对10.362年），质量调整生命年提高了0.654QALYs（7.178 QALYs 对6.524QALYs）。虽然，门冬胰岛素30组患者长期的累积降糖治疗成本比预混人胰岛素组高11 857元（104 188元对92 331元），但是前者的并发症治疗成本比后者低16 342元（102 570元对118 912元），因此，前者的长期累积总直接医疗成本比后者低4485元（206 758元对211 243元）。也就是说，门冬胰岛素30与预混人胰岛素相比，不仅延长了预期寿命，提高了生命质量，还能降低总直接医疗成本，是成本节约的优势方案[12]。

采用类似的方法，Xiao等[17]基于A1chieve研究和2013年的药品价格发现，中国2型糖尿病患者从预混人胰岛素转为门冬胰岛素30（未提及胰岛素使用方案）后，患者的预期寿命增加0.732年（12.725年对13.457年），质量调整生命年增加1.032 QALYs （8.455 QALYs对9.487 QALYs）；成本方面，平均每例患者长期的累积胰岛素成本和疾病管理成本分别增加了14 712元（37 617元对52 329元）和1857元（37 964元对39 821元），同时，并发症治疗成本降低了96 198元（200 950元对104 752元），因此长期总直接医疗成本减少79 628元（276 530元对196 902元）。这与吴晶和郑亚明[16]的研究结果一致，即门冬胰岛素30为成本节约的优势方案。

2.2.2 直接基于医院临床数据的短期成本-效果 罗蓓和陈昶[18]对门冬胰岛素30（每日2次）的经济性进行研究，成本包括胰岛素费用和次均住院费用，效果指标为血糖达标率。结果发现，门冬胰岛素30组的治疗成本更低，血糖达标率更高，是成本节约的优势方案。徐琳[19]研究显示，门冬胰岛素30组（每日2次）在降低餐后血糖方面优于预混人胰岛素，低血糖发生率更低，生命质量更高，同时，糖尿病患者月均治疗费用也更高。由于缺乏标准阈值，未能对增加的成本是否值得进行判断。赵惠丰[20]研究显示，门冬胰岛素30组（每日2次）餐后血糖控制更好，低血糖事件发生率更低；但是，两组患者在糖尿病治疗的日均费用方面差异无统计学意义。

2.3 门冬胰岛素30与甘精胰岛素比较 目前，仅有3篇[21-23]对门冬胰岛素30和甘精胰岛素的经济性进行比较分析（表2）。这3篇文献均是利用CORE糖尿病模型对长期成本-效果进行的评估，结果均显示门冬胰岛素30是成本节约的优势方案。同时，这3篇文献的质量评分均较高。

表1　门冬胰岛素30和预混人胰岛素的成本-效果分析综述

表2　门冬胰岛素30和甘精胰岛素的成本-效果分析综述

Palmer等[21]利用平行、随机、对照的OnceMix研究，比较了每日1次门冬胰岛素30和甘精胰岛素的经济性；同时，还利用平行、随机、对照的INITIATE研究，比较了每日2次门冬胰岛素30和甘精胰岛素的经济性。研究发现，在每日1次的治疗方案下，患者期望寿命增加0.04年（12.37年对12.33年），长期累积直接医疗成本减少59 710元（229 911元对289 621元）；在每日2次的治疗方案下，患者期望寿命增加0.08年（12.99年对12.91年），长期累积直接医疗成本减少107 349元（30 3142元对410 491元）。上述两种方案均提高了患者的期望寿命，同时降低了医疗费用，因此门冬胰岛素30均为成本节约的优势方案。

李洪超等[22]基于在中国开展的一项观察性研究，评价了使用甘精胰岛素未得到良好控制的2型糖尿病患者转用每日2次门冬胰岛素30联用二甲双胍的成本-效果。研究发现，甘精胰岛素组转用门冬胰岛素30后，患者质量调整生命年增加0.327QALYs （0.35QALYs对0.32QALYs）；两组患者的降糖药物治疗成本（113 202元对74 457元）和并发症治疗成本（131 788元对123 077元）差别较大，疾病管理成本相当（38 247元对39 161元），因此长期累积总直接成本减少46 540元（283 237元对236 696元），综合成本和效果，门冬胰岛素30为成本节约的优势方案。

Xu等[23]利用EasyMix临床实验数据和2013年的价格数据，对中国2型糖尿病患者使用每日1次门冬胰岛素30或甘精胰岛素的长期临床和经济结果进行了评价。结果发现，与甘精胰岛素组患者相比，门冬胰岛素30组患者的期望寿命增加0.09年（13.57年对13.66年），质量调整生命年增加0.08年（9.64QALYs对9.72QALYs），长期累积总直接成本降低46 441元（311 607元对265 166元），是成本节约的优势方案。两组患者的成本差异主要来源于降糖药物治疗成本（163 841元对120 533元）和糖尿病并发症治疗成本（107 707元对104 303元），疾病管理成本差异不大（40 059元对40 330元）。与2010年Palmer等[21]的研究相比，该研究将中国患者的基线风险数据纳入模型，更符合了中国临床实践。两项研究均显示门冬胰岛素30是具有经济优势的方案。

2.4 门冬胰岛素30和基础-餐时胰岛素在强化治疗方案中的比较 5篇[24-28]对门冬胰岛素30的强化治疗方案进行了成本-效果分析（表3）。评估方案均为每日3次门冬胰岛素30，对照方案为每日3次餐时胰岛素联合每日1次基础胰岛素。5篇文献均来源于单个医院的临床观察数据，文献质量评分10～13分。

李炎等[24]对比了3种强化方案：每日3次门冬胰岛素30（预混组），每日3次餐时胰岛素类似物联合每日1次基础胰岛素类似物（类似物组），每日3次餐时人胰岛素联合每日1次中效人胰岛素（普通组）。结果显示，三组方案的短期疗效和安全性差异无统计学意义，同时，达标日的胰岛素治疗总费用为预混组109.98元、类似物组195.31元、普通组73.49元，类似物组总费用显著高于预混组和普通组，后两组之间差异无统计学意义。提示门冬胰岛素30强化治疗方案和另外两种方案相比，效果相当，同时门冬胰岛素30组患者的治疗费用相对较低。与李焱等[24]研究类似，施慧玲等[25]也对3种胰岛素强化方案进行了比较。结果发现，3种方案血糖控制差异无统计学意义，血管内皮功能也无显著改善；预混组、类似物组、普通组的胰岛素费用分别为98元、142元、112元。研究认为，在效果类似的基础上，门冬胰岛素30更方便和实用。

王晓书和张维明[26]以及许辉等[27]均比较了每日3次门冬胰岛素30和每日3次门冬胰岛素联合每日1次甘精胰岛素这两种强化治疗方案。王晓书和张维明[26]的研究发现，门冬胰岛素30组和对照组

患者的住院费用分别为1473元和2428元，两者低血糖发生率、水肿发生率等短期疗效和安全性差异无统计学意义。许辉等[27]研究发现，门冬胰岛素30组和对照组患者的日均胰岛素费用分别为13.29元和21.36元，两者在控制血糖方面的差异无统计学意义。这两项研究均显示，门冬胰岛素30的强化方案更为经济。

张玲玲等[28]比较了每日3次门冬胰岛素30与每日3次餐时人胰岛素联合每日1次中效人胰岛素的经济性。研究发现，门冬胰岛素30组患者的低血糖发生率（15%）低于对照组（37%），两组血糖达标时间差异无统计学意义；同时，门冬胰岛素30组和对照组患者的胰岛素费用分别为168元、163元，差异无统计学意义。与对照组相比，门冬胰岛素30组安全性更好，疗效和费用相当。

表3　不同胰岛素强化治疗方案的成本效果分析

3　讨论

本研究综述了门冬胰岛素30对比预混人胰岛素、甘精胰岛素以及应用于强化治疗时的成本-效果，主要发现：①与预混人胰岛素相比，3篇采用CORE糖尿病模型的长期模拟结果显示，门冬胰岛素30能够延长期望寿命和质量调整生命年，降低由并发症导致的医疗费用，是成本节约的优势方案或具有成本-效果。直接基于医院临床数据的3篇研究均发现，相比预混人胰岛素，门冬胰岛素30效果更好，而在成本方面，3篇研究结果并不一致。②与甘精胰岛素相比，3篇文献通过CROE模型模拟对门冬胰岛素30的长期成本-效果进行探讨，结果发现，门冬胰岛素30能延长期望寿命或提高质量调整生命年，同时，节约总直接医疗成本，因此是成本节约的优势方案。③每日3次门冬胰岛素30和每日3次餐时胰岛素联合每日1次基础胰岛素相比，4篇文献发现各组的短期效果差异无统计学意义，但门冬胰岛素30组更为经济；1篇文献发现门冬胰岛素30组安全性更好，疗效、费用和对照组差异无统计学意义。

门冬胰岛素30在糖尿病并发症和低血糖的管

理中体现出其成本-效果优势。并发症治疗费用是糖尿病患者最主要的医疗费用来源，胰岛素作为有效的降糖药物，通过有效控制血糖进而减少或延缓并发症的发生，最终带来并发症费用的节约。本研究纳入的所有预混人胰岛素转用门冬胰岛素30成本-效果的研究发现，相比预混人胰岛素，门冬胰岛素30血糖控制更佳，且低血糖风险小，减少低血糖治疗费用，并通过减少并发症发生率，从而减少并发症治疗费用。以采用最新药品价格的研究为例，从预混人胰岛素转为门冬胰岛素30治疗，并发症（包括低血糖）费用共减少96 198元，最终使总医疗费用减少79 628元。

与甘精胰岛素相比，门冬胰岛素30在糖尿病治疗中费用的节约主要来自胰岛素方面。在纳入的3项研究中，门冬胰岛素30治疗使降糖或胰岛素费用节约3.9万元～10.4万元。相比于甘精胰岛素，门冬胰岛素30低血糖发生相当或更优，进一步体现了其经济学优势：相比甘精胰岛素，门冬胰岛素30治疗并发症和低血糖费用相当或更低。纳入的文献结果显示，与甘精胰岛素相比，门冬胰岛素30治疗使患者长期的并发症（包括低血糖）费用节约3404～8711元。

本研究基于孙鑫等改良的文献质量评价标准，对所有纳入文献的质量进行了评分。这个评价框架从研究设计、数据收集、数据分析和汇报3个维度，将药物经济学研究的核心理念和要求整理成25个条目，满分25分。纳入的14篇文献的评分在10～24之间，参差不齐。其中，得分较高的是6篇利用CORE模型的研究，这些研究旨在评价门冬胰岛素30的长期成本-效果，其研究设计清晰，对成本和健康效果进行了全面的度量，并对结果进行了敏感性分析和增量分析，因此具有较高的循证医学证据级别。其余8篇文献的评分相对较低，对于这些文献应注意两点：①这些研究多数本就不是严格意义上的药物经济学研究。但是，由于该领域开展的标准药物经济学研究较少，以及这些文献同时包括了治疗方案的成本和效果信息，因此将其纳入分析，期望这些研究能为探讨门冬胰岛素30的经济性提供更多视角和信息。因此，评分较低并不能说明文献本身质量不好，多是由于这些文献没有提供详细的成本信息，也缺乏敏感性分析。②一些研究的结果显示，门冬胰岛素30在短期的费用更高，效果也更好。但是，由于短期效果指标不是质量调整生命年，而是血糖控制率、低血糖发生率等临床指标，目前缺乏针对这些效果指标的阈值，即在方法学上暂时不能判断增加的成本是否值得，这在一定程度上也影响了文献结果的说服力。

综上所述，依据现有文献，与最常用的对照治疗方案（预混人胰岛素、甘精胰岛素、每日3次餐时胰岛素联合每日1次基础胰岛素）相比，多数证据显示门冬胰岛素30是成本节约或具有成本-效果的治疗方案。

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