高压氧治疗皮肤病的研究进展

郝阳阳 张梁宇 陈杨

313000 浙江湖州，安徽医科大学解放军九八临床学院 解放军第九八医院皮肤科

高压氧治疗皮肤病的研究进展

郝阳阳 张梁宇 陈杨

313000 浙江湖州，安徽医科大学解放军九八临床学院 解放军第九八医院皮肤科

高压氧治疗是机体在高于一个标准大气压（ATA）的条件下吸入等压的纯氧而达到疗效的一种方法，目前已用于多种皮肤病的辅助治疗。可以肯定的是高压氧可增加皮肤组织内氧含量，加强皮肤的有氧代谢，促进上皮再生和皮损愈合；减轻皮肤末梢神经和感受器的不良刺激；抑制神经元的凋亡；增强调节性T细胞的功能，减轻炎症反应；动员血管干/祖细胞从骨髓迁移至外周血和溃疡组织中。高压氧广泛用于辅助治疗银屑病、特应性皮炎、带状疱疹后遗神经痛、慢性难治性皮肤溃疡、坏疽性脓皮病、真菌感染、面部填充术血管栓塞并发症以及其他皮肤病。

皮肤疾病；高压氧；治疗应用；药物疗法，联合；物理治疗技术

国外有关高压氧治疗皮肤病的报道较早，主要用于治疗皮肤溃疡。国内高压氧治疗皮肤病起步较晚。随着高压氧医学的快速发展，因其独特的疗效和安全性，临床应用范围逐渐扩大。近年来，高压氧作为皮肤病的辅助治疗，取得较为满意的疗效受到关注。

一、高压氧治疗概况

1.操作方法：高压氧治疗的实施分为3个阶段，加压、稳压及减压阶段。稳压阶段气压在2～2.5个标准大气压（ATA），时间一般为60 min，加压及减压时间各15～20 min不等，稳压后吸氧，稳压压力、吸氧时间及吸氧间隔次数根据病情而定。

2.治疗机制：高压氧可增加皮肤组织内氧含量，加强皮肤的有氧代谢，促进皮损愈合和上皮再生；收缩表皮和真皮的血管，减少毛细血管的渗出，减轻对皮肤末梢神经和感受器的不良刺激，使疼痛、瘙痒减轻；高压氧还具有杀菌和抑菌的作用，包括细菌和真菌，其机制在于它能够增强中性粒细胞杀灭微生物的作用，增强病灶区内吞噬细胞对病原微生物的吞噬能力，与抗生素产生协同作用，能够抑制真菌孢子的出芽和菌丝生长。

3.参考适应证：高压氧治疗皮肤病的参考适应证包括银屑病、特应性皮炎、带状疱疹、难治性皮肤溃疡、坏疽性脓皮病、真菌感染性皮肤病、面部填充术并发血管栓塞、硬皮病、瘢痕以及痤疮等。随着高压氧在临床上的应用以及对其治疗机制的不断研究和探索，高压氧治疗皮肤病的适应证将更为广泛。

4.禁忌证：中华医学会高压氧分会推荐的高压氧治疗的绝对禁忌证有：①未经处理的气胸、纵隔气肿；②活动性内出血及出血性疾病；③氧中毒史；④结核性空洞形成并咯血；⑤肺大泡。相对禁忌证：①重症上呼吸道感染；②重症肺气肿、支气管扩张症；③重症鼻窦炎；④高碳酸血症；⑤Ⅱ度以上心脏传导阻滞；⑥妊娠3～4个月孕妇；⑦血压＞160/100 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；⑧心率 ＜ 50次；⑨未经处理的恶性肿瘤；⑩视网膜剥离患者。国外推荐的高压氧治疗的绝对禁忌证为未经处理的气胸、限制性气道疾病和化疗，相对禁忌证有压力平衡受损和心脏病等。对于一些相对禁忌证，可视患者的情况而定，权衡利弊之后，可适当放宽标准。

5.并发症：高压氧治疗的主要并发症包括氧中毒、气压伤、减压病、氮麻醉、气胸、视网膜中动脉阻塞以及可逆性的视力下降等，这些并发症主要与高压氧的高气压、吸入纯氧和操作有关。吸入纯氧可致机体内氧自由基增多，而机体不能及时完全清除这些自由基，从而产生氧中毒。过高的气压可产生气压伤，同时使溶解在血液中的气体增多，可致氮麻醉，在减压的过程中，溶解的气体迅速变成游离气体，容易导致减压病。高压氧治疗并发症发生的概率较小，时间不超过2 h，气压不超过3个大气压，相对比较安全，因此，高压氧是一种安全有效的物理疗法。

6.注意事项：患者初次接受高压氧治疗常有不适反应，进舱前需让患者练习开启咽鼓管的方法如：捏鼻鼓气、吞咽、咀嚼、打哈欠等，防止加压过程中产生中耳气压伤，患者如有不适或痛苦表情，应减慢加压或暂停加压。在稳压吸氧过程中，应注意患者是否有氧中毒的症状，同时防止氧气泄露，确保疗效；减压时告知患者不能屏气，防止肺气压伤。治疗过程中有突发情况应紧急减压，采取相应抢救措施。

二、高压氧治疗在皮肤科的应用

1.高压氧治疗银屑病：银屑病是多基因遗传背景下，一种常见并易复发的免疫介导的慢性炎症性皮肤病，各种免疫细胞及炎症因子参与了银屑病的病理。调节性T细胞在免疫自稳中发挥重要的作用，其免疫抑制功能受损与银屑病的发病密切相关［1］。易清玲等［2］采用高压氧联合复方甘草酸苷治疗寻常性银屑病30例，治疗组与对照组均同时外用卤米松乳膏，疗程为4周，结果高压氧组治疗有效率达93.3%，明显高于对照组的70.0%（P＜0.05），治疗组外周血CD4+T细胞水平、CD4+/CD8+比值均升高，CD8+T细胞水平降低，与治疗前和对照组比较差异均有统计学意义，提示高压氧治疗银屑病与其纠正患者外周血T细胞亚群失衡状态以及调节T细胞免疫有关。Butler等［3］采用高压氧成功治疗2例银屑病，无不良反应。例1男，40岁，寻常性银屑病40年，全身脓疱伴银屑病性关节炎。接受2.8ATA的高压氧治疗，每次60 mim，每天1次，5 d为1个疗程，6个疗程后，皮损基本消退，关节痛缓解。随访18个月，未用药治疗，银屑病完全缓解，关节痛明显好转。例2男，55岁，寻常性银屑病多年，全身皮疹泛发，接受2ATA的高压氧治疗，每次90 mim，每天1次，5 d为1个疗程，停用外用药，6个疗程后，红斑、鳞屑和瘙痒明显减轻，治疗15个疗程皮损进一步改善。初步证实高浓度氧的抗炎和免疫抑制作用在治疗银屑病方面有一定疗效。目前高压氧治疗银屑病尚无大样本的对照研究，其确切机制尚不清楚。Kim等［4］研究咪喹莫特诱导的小鼠银屑病模型发现，高压氧治疗使皮损组织中活性氧含量升高，而抑制性Treg细胞的功能与活性氧水平有关。活性氧水平升高使小鼠银屑病皮炎改善，活性氧水平下降小鼠银屑病样皮炎则加重。以往认为活性氧能促进多种炎症性疾病的发展［5］，近年来研究提出活性氧对机体有保护作用［6］。这种保护作用可能存在某个阈值，在机体可耐受的阈值内，活性氧尚未对机体造成损伤。另一种分子机制是活性氧水平升高，诱导产生2，3⁃双加氧酶，加氧酶作为超氧化物自由基的辅助因子，可负反馈调节炎症反应，使银屑病样炎症反应减轻。Kim等［7］另一项研究表明，高压氧可降低炎症性皮损白细胞介素（IL）17、低氧诱导因子1α水平，使小鼠特应性皮炎皮损中低氧诱导因子⁃1α恢复至常氧水平，FoxP3+调节性T细胞数量增多且功能增强，炎症因子IL⁃17A水平下调，提示高压氧治疗银屑病可能存在相同的机制。

2.高压氧治疗特应性皮炎：特应性皮炎（AD）是一种难治性、慢性炎症性皮肤病。其发病主要与遗传、免疫应答异常和环境有关，过敏原刺激引发皮肤超敏反应，患者血清IgE升高。Olszański等［8］报道了高压氧治疗特应性皮炎患者5例和哮喘⁃痒疹综合征患者5例，每天给予高压氧治疗1次，持续15 d，所有患者临床症状较前改善，其中9例患者外周血IgE和C3、C4水平下降。研究表明，特应性皮炎患者外周血及急性皮损中Th17细胞明显增多，IL⁃17与干扰素（IFN）γ具有相关性［9］，调节性T细胞的抑制功能降低。在Kim等［7］构建的小鼠特应性皮炎模型中，经高压氧治疗后，皮损中FoxP3+调节性T细胞数量增多且功能增强，炎症因子IL⁃17A、IFN⁃γ水平下调，小鼠血清中IgE水平也较治疗前降低，因此高压氧治疗特应性皮炎可能与其纠正免疫功能异常和减轻超敏反应有关。

3.高压氧治疗带状疱疹后遗神经痛：高压氧具有促进带状疱疹皮疹愈合、降低带状疱疹后遗神经痛的发生率以及缓解神经痛的作用。Peng等［10］进行高压氧治疗带状疱疹的随机对照研究，共68例患者，高压氧组有效率（97.22%）明显高于对照组（81.25%），且创面结痂时间及带状疱疹后遗神经痛的发生率明显低于对照组。高压氧治疗使组织的氧分压提高，在吸入100%纯氧后，组织中氧分压上升至原来的20多倍，当气压增高到2.4ATA时，组织氧分压更高，有利于组织的修复和愈合，同时组织细胞内三磷酸腺苷生成增加，使神经组织有氧代谢旺盛，有效改善受损神经的缺氧状态，促进神经组织的修复［11］。高压氧能迅速收缩血管，降低神经鞘内压力，减少炎性渗出，缓解对受损神经的压迫，从而减轻疼痛以及神经组织的变性和坏死；抑制神经元的凋亡，促进神经功能恢复［12］。60 min的高压氧治疗可以持续镇痛90 min，其镇痛机制可能是高压氧诱导NO依赖的阿片肽物质的释放。研究表明，NO水平升高可使大脑中NO依赖的神经元释放强啡肽，强啡肽具有很强的镇痛作用，在高压氧治疗时持续发挥作用至治疗后90 min逐渐减弱［13］。高压氧对于带状疱疹皮疹愈合、神经损伤的恢复以及神经痛均有较好的疗效。

4.高压氧治疗慢性难治性皮肤溃疡：慢性难治性皮肤溃疡因深达真皮及皮下组织，除局部缺血、缺氧外，往往伴有感染。如静脉性和动脉性的溃疡、糖尿病足、烧伤、褥疮以及辐射损伤，糖尿病足还伴有周围神经的病变，高压氧对常规治疗无效的溃疡有较好的疗效。高压氧治疗糖尿病足的长期临床疗效观察发现，高压氧可以加速溃疡愈合，降低复发率和截肢率，对于局部低氧（经皮氧分压测定＜40 mmHg）的糖尿病足有很好的治疗作用［14］。Juan等［15］采用高压氧治疗青斑血管炎12例，8例患者完成了治疗，高压氧治疗1周后，疼痛减轻，4～7个疗程后，患者可以行走，不需要规律使用镇痛药，所有患者溃疡都愈合，平均愈合时间为3.4周。高压氧可动员血管干/祖细胞从骨髓迁移至外周血和糖尿病足溃疡组织中，干/祖细胞具有分化为血管内皮细胞和平滑肌细胞的潜能，分泌促血管生成因子形成新生血管，纠正溃疡局部的缺血、缺氧状态，其机制可能是通过刺激内皮型一氧化氮合酶的产生，提高了溃疡局部的一氧化氮水平［16］。糖尿病患者存在高血糖、胰岛素抵抗，线粒体及NADPH氧化酶产生过多的超氧化物，致使一氧化氮合酶的合成和功能受损，一氧化氮水平也同时降低［17］。研究表明，高压氧可使血管内皮生长因子（VEGF）、转化生长因子β（TGF⁃β）和血小板衍生因子β（PDGF⁃β）的水平上调，促进难治性溃疡的愈合［18］。此外，高压氧促进白细胞杀伤厌氧菌，增加各种抗体的协同作用，抑制细菌的代谢功能，促进依赖氧转运的抗生素穿过细菌细胞壁，尤其是氨基糖苷类抗生素，增强其抗感染作用［19］，有助于慢性溃疡的愈合。

5.高压氧治疗坏疽性脓皮病：坏疽性脓皮病是一种少见的非感染性嗜中性皮病。治疗策略上，病情稳定可进行外科清创、植皮，联合高压氧治疗［20］。Mazokopakis等［21］报道1例62岁女性患者，因创伤后在双下肢形成了4个小溃疡，确诊为坏疽性脓皮病，予积极治疗2年，包括系统应用糖皮质激素、环孢素及肿瘤坏死因子拮抗剂依那西普等治疗，仍有两个溃疡不愈，并深达肌腱组织；患者即接受为期6周32次的高压氧治疗，前22次患者氧压为1.8ATA，后10次氧压为2ATA，治疗后溃疡基本痊愈，随访6个月无复发。1例坏疽性脓皮病合并结肠腺癌的45岁男性患者，因链锯致伤左下肢，拆线后缝线孔处出现小溃疡，疼痛明显，并渐扩大，微生物培养阴性、抗生素治疗无效。皮损表现为4个境界清楚、条索状、边缘红肿、基底坏死、6～10 cm大小不等的溃疡；口服泼尼松100 mg/d，在泼尼松递减过程中，两个溃疡融合并扩大，改服环孢素200 mg/d，因肌酐上升，调整治疗方案，予外科清创后，行15次共30 h的高压氧治疗（2.5ATA），治疗2个月皮损痊愈，随访1年无复发［22］。表明经久不愈、难治性坏疽性脓皮病，高压氧应是一种有效的治疗选择，其机制可能与高压氧的促血管新生、成纤维细胞增生、胶原蛋白增加、抗炎及免疫抑制等有关［18，21］。

6.高压氧治疗真菌感染性皮肤病：临床上常有真菌感染患者肝肾功能异常，不宜口服或静脉注射抗真菌药物，高压氧可减少抗真菌药物用量及缩短用药疗程，是较为理想的辅助治疗方法。Segal等［23］对14例手术联合高压氧、抗生素治疗侵袭性毛霉菌、曲霉菌感染进行了回顾性分析，其中13例进行了大范围的手术切除，12年内所有患者接受高压氧治疗1～44个疗程不等，平均21个疗程，其治疗的有效率为50%，未出现并发症。另有手术联合两性霉素B、高压氧成功治疗左手腕部的毛霉菌感染［24］。高压氧治疗真菌感染有赖于它的抑菌和杀菌作用，在高压氧联合抗真菌药物条件下，体外培养的真菌生长明显受到抑制，并且与高压氧作用时间成正比，将真菌培养从高压氧条件转移至常氧常压条件下，观察到菌落重新生长［25］，另外，真菌在高压氧条件下，孢子的出芽和菌丝的生长均受到抑制［26］。

7.高压氧治疗面部填充术血管栓塞并发症：面部填充术即利用透明质酸、自体脂肪、生物合成高分子、羟基磷灰石钙等材料填充面部凹陷，满足求美者的需要。但随着面部注射填充术的流行，相应的由血管栓塞造成的注射并发症越来越多，表现为疼痛、红肿、瘀青、皮肤坏死。注射性坏死是真皮栓塞严重的并发症之一，如不及时有效的治疗，将造成损容性瘢痕。高压氧治疗能提高组织氧含量，刺激血管生成和胶原合成，防止溃疡形成或永久性神经损伤。Darling等［27］报道药物联合高压氧治疗（14次和2次），成功治愈注射透明质酸、羟基磷灰石钙致面部急性坏死各1例，提示高压氧适用于真皮栓塞相关的严重坏死的治疗。叶雪玲等［28］报道1例注射透明质酸隆鼻术致鼻部、额头瘀青、左侧鼻苍白，静脉推注地塞米松10 mg，注射盐酸婴粟碱30 mg，8 h 1次，大型氧气加压医用氧舱（YYCo8A⁃1）辅助治疗，压力0.2 mPa，每次1 h，每日2次，治疗3 d后鼻部瘀斑好转，左侧鼻苍白渐渐恢复正常肤色，7 d后痊愈。由于视网膜完全缺血90 min后就会导致视网膜不可逆性坏死，虽然高压氧可以提高血中氧含量，但要输送到缺血的组织需要一定的时间，现有的文献中尚无高压氧治疗视网膜栓塞成功的报道［29］。

8.高压氧治疗其他皮肤病：高压氧还可用于瘢痕、硬皮病、痤疮的辅助治疗。高压氧治疗可减轻兔耳增生性瘢痕，其治疗瘢痕的机制可能与其降低瘢痕组织中低氧诱导因子1α、胰岛素样生长因子I受体有关［30］。郭梅芳等［31］采用高压氧治疗硬皮病7例，未使用药物，10次为1个疗程，2～4个疗程不等，7例患者皮损面积均有不同程度的缩小，其中2例皮损面积缩小95%以上。

三、结语

高压氧辅助治疗皮肤病是一种较新的疗法，具有独特的疗效和优势，联合药物治疗疗效更好。目前，高压氧治疗银屑病、带状疱疹后遗神经痛、糖尿病足已有大量临床资料报道，且疗效肯定，无明显不良反应。在其他难治性皮肤病治疗方面为小样本临床试验，基础研究较多。从循证医学角度出发，仍需规范、科学的资料论证此疗法。由于高压氧治疗过程需2 h左右，且疗程长，治疗初期少数患者出现耳朵胀痛等中耳气压伤表现，造成精神紧张，依从性较差。随着高压氧疗法在皮肤科的广泛应用，作为一种安全、有效的非药物治疗手段，将会得到临床的认可，其疗效和作用机制尚待进一步研究。

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Hyperbaric oxygen for the treatment of skin diseases

Hao Yangyang,Zhang Liangyu,Chen Yang
Department of Dermatology,98th Hospital of People′s Liberation Army,98th Clinical College of People′s Liberation Army,Anhui Medical University,Huzhou 313000,Zhejiang,China

Hyperbaric oxygen（HBO）therapy is the inhalation of 100%oxygen at a pressure higher than one atmosphere absolute（ATA）,and has been used as an auxiliary therapy for various skin diseases.It has been proved that HBO can increase the oxygen content in skin tissues,accelerate aerobic metabolism of skin,promote epithelial regeneration and wound healing,relieve adverse stimuli on peripheral nerves and sensors in the skin,inhibit apoptosis of neurons,enhance the function of regulatory T cells,alleviate inflammation,and mobilize vascular stem/progenitor cells（SPCs）from the bone marrow to peripheral blood and ulcer tissues.At present,HBO has been widely applied in the auxiliary treatment of psoriasis,atopic dermatitis,postherpetic neuralgia,chronic refractory cutaneous ulcer,pyoderma gangrenosum,fungal infection,vascular embolization after cosmetic facial filling,and some other skin diseases.

Skin diseases;Hyperbaric oxygenation;Therapeutic uses;Drug therapy,combination;Physical therapy modalities

Chen Yang,Email:98cy@163.com

2016⁃02⁃24）

（本文编辑：吴晓初）

陈杨，Email：98cy@163.com

10.3760/cma.j.issn.0412⁃4030.2016.09.023

全军医学科技青年培育项目（13QNP045）；南京军区医学科技创新项目（12Z03）

Fund programs:Military Youth Training Program for Medical Science and Technology（13QNP045）;Medical Science and Technology Innovation Project of Nanjing Military Area（12Z03）