新一代碳青霉烯类抗生素比阿培南临床研究进展

韦凤华，梁 河，钟丽球

（广西壮族自治区玉林市第一人民医院药学部，广西 玉林 537000）

新一代碳青霉烯类抗生素比阿培南临床研究进展

韦凤华，梁 河，钟丽球

（广西壮族自治区玉林市第一人民医院药学部，广西 玉林 537000）

比阿培南为新一代碳青霉烯类抗生素，抗菌谱广，对革兰阳性菌、革兰阴性菌、需氧菌和厌氧菌均具有良好的杀菌活性；对人肾脱氢肽酶Ⅰ（DHP－Ⅰ）稳定；对β－内酰胺酶稳定，药代动力学性质优良，毒性低；对多种严重感染有很好的治疗效果，而且不良反应低。大量临床研究证明，比阿培南临床疗效确切且安全，已成为新的治疗重症感染一线药物。

比阿培南；临床应用；抗菌活性；药代动力学；安全性

比阿培南是日本Lederle公司开发的新型注射用1β－甲基碳青霉烯类抗生素，于2002年3月日本上市。其通过抑制细菌细胞壁的合成而发挥抗菌作用，抗菌谱广，对革兰阳性、革兰阴性的需氧菌和厌氧菌均有良好杀菌活性；对人肾脱氢肽酶Ⅰ（DHP－Ⅰ）稳定，可单独给药而不需与DHP－Ⅰ抑制剂合用；对β－内酰胺酶稳定；药代动力学性质优良，毒性低；对多种严重感染有很好的治疗效果，且不良反应发生率低，已成为新的治疗重症感染一线药物。临床用于治疗由敏感细菌所引起的败血症、肺炎、肺部脓肿、慢性呼吸道疾病引起的二次感染、难治性膀胱炎、肾盂肾炎、腹膜炎、妇科附件炎等。

1 抗菌活性

比阿培南主要与青霉素结合蛋白高度结合，对革兰阳性菌和革兰阴性菌、厌氧菌等均具有广谱和强效的抗菌活性，其对革兰阳性球菌的抗菌活性比美罗培南强；对革兰阴性菌的活性比亚胺培南强，且不易被多种β－内酰胺酶水解，耐药性较其他β－内酰胺类抗生素低。体外敏感性对比分析显示，与亚胺培南对常见阴性肠杆菌抗菌活性相似；但对于非发酵铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌，抗菌活性强于亚胺培南[1]。另一项铜绿假单胞菌体外抗菌活性研究结果也显示，比阿培南外膜渗透性良好，对β－内酰胺类、新氟喹诺酮类及氨基苷类显示出耐药的铜绿假单胞菌有强大的抗菌力，抑制铜绿假单胞菌的活性比亚胺培南强2～4倍，比美罗培南强4～8倍；在180株铜绿假单胞菌中，比阿培南、亚胺培南、美罗培南的耐药率分别为10．6%，31．1%，33．9%[2]。近年来，亚胺掊南对铜绿假单胞菌的耐药率明显增加。辜依海等[3]报道，194株铜绿中有44株对亚胺掊南耐药，耐药率为22．99%。而3种碳青霉烯类药物对鲍曼不动杆菌体外抗菌活性评价显示，对鲍曼不动杆菌的抗菌活性，比阿培南最高，其次为亚胺掊南西司他丁、美罗培南，对 47株鲍曼不动杆菌的耐药率依次为12．77%，23．4%，29．79%[4]。比阿培南对鲍曼不动杆菌的耐药性最低，抗菌活性优于亚胺培南、美罗培南等其他碳青霉烯类抗生素，与文献[5]研究结果相似。

2 药代动力学研究

健康受试者分别给予低、中、高剂量（150 mg，300 mg，600 mg），其中300 mg为预期的临床常用单次给药剂量。受试者静脉滴注比阿培南后药代动力学参数：峰浓度(Cmax)分别是（8．49±1．03）mg／L，（16．31±1．83）mg／L，（34．51±3．74）mg／L；达峰时间 (Tmax)均为（1．00± 0．00）h；半衰期(t1／2)分别为（1．08±0．80）h，（0．89± 0．14）h，（0．93±0．08）h；药时曲线下面积(AUC0～1)分别（13．49±2．29）mg／（L·h），（28．91±4．92）mg／(L·h)，（60．85±8．72）mg／(L·h)；表观分布容积(CL)分别是（11．09±1．58）L／（h·kg），（10．54±1．85）L／（h·kg），（9．98±1．39）L／（h·kg）；12 h尿排出率分别为61．9%，62．1%，62．8%。注射用比阿培南药代动力学符合二室开放模型，随着给药剂量的增加，Cmax和 AUC0～∞增大，与给药剂量基本呈线性关系，主要经肾排泄，12 h尿排泄率约为63%，受试者耐受性良好[6]。比阿培南单剂量与多剂量给药（300 mg）后平均药－时曲线基本吻合，表明多次给药后体内无蓄积。根据研究结果并参照国外上市药品说明书推荐的方法，注射用比阿培南推荐剂量为每日2次，每次300 mg，滴注时间为30 min[7]。

3 临床应用

比阿培南临床应用广泛，目前应用于治疗呼吸道、泌尿道感染及血液系统疾病粒细胞缺乏伴发热，也用于治疗急性继发性化脓性腹膜炎[8]。

一项比阿培南治疗呼吸系统、泌尿系统细菌感染的随机对照多中心临床研究显示[9]，比阿培南和美罗培南临床治愈率分别为95．10%（136／143）和92．25%（131／142），呼吸系统感染治愈率分别为93．6%（67／72）和94．29%(66／70)，泌尿系统感染治愈率分别为97．18%（69／71）和90．28%（65／72）。两组细菌清除率分别为88．00%（66／75）和92．65%（63／68）；呼吸系统感染细菌清除率分别为83．33%（30／36）和 90．62%（29／32），泌尿系统感染细菌清除率分别为 92．31%（36／39）和94．44%（34／36），组间临床治疗愈率、细菌学疗效比较差异无统计学意义（P＞0．05）；两组不良反应发生率分别为2．08%（3／144）和8．33%（12／144），比较有统计学意义（P＜0．05）。提示比阿培南疗效与美罗培南相仿，安全性更好。马晓华等[10]运用Meta分析的方法对比阿培南治疗各种敏感菌所引起的呼吸道、泌尿道感染的有效性和安全性进行研究发现，比阿培南治疗各种敏感菌所引起的呼吸系统和泌尿系统感染的有效性和安全性与美罗培南和亚胺培南西司他丁相当。国外报道应用比阿培南治疗下呼吸道感染和复杂性尿路感染患者，临床有效率分别为94．8%和94．7%（亚胺培南西司他丁组为92．8%和93．4%）[11]。

阎晓路等[12]研究发现国产比阿培南治疗中度至重度呼吸道感染的疗效和安全性与亚胺培南西司他丁相当。两组临床有效率和细菌清除率及不良反应发生率组间差异未见统计学显著性（P＞0．05）。盖晓冬等[13]研究显示，比阿培南治疗肝衰竭并发细菌感染有效率为86．67%，疗效确切，不良反应轻微。比阿培南治疗医院获得性肺炎和亚胺培南西司他丁一样具有很好的疗效，总有效率和细菌学清除率分别为73．5%和87．0%[14]。一项多中心随机对照临床试验显示[15]，治疗组比阿培南每次300 mg，每日2次静脉滴注和对照组于亚胺培南500 mg，每日3次静脉滴注，疗程均为7～14 d，最短不少于5 d。结果两组的临床痊愈率分别为62．79%和55．64%，总有效率分别为93．8%和88．72%，细菌清除率分别为90．41%和88．33%，药品不良反应发生率分别为10．37%和11．03%。

血液系统疾病患者免疫功能低下，化学治疗期间粒细胞减少或缺乏时，更容易发生感染，如治疗不当或不及时，不仅影响原发病的治疗，严重时甚至危及生命。美国感染病学会（IDSA）指南提出对中性粒细胞减少伴感染的患者首选碳青霉烯类或第4代头孢抗生素。虽已有对碳青霉烯类耐药的报道，仍推荐其为中性粒细胞减少伴发热患者的一线用药。比阿培南对血液系统疾病感染患者的疗效如何，尤其是对粒细胞缺乏伴发热患者的疗效更是受人关注。有研究发现[16]，血液系统疾病合并中性粒细胞减少伴发热的患者使用比阿培南，其有效率为67．9%，细菌学培养阳性率为13．5%，细菌学清除率为33．3%，不良反应发生率为6．4%。Kasahara等[17]的研究结果显示，其有效率为78%。国内研究[18]显示，比阿培南的有效率为73．4%，细菌学培养阳性率为12．5%，细菌学清除率为55．6%，不良反应发生率为4．7%。在一项对比阿培南治疗血液系统疾病感染疗效的多中心回顾性研究发现[19]，在中性粒细胞减少或缺乏的血液肿瘤伴发感染的患者中，应用比阿培南单药或联合用药有效率为73．44%，轻度感染组约（2±3）d退热，中度感染组约（3±3）d退热，重度感染组约（4±3）d退热，不良反应少见或轻微。可见比阿培南可安全用于血液肿瘤伴发感染的患者。

4 安全性

文献[8－20]报道中，比阿培南安全性好，未观察到严重不良反应。在日本进行的临床试验的荟萃分析显示[11]，比阿培南不良事件发生率为2．45%（57／2 323），实验室异常发生率为13．09%（296／2 262），主要以皮疹，腹泻、肝功能异常、嗜酸性细胞增多为多见。国内多中心随机对照临床试验[20]显示，比阿培南不良反应和药物相关实验室异常发生率分别为4．65%（6／129）和17．05%（22／129），主要为胃肠道反应、精神／神经症状及皮疹、肝功能异常和血常规异常，停药后均可恢复，未见癫痫等严重中枢神经系统不良反应。但梁旭东等[21]发现1例比阿培南联用丙戊酸钠致癫痫样发作，患者出现全身肌肉强烈收缩，四肢强直，牙关紧闭，呼吸急促。予地西泮静脉注射后发作停止，改为哌拉西林他唑巴坦治疗之后未出现癫痫发作。比阿培南与丙戊酸钠合用时，可导致丙戊酸钠血药浓度降低，有可能使癫痫复发，不宜与丙戊酸类制剂合用。对正在服用丙戊酸钠的患者禁用比阿培南，同时有癫痫史者或中枢神经系统疾病患者也应慎用比阿培南。此外，杜渊等[22]报道比阿培南致血液透析患者精神症状1例，表现为焦虑，言语不清，幻觉，神经系统病理征阴性等。高军军等[23]报道比阿培南引起红皮病1例，用药后第2天患者四肢、前胸及会阴部出现散在红色斑丘诊。Karino等[24]临床研究表明，比阿培南治疗老年肺炎患者的主要不良反应为转氨酶升高，停药后可恢复，同时该研究对用药前后估算的肾小球滤过率测定结果显示，比阿培南的肾毒性几乎为0，提示老年患者可以安全使用。Nakagawa等[16]的研究显示比阿培南在治疗发热性中性粒细胞减少症的患者中的临床效果及安全性好，与文献[19]结果相似，说明粒细胞减少非禁忌证。

综上所述，新一代碳青霉烯类抗生素比阿培南具有抗菌谱广，抗菌活性强，临床疗效确切，不良反应轻微，停药后大多均可恢复。其肾毒性几乎为零，且无中枢神经系统毒性，可用于细菌性脑膜炎的治疗，可安全用于老年人及儿童。

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